馮麗娜， 黃劍潔， 涂芷馨， 王 妍， 張曉雪， 馬 博， 溫曉玉， 金清龍

吉林大學(xué)第一醫(yī)院 肝病科， 長(zhǎng)春 130021

1 病例資料

患者女性，40歲，因“乏力5年，伴間斷腹脹、腹痛1年，加重3個(gè)月”于2014年11月1日來(lái)本院就診?；颊?年前因乏力就診于解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心，行相關(guān)檢查后確診為原發(fā)性膽汁性膽管炎(PBC)，后口服熊去氧膽酸(UDCA)治療。近1年反復(fù)腹水，伴間斷腹脹、腹痛，3個(gè)月前上述癥狀加重，就診于本院門(mén)診，自帶2014年9月解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心化驗(yàn)結(jié)果，提示免疫三項(xiàng)：免疫球蛋白(Ig)G 13.97 g/L，IgA 4.33 g/L，IgM 2.6 g/L；腫瘤標(biāo)志物：CA125 224.30 U/ml。自身免疫性肝病系列：抗Sp100抗體(+++)，抗gp210抗體(+++)，抗52kD抗體(+)。自身抗體五項(xiàng)：抗核抗體(核膜+著絲點(diǎn)型)>1∶1000，門(mén)診以“PBC”收住院。近3個(gè)月體質(zhì)量下降約5 kg。既往無(wú)其他特殊病史。入院查體：慢性肝病病容，皮膚、鞏膜無(wú)黃染，未見(jiàn)肝掌及蜘蛛痣，全身淺表淋巴結(jié)未觸及腫大。腹部稍膨隆，腹壁靜脈無(wú)曲張，腹軟，上腹輕壓痛，無(wú)反跳痛及肌緊張。肝肋下未觸及，脾肋下8 cm，質(zhì)韌，表面光滑無(wú)壓痛，肝脾無(wú)叩痛，移動(dòng)性濁音陽(yáng)性，雙下肢無(wú)水腫。血常規(guī)：白細(xì)胞6.04×109/L，中性粒細(xì)胞4.29×109/L，淋巴細(xì)胞0.80×109/L，紅細(xì)胞3.19×1012/L，血紅蛋白77 g/L，血小板137×109/L；鐵代謝：鐵4.6 μmol/L，鐵蛋白4.0 μg/L；自身免疫性肝病IgG抗體：抗gp210抗體(+++)，抗Sp100抗體(++)，著絲點(diǎn)抗體(+++)，著絲點(diǎn)型1∶3200陽(yáng)性；外科綜合：抗-HBs 16.680 mIU/ml，HBsAg、抗-HBe、抗-HBc、丙型肝炎抗體均陰性；免疫三項(xiàng)：IgG 17.30 g/L，IgA 5.00 g/L，IgM 2.92 g/L；肝功能：AST 58 U/L，GGT 274 U/L，ALP 381 U/L，ChE 2017 U/L，Alb 31.0 g/L，TBil等正常；β2微球蛋白4.08 mg/L，乳酸脫氫酶193 U/L，血沉53 mm/L，尿常規(guī)、便常規(guī)、凝血常規(guī)、腎功能、離子、空腹血糖、血脂、銅藍(lán)蛋白、甲狀腺功能五項(xiàng)、甲胎蛋白等均未見(jiàn)異常。心電圖：竇性心律過(guò)速。胸正位片：兩肺紋理增強(qiáng)。骨髓活檢：紅系比例增高；骨髓象：外鐵(-)，內(nèi)鐵 6%，未見(jiàn)環(huán)鐵。檢驗(yàn)診斷：缺鐵性貧血。肝膽脾胰多排CT平掃+三期增強(qiáng)提示：(1)肝硬化、脾大、腹水，門(mén)靜脈高壓伴側(cè)支循環(huán)開(kāi)放；(2)膽囊壁水腫；(3)胃體下部、胃角及胃竇胃壁改變，考慮占位性病變可能性大，伴周?chē)喟l(fā)淋巴結(jié)顯示。于11月5日行胃鏡檢查：距門(mén)齒20 cm食管以下至賁門(mén)見(jiàn)4條曲張靜脈，紅色征陽(yáng)性；胃體中下部、胃竇、胃角見(jiàn)一巨大環(huán)周不規(guī)則腫物，眼見(jiàn)白苔，周邊黏膜堤樣隆起。鏡下診斷：重度食管胃靜脈曲張、胃腫物(圖1a)。病理結(jié)果示：形態(tài)學(xué)考慮為惡性腫瘤，結(jié)合免疫組化結(jié)果，考慮為B細(xì)胞淋巴瘤，但組織有限且細(xì)胞嚴(yán)重?cái)D壓，影響觀察，腫瘤科會(huì)診后建議換部位取病理；第二次病理診斷：非霍奇金惡性淋巴瘤(圖1b)，世界衛(wèi)生組織分類(lèi)：彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤(非特殊型)亞型。免疫組化示：Ki-67(+80%)(圖1c)、CD20(+)(圖1d)、PAX-5(+)、CD79a(+)、CD3(-)、CD43(-)、CD5(-)、CyclinD1(-)、Bcl-2(+)、CD10(-)、Bcl-6(+)、MUM-1(+)、CD21(+)、CD30(-)、ALK(-)、FOXP1(+)、GCET1(-)、MPO(-)、CD138(-)、CD23(+)、CK(-)。原位雜交：EBER(-)。綜上，臨床診斷為：PBC，肝硬化失代償期，脾功能亢進(jìn)，缺鐵性貧血，非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma，NHL)——彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤。建議患者行全身PET/CT等檢查進(jìn)一步明確分期，并轉(zhuǎn)腫瘤科進(jìn)一步治療。患者及家屬拒絕進(jìn)一步診治，于11月19日出院。

2 討論

PBC是一種進(jìn)行性膽汁淤積自身免疫性肝病，發(fā)病機(jī)制尚不明確，目前認(rèn)為可能是環(huán)境和遺傳因素共同作用導(dǎo)致抗原耐受性喪失引發(fā)的異常自身免疫反應(yīng)[1]。NHL是一種起源于淋巴組織的異質(zhì)性惡性腫瘤，可侵及結(jié)外器官，最常累及胃腸道，臨床上常表現(xiàn)為淋巴結(jié)無(wú)痛性、進(jìn)行性腫大或局部腫塊，其中彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤是最常見(jiàn)的亞型。免疫失調(diào)可能是淋巴瘤主要致病因素之一[2]。越來(lái)越多研究[3-4]證明干燥綜合征、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、溶血性貧血、乳糜瀉等數(shù)種自身免疫性疾病的NHL風(fēng)險(xiǎn)增加，且在所有亞型中，以侵襲性淋巴瘤(主要為彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤)與自身免疫性疾病的相關(guān)性最強(qiáng)[5]。但對(duì)于NHL和PBC之間的聯(lián)系大多局限于個(gè)案，我國(guó)目前相關(guān)報(bào)道較為罕見(jiàn)。

注：a，胃體中下部、胃竇、胃角見(jiàn)一巨大環(huán)周不規(guī)則腫物；b，腫瘤細(xì)胞彌漫分布(HE染色，×400)；c，Ki-67陽(yáng)性(免疫組化，×400)；d，CD20(+)(免疫組化，×400)。

Floreani等[6]一項(xiàng)關(guān)于肝外惡性腫瘤的研究指出，PBC患者淋巴瘤的發(fā)病率高于一般人群。2011年，Kanellopoulou等[7]報(bào)道并回顧了26例PBC合并淋巴瘤患者的特點(diǎn)，其中以NHL所占比例最大(20例)，最常見(jiàn)的部位是肝臟(7例)。梅奧診所對(duì)2912例患者進(jìn)行隨訪(fǎng)發(fā)現(xiàn)淋巴瘤的發(fā)病率僅為0.6%，大多(54%)在診斷淋巴瘤前就有PBC，其中NHL主要表現(xiàn)為橫膈膜以上病變(38%)[8]。此外，F(xiàn)loreani等[6]指出晚期組織學(xué)分期和肝外自身免疫性疾病是PBC發(fā)生肝外腫瘤的危險(xiǎn)因素。PBC常合并其他自身免疫現(xiàn)象，其中以干燥綜合征最常見(jiàn)，高達(dá)56.1%[9]，而干燥綜合征合并淋巴瘤的發(fā)生率高達(dá)一般人群的48.1倍[10]，F(xiàn)loreani等推測(cè)干燥綜合征可能會(huì)增加PBC發(fā)生淋巴瘤的風(fēng)險(xiǎn)，但這需要進(jìn)一步研究證實(shí)。

目前關(guān)于自身免疫性疾病罹患淋巴瘤風(fēng)險(xiǎn)增加的相關(guān)機(jī)制尚不明確。Goodnow[11]描述了可能與自身免疫性疾病和淋巴瘤有關(guān)的途徑和基因，強(qiáng)調(diào)這兩種疾病都是多步過(guò)程的結(jié)果，即這些過(guò)程消除了抑制無(wú)阻礙的B淋巴細(xì)胞生長(zhǎng)的檢查點(diǎn)。Goldin等[5]指出自身免疫可能刺激B淋巴細(xì)胞過(guò)度生長(zhǎng)和凋亡缺陷，自身免疫刺激引起的繼發(fā)性炎癥促進(jìn)疾病過(guò)程。也有學(xué)者[2,12]認(rèn)為自身抗原耐受喪失導(dǎo)致自身免疫現(xiàn)象和淋巴增生性疾病之間可能存在共同的致病途徑，二者可能是同一過(guò)程的兩個(gè)方面。

利妥昔單抗是一種選擇性耗盡B淋巴細(xì)胞的抗CD20單克隆抗體，廣泛應(yīng)用于治療B細(xì)胞淋巴瘤和各種自身免疫性疾病[13-14]。近年來(lái)，隨著靶向藥物利妥昔單抗的問(wèn)世，原發(fā)性胃彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤的傳統(tǒng)一線(xiàn)治療方案，即以蒽環(huán)類(lèi)為基礎(chǔ)的CHOP已被R-CHOP 方案取代[14]。目前關(guān)于PBC生物制劑治療的研究較少，Tsuda等[15]應(yīng)用利妥昔單抗治療6例UDCA應(yīng)答不佳患者，發(fā)現(xiàn)血清AMA、Ig以及ALP水平均有下降，指出其可能是治療PBC的有效方法。Myers等[13]分別給予14例UDCA無(wú)效PBC患者2次利妥昔單抗(1000 mg)治療，并隨訪(fǎng)72周，雖生化療效有限，但并未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。最近開(kāi)展的一項(xiàng)單中心Ⅱ期隨機(jī)對(duì)照雙盲臨床試驗(yàn)[16]中，57例PBC患者隨機(jī)接受2次利妥昔單抗(1000 mg)或生理鹽水輸注，隨訪(fǎng)12個(gè)月無(wú)不良反應(yīng)發(fā)生。然而，小鼠模型的研究[17]表明，B淋巴細(xì)胞可能在PBC中發(fā)揮保護(hù)作用，而其耗竭加重了膽管周?chē)装Y，引起更具侵襲性肝?。贿€有學(xué)者[18]指出，重復(fù)使用利妥昔單抗可以損害宿主的保護(hù)性免疫反應(yīng)，出現(xiàn)嚴(yán)重感染。Tajiri等[19]報(bào)道了1例肝功能良好PBC合并胃部淋巴瘤的患者，在接受了包括利妥昔單抗在內(nèi)的R-CHOP化療和胃部局部放療后，血清學(xué)及門(mén)靜脈區(qū)炎癥均有不同程度好轉(zhuǎn)，但在30個(gè)月后，短時(shí)間內(nèi)快速進(jìn)展為肝硬化，作者推測(cè)與利妥昔單抗有關(guān)。Kanellopoulou等[7]報(bào)道的PBC合并淋巴結(jié)彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤的患者，在R-CHOP方案治療5周期后死于肺炎。利妥昔單抗目前被認(rèn)為是治療淋巴瘤相關(guān)自身免疫表現(xiàn)最有希望的方法，但在PBC患者中，其長(zhǎng)期安全性和有效性尚存在爭(zhēng)論，值得進(jìn)一步研究。

本例患者診斷PBC 5年，口服UDCA治療，入院查肝功能提示ALP升高，抗gp210、Sp100抗體強(qiáng)陽(yáng)性，此診斷可明確。近1年訴間斷腹脹、腹痛，CT提示胃體下部、胃角及胃竇占位，結(jié)合兩次胃活檢結(jié)果，診斷為彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤。遺憾的是，本病例不能提供治療相關(guān)信息。由于自身免疫性疾病和淋巴瘤的稀缺性和異質(zhì)性，研究一直受到限制。目前沒(méi)有關(guān)于這兩種疾病治療和隨訪(fǎng)的充分?jǐn)?shù)據(jù)。通過(guò)分享該個(gè)案，希望可以提高臨床醫(yī)生對(duì)此病的認(rèn)識(shí)。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：馮麗娜、黃劍潔負(fù)責(zé)課題設(shè)計(jì)，資料分析，撰寫(xiě)論文；涂芷馨、王妍、張曉雪、馬博參與收集數(shù)據(jù)，修改論文；溫曉玉、金清龍負(fù)責(zé)擬定寫(xiě)作思路，指導(dǎo)撰寫(xiě)文章并最后定稿。