費語晨， 呂東來

1 安徽醫(yī)科大學解放軍臨床學院， 合肥 230031； 2 解放軍聯(lián)勤保障部隊第九○一醫(yī)院 腫瘤科/安徽省腫瘤學臨床重點專科實驗室， 合肥 230031

原發(fā)性肝臟鱗狀細胞癌(primary squamous cell carcinoma of liver, PSCCL)非常罕見，自從1934年第1例病例被報道以來，僅有70余例相似病例在國內(nèi)外陸續(xù)被報道。目前PSCCL病因不明，惡性程度極高，且無特異性臨床表現(xiàn)，明確診斷時患者常已是晚期。因此預(yù)后很差，即使手術(shù)切除，術(shù)后生存時間多不超過1年[1-2]。本院近期收治1例PSCCL患者，并首次應(yīng)用程序性死亡受體(PD-1)單抗藥物聯(lián)合抗血管靶向藥物治療，取得了較好的療效。

1 病例資料

患者男性，64歲，因上“腹部疼痛3個月伴發(fā)熱”于2020年4月2日就診于解放軍聯(lián)勤保障部隊第九〇一醫(yī)院腫瘤一科。無傳染性肝炎病史，既往慢性膽囊炎病史。入院時患者右上腹脹痛漸進性加重，查體見腹部稍膨隆，肝區(qū)壓痛陽性，無反跳痛，無移動性濁音。完善肝臟MRI提示肝左右葉交界區(qū)巨大占位，考慮惡性腫瘤。4月8日行肝臟占位穿刺活檢提示PSCCL，免疫組化：腫瘤細胞P63陽性，P40陽性，Ki-67約20%陽性，PD-L1<1%(圖1)。實驗室檢查：鱗狀細胞癌相關(guān)抗原(SCC) 58.8 ng/ml，CEA 5.42 ng/ml，AFP 2.29 ng/ml。部分生化指標：ALT 56.9 U/L, AST 35.1 U/L, 前白蛋白 113 mg/L, PT 17.6 s，HBsAg、抗-HBe、抗-HBc均為陰性。PET/CT結(jié)果示：(1)肝左葉巨大軟組織腫塊影(138 mm×113 mm)伴肝內(nèi)多發(fā)略低密度灶(較大者直徑約25 mm)，F(xiàn)DG代謝不均勻異常增高，延遲顯像代謝升高，結(jié)合病理考慮肝癌；(2)肝門部、腹膜后多發(fā)腫大淋巴結(jié)，右側(cè)髂骨體溶骨性骨質(zhì)破壞，F(xiàn)DG代謝不均勻明顯及異常增高，均考慮轉(zhuǎn)移瘤可能大些(圖2)。經(jīng)影像學及病理學檢查，患者確診為PSCCL(cT3N1M1 Ⅳ期)。入院后患者持續(xù)寒戰(zhàn)發(fā)熱呈間歇熱，最高體溫達39.6 ℃，血培養(yǎng)見葡萄球菌生長，并一度出現(xiàn)感染性休克，考慮肝臟巨大病灶內(nèi)存在液化壞死形成的癌性膿腫，給予抗感染及營養(yǎng)支持治療后發(fā)熱緩解。經(jīng)科室討論，考慮患者罕見病理類型肝癌晚期，ECOG評分 3分，無手術(shù)及放化療指征，目前亦無相關(guān)指南推薦方案。針對鱗狀細胞癌病理特點，遂于2020年4月13日給予免疫聯(lián)合抗血管靶向方案抗腫瘤治療，具體方案為：信迪利單抗100 mg，3周1次 + 甲磺酸阿帕替尼片 250 mg，每日1次。5月11日復(fù)查CT見雙肺出現(xiàn)多發(fā)轉(zhuǎn)移性病灶，繼續(xù)原方案治療2周期后，雙肺轉(zhuǎn)移性病灶消失(圖3)。治療過程中出現(xiàn)了胸背部片狀皮疹，考慮為2級免疫性相關(guān)性皮疹，予以對癥處理后好轉(zhuǎn)。至2020年9月22日共完成免疫治療7周期。復(fù)查CT示：肝左葉占位最大橫截面積縮小至118 mm×100 mm，周圍較大結(jié)節(jié)狀低密度灶直徑約為 22 mm，較基線CT相比病變縮小(圖3)。8月20日復(fù)查SCC降至3.4 ng/ml，PT及前白蛋白水平均恢復(fù)正常。患者療效評判病情穩(wěn)定，ECOG評分改善至1分，恢復(fù)生活自理能力，目前無進展生存時間已超6個月，后續(xù)持續(xù)隨訪中。

注：a,肝內(nèi)浸潤性鱗狀細胞癌(HE染色，×400); b,免疫組化顯示P63陽性(×400); c,免疫組化顯示P40陽性(×400);d,免疫組化顯示Ki-67約20%陽性(×400)。

注：a, 肝左葉巨大腫瘤(箭頭)伴肝內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移;b～c, 肝門部及腹膜后轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)(箭頭);d,右側(cè)髂骨體溶骨性骨質(zhì)破壞(箭頭)。

2 討論

PSCCL十分罕見，未曾有發(fā)病率的明確報道，其確切發(fā)病機理至今未明，也缺乏相應(yīng)的治療指南?；诂F(xiàn)存回顧性研究，PSCCL的發(fā)生可能與肝臟局部的感染或結(jié)石相關(guān)的膽管慢性炎癥或先天性膽管囊腫或肝囊腫相關(guān)，這些病變所伴隨的慢性炎癥引起持續(xù)刺激可能促進肝內(nèi)膽管上皮鱗狀上皮化生，并最終發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化[3-6]。本病例患者存在慢性膽囊炎病史，這或許是導致PSCCL的一種可能的致病因素。目前針對PSCCL并無規(guī)范的治療指南，有研究[2]顯示根治性手術(shù)切除患者的預(yù)后比姑息治療患者更好(總生存期:17個月vs 5個月，P=0.005)，因此早期治療首選根治性手術(shù)切除。對于術(shù)后輔助治療或進入晚期的患者，有研究[7-9]推薦5-氟尿嘧啶和順鉑聯(lián)合手術(shù)切除的治療方案，同時也可考慮肝移植、姑息性手術(shù)、化療、放療、射頻消融以及經(jīng)肝動脈栓塞化療等治療手段。但因為PSCCL的發(fā)病過程具有一定隱秘性和高度侵襲性，患者發(fā)現(xiàn)時常已是晚期，因此預(yù)后極差。1970年—2015年間見于英文文獻報道的PSCCL共35例，其中4例患者發(fā)現(xiàn)時存在多器官轉(zhuǎn)移，這4例患者生存時間最短為10天，最長的也僅9個月，平均總生存期3個月[2]。本病例患者發(fā)病時也為晚期，除肝內(nèi)巨大多發(fā)腫瘤外，伴隨多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及骨轉(zhuǎn)移，且存在肝內(nèi)腫瘤壞死區(qū)域感染，如無有效治療則預(yù)期生存期極短。

近年來，免疫治療成為了癌癥治療方面的研究熱點。PD-1/PD-L1通路抑制T淋巴細胞活化增殖，減弱機體對腫瘤細胞的免疫反應(yīng)，在腫瘤細胞逃脫機體免疫反應(yīng)的過程中有著重要意義[10]。PD-1/PD-L1單抗通過靶向阻斷此通路，阻止PD-1受體與配體PD-L1/PD-L2結(jié)合，恢復(fù)T淋巴細胞殺傷腫瘤細胞的功能，從而達到抗腫瘤的效果[11]。免疫治療領(lǐng)域的相關(guān)藥物在多種實體瘤治療中表現(xiàn)出驚人的應(yīng)用潛力[12]。已有研究證實，免疫治療在原發(fā)性肝細胞性癌的治療中取得了不俗的成績，2017年Lancet的一項研究[13]結(jié)果證實PD-1抑制劑Nivolumab單藥治療晚期肝細胞性癌可為部分患者帶來長期生存獲益。針對缺乏指南的晚期罕見惡性腫瘤群體，PD-1單抗亦有相關(guān)研究。在一項Pembrolizumab治療晚期罕見癌癥患者的Ⅱ期研究[14]中發(fā)現(xiàn)，Pembrolizumab在晚期罕見惡性腫瘤患者中存在具有臨床意義的抗腫瘤活性，PD-L1陽性表達患者療效一般更好，PD-L1陰性表達者亦有相當部分見效，且維持時間長，總體臨床獲益率為38%～75%。這些相關(guān)研究為晚期PSCCL使用免疫治療提供了理論依據(jù)。

遺憾的是，PD-1單抗單藥在實際應(yīng)用中都存在效率偏低的問題,因此聯(lián)合放化療以及抗血管治療成為了目前免疫治療的主流策略。本例患者多器官轉(zhuǎn)移伴發(fā)熱，ECOG評分差，無放化療指征，因此選擇副反應(yīng)更低的抗血管靶向藥物聯(lián)合治療。甲磺酸阿帕替尼是一種抗血管內(nèi)皮細胞生長因子受體2(VEGFR-2)為主的高效多靶點絡(luò)氨酸激酶抑制劑，在人體內(nèi)生物利用度高，安全性及耐受性良好[15]。而關(guān)于阿帕替尼與PD-1單抗聯(lián)合使用中的劑量問題，有臨床前研究顯示：在觀察不同劑量阿帕替尼作為抗血管藥物治療荷瘤小鼠后腫瘤內(nèi)血管結(jié)構(gòu)、組織缺氧情況以及多種免疫成分的動態(tài)變化的過程中發(fā)現(xiàn)，采用低于標準治療劑量的阿帕替尼治療可在一定時間后誘導瘤內(nèi)異常血管正?；?，改善缺氧，并重塑腫瘤免疫抑制性的微環(huán)境，使之傾向于免疫支持的表型，這將有利于免疫治療療效的發(fā)揮；反之，較高劑量阿帕替尼治療則加重組織缺氧，促使微環(huán)境更傾向于免疫抑制型[16]?；诖?，研究認為低劑量阿帕替尼聯(lián)合PD-1/PD-L1抗體，可提高應(yīng)答、增強療效。本例患者腫瘤組織PD-L1低表達，提示PD-1單抗單獨應(yīng)用應(yīng)答率可能較低，因此采用低于標準劑量的阿帕替尼(250 mg ，每日1次)與信迪利單抗聯(lián)合治療以期增強療效。經(jīng)治療后腫瘤標志物顯著下降至接近正常范圍，肝臟功能恢復(fù)，實體瘤免疫相關(guān)療效評價標準(irRECIST)評判療效為病變穩(wěn)定。同時也應(yīng)注意到PD-1單抗起效時間較傳統(tǒng)藥物更長的問題，患者在第1周期治療結(jié)束后，出現(xiàn)雙肺多發(fā)轉(zhuǎn)移灶，繼續(xù)原方案用藥2周期后，肺部多發(fā)病灶均消失。分析患者病情晚期且伴廣泛轉(zhuǎn)移，雖然給予了信迪利單抗治療，但在免疫治療起效前，病情仍在繼續(xù)進展，因此1周期給藥后依然出現(xiàn)了肺部多發(fā)轉(zhuǎn)移，但如果不能意識到PD-1單抗藥物的作用特點，此時貿(mào)然停藥，即會造成后續(xù)治療的失敗。因此PD-1藥物的療效評價應(yīng)在至少使用2～4周期后，該患者后續(xù)肺部轉(zhuǎn)移病灶的消失也證實了這種免疫治療起效時長與傳統(tǒng)化療不同的特點。目前患者仍在維持治療中，無進展生存期達6月，已超過既往報道病例平均生存時間，并且生存質(zhì)量良好。

圖3 治療前后影像學檢查對比

綜上所述， PSCCL為高度惡性的罕見類型腫瘤，發(fā)現(xiàn)時多為晚期，對于無法手術(shù)的患者既往治療方法效果欠佳，患者預(yù)后極差。本研究為目前第1例應(yīng)用PD-1單抗聯(lián)合阿帕替尼治療晚期PSCCL的報道，并取得階段性成功，提示免疫治療聯(lián)合抗血管治療或許可以成為晚期PSCCL患者的有效治療方案。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：費語晨負責收集數(shù)據(jù)，整理資料，撰寫論文；呂東來負責指導撰寫，參與修改論文。