楊季紅， 陳國(guó)想， 周 茉， 趙繼森， 王 元， 周元龍

河北大學(xué)附屬醫(yī)院 肝膽外科， 河北 保定 071000

肝細(xì)胞癌(簡(jiǎn)稱肝癌)是一類常見(jiàn)的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，在我國(guó)的惡性腫瘤中肝癌發(fā)病率和死亡率分別位居第 4 位和第 2 位，目前針對(duì)肝癌的主要治療方式仍然是外科手術(shù)切除。但肝癌起病隱匿，早期缺乏典型臨床表現(xiàn)，導(dǎo)致患者就診時(shí)已經(jīng)失去最佳手術(shù)時(shí)機(jī)，并且由于肝功能異常、并發(fā)癥以及患者意愿，能夠行使手術(shù)切除或者肝移植的患者僅占20%[1]。單一診療方法存在療效差、患者生存期短、生活質(zhì)量低等缺點(diǎn)，隨著綜合治療的理念逐步興起，使得肝癌治療的效果得到明顯提高。本院收治了1例肝癌Ⅲa期的患者，經(jīng)多學(xué)科綜合治療(multi-disciplinary team,MDT)討論后，采取了以手術(shù)為主，介入治療及靶向藥物為輔的綜合治療，現(xiàn)將其診療經(jīng)過(guò)進(jìn)行總結(jié)。

1 病例資料

患者男性，43歲，因“間斷腹脹，伴惡心1個(gè)月余”于2018年1月8日入本院?；颊呒韧倚透窝撞∈?0余年，未予特殊治療。入院BMI 25.1 kg/m2。營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估為0分，ECOG PS評(píng)分為0分，查體：營(yíng)養(yǎng)良好，皮膚及鞏膜無(wú)黃染，無(wú)腹壁淺表靜脈曲張，無(wú)腹腔積液。實(shí)驗(yàn)室檢查：AFP 1802.0 μg/L, HBV DNA<1000 IU/ml, ALT 26 U/L, AST 49 U/L,總蛋白64 g/L,白蛋白41g/L,總膽紅素16.5 μmol/L,直接膽紅素3.7 μmol/L,Child-Pugh A級(jí)。吲哚菁綠15 min滯留率(ICG15)：7.7%。腹部超聲示：肝左葉可見(jiàn)一強(qiáng)回聲團(tuán)，大小9.8 cm×8.3 cm×6.9 cm，邊界清，形態(tài)規(guī)整，周邊可見(jiàn)低回聲暈。腹腔淋巴結(jié)超聲示：肝門區(qū)及腹膜后未見(jiàn)腫大淋巴結(jié)。肝膽CT增強(qiáng)示：肝左外葉可見(jiàn)片狀向中心漸進(jìn)性強(qiáng)化密度影，并可見(jiàn)多發(fā)血管影，邊界部分模糊，胸腹部CT平掃、門靜脈成像示：門靜脈左支可見(jiàn)充盈缺損，內(nèi)呈低密度(圖1～2)。上腹部MRI平掃+增強(qiáng)示：肝左葉可見(jiàn)不規(guī)則稍長(zhǎng)T1稍長(zhǎng)T2信號(hào)團(tuán)塊影，腫塊較大者大小約7.0 cm×6.2 cm，病變中心可見(jiàn)瘢痕狀長(zhǎng)T2信號(hào)DWI(b=800)，增強(qiáng)掃描動(dòng)脈期病變內(nèi)可見(jiàn)多發(fā)血管影(圖3～4)。

注：箭頭所示為門靜脈左支癌栓。 注：箭頭所示為門靜脈左支癌栓。

注：箭頭所示為腫瘤最大直徑。 注：箭頭所示為腫瘤最大直徑。

經(jīng)本院MDT討論，診斷為肝左外葉占位性病變，肝細(xì)胞癌伴門靜脈左支癌栓形成；臨床分期為Ⅲa期。于2018年3月15日行左半肝切除、膽囊切除+門靜脈左支癌栓取出術(shù)(圖5～6)。術(shù)后于2018年3月30日行經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(TACE)治療，手術(shù)采用Seldinger方法，碘油造影示：腹腔動(dòng)脈發(fā)出脾動(dòng)脈、肝總動(dòng)脈、胃左動(dòng)脈，肝動(dòng)脈走形正常，實(shí)質(zhì)期未見(jiàn)明確腫瘤染色。導(dǎo)管插管至肝總動(dòng)脈供血根部，替加氟0.4 g稀釋后灌注化療，吡柔比星20 mg、奧沙利鉑50 mg及碘化油5 ml稀釋充分混懸后緩慢灌注栓塞治療。未見(jiàn)明顯腫瘤染色顯影。術(shù)后給予患者索拉非尼400 mg，2次/d。出院1個(gè)月后復(fù)查AFP 16.8 IU/ml。

圖5 離體標(biāo)本

圖6 離體標(biāo)本腫瘤切面

2018年7年5月行TACE治療。造影見(jiàn)腹腔動(dòng)脈發(fā)出脾動(dòng)脈、肝總動(dòng)脈。肝動(dòng)脈走形迂曲僵硬。實(shí)質(zhì)期右肝內(nèi)可見(jiàn)多個(gè)小塊狀腫瘤染色，染色明顯，右肝動(dòng)脈多分支動(dòng)脈參與供血(圖7)。SP導(dǎo)管插管至肝右動(dòng)脈，雷替曲塞4 mg稀釋后灌注化療，比柔比星20 mg、奧沙利鉑50 mg及碘化油10 ml、明膠海綿顆粒(150～350 μm)混懸乳液緩慢栓塞腫瘤血管。術(shù)畢造影：多發(fā)腫瘤內(nèi)碘化油沉積良好，未見(jiàn)腫瘤染色(圖8)。手術(shù)后患者恢復(fù)良好，考慮腫瘤短期復(fù)發(fā)，查閱資料后考慮患者出現(xiàn)索拉非尼耐藥，將靶向藥改為瑞戈非尼160 mg，1次/d，口服(口服3周，停1周，28 d/周期)。2018年8月2日于本院復(fù)查上腹部CT增強(qiáng)示：腫瘤內(nèi)碘化油沉積良好，未見(jiàn)新發(fā)腫瘤，胃脾間隙前部腫大淋巴結(jié)。2018年9月19日于本院再次行TACE，術(shù)中造影示：肝臟腫瘤染色明顯，血供豐富，之前腹部增強(qiáng)CT未顯示，考慮新發(fā)轉(zhuǎn)移，行化療栓塞(圖9)。術(shù)畢造影未見(jiàn)腫瘤染色(圖10)。2018年11月23日、2019年2月25日分別于本院行TACE，術(shù)中未見(jiàn)明確新發(fā)腫瘤染色。2019年4月11日復(fù)查腹部CT示肝胃及脾胃間隙轉(zhuǎn)移增大，總膽紅素 39 μmol/L，直接膽紅素 17 μmol/L，AFP 139.2 U/L。囑患者繼續(xù)口服瑞戈非尼。2019年4月23日患者主因進(jìn)行性皮膚及鞏膜黃染7 d入院。入院總膽紅素 410.1 μmol/L,直接膽紅素 315.3 μmol/L，AFP 454.2 ng/ml。上腹部核磁示：肝門處、肝胃、脾胃間隙多發(fā)結(jié)節(jié)，考慮轉(zhuǎn)移、肝門處膽總管受侵可能，膽總管下端截?cái)喟槟懙拦Ｗ?圖11)。擬行經(jīng)內(nèi)鏡逆行性胰膽管造影術(shù)(ERCP)置入膽管支架減黃，術(shù)中見(jiàn)十二指腸球部變形，鏡身不能通過(guò)。故手術(shù)失敗，于2019年4月30日行經(jīng)皮肝穿刺膽道引流術(shù)(PTCD)減黃，術(shù)中造影：肝內(nèi)外膽管擴(kuò)張明顯，膽總管中段梗阻中斷(圖12～13)。術(shù)后復(fù)查肝功能：總膽紅素 312.9 μmol/L,直接膽紅素 144.6 μmol/L?；颊唿S疸好轉(zhuǎn)出院。后2019年6月6日于門診復(fù)查，肝功能：AST 88 U/L，ALT 41 U/L，總膽紅素 243.8 μmol/L,直接膽紅素 101.9 μmol/L，AFP 1178 ng/ml。患者出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)，考慮患者繼續(xù)口服瑞戈非尼潛在獲益大于肝臟毒性，囑患者繼續(xù)口服瑞戈非尼。

注：箭頭所示為復(fù)發(fā)腫瘤。

注：箭頭所示考慮復(fù)發(fā)腫瘤。

注：箭頭所示為膽總管下段截?cái)唷?/p>

注：箭頭所示為膽總管梗阻，膽汁引流不暢。 注：PTCD術(shù)后，膽汁引流通暢(箭頭)。

患者入院診斷原發(fā)性肝癌伴門靜脈左支癌栓形成，術(shù)后多次行TACE聯(lián)合靶向藥物治療，至2019年7月13日患者因梗阻性黃疸死亡，患者生存18個(gè)月。

2 討論

肝癌是一類常見(jiàn)的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，全球每年新發(fā)肝癌病例數(shù)超過(guò)80萬(wàn)，并且肝癌的總體預(yù)后較差。早期即出現(xiàn)門靜脈癌栓(PVTT)是肝癌的一個(gè)重要特點(diǎn)，也是影響肝癌復(fù)發(fā)以及患者預(yù)后的重要因素。我國(guó)學(xué)者將PVTT分為4型，I型：累及二級(jí)上門靜脈分支者；Ⅱ型：累及一級(jí)門靜脈分支者；Ⅲ型：累及門靜脈主干者；Ⅳ型：累及腸系膜上靜脈、下腔靜脈者[2]。研究[3]發(fā)現(xiàn)，40%～60%的患者確診時(shí)已經(jīng)伴有PVTT的形成，對(duì)于僅進(jìn)行對(duì)癥支持治療的PVTT患者，其中位生存期為2.7個(gè)月。根據(jù)巴塞羅那臨床肝癌分期(BCLC)，PVTT屬于進(jìn)展期，推薦口服索拉非尼治療。而研究表明，對(duì)于Ⅰ型、Ⅱ型的患者來(lái)說(shuō)，根治性手術(shù)切除能夠使患者獲得更長(zhǎng)的生存時(shí)間[4-6]。本例患者入院顯示腫瘤位于肝左葉，癌栓位于門靜脈左支，尚未累及門靜脈主干，可行手術(shù)切除治療，經(jīng)本院MDT討論后決定行左半肝切除、膽囊切除+門靜脈左支癌栓取出術(shù)+術(shù)后輔助性TACE+口服靶向藥綜合治療。

隨著近些年治療方式以及MDT的發(fā)展，由普通外科、介入血管外科、放療科、腫瘤內(nèi)科等構(gòu)成的綜合治療體系，使得肝癌的治療效果得到很大提升。TACE作為中晚期肝癌的主要治療方式之一，多種研究[7-8]證實(shí)其在肝癌治療中有重要價(jià)值。TACE可利用栓塞肝癌的供血血管以及應(yīng)用化療藥物進(jìn)行局部化療來(lái)達(dá)到殺滅腫瘤的目的，由于碘油具有腫瘤選擇性攝取的特性，并且能夠在腫瘤處滯留更長(zhǎng)時(shí)間，因此碘油的滯留可作為腫瘤反應(yīng)的成像生物標(biāo)記物[9]。一項(xiàng)涉及7817例患者的Meta分析[10]顯示，肝癌患者術(shù)后進(jìn)行輔助性TACE治療可顯著提高患者總體無(wú)病生存率。對(duì)于存在門靜脈癌栓的患者，術(shù)后輔助性TACE可顯著降低腫瘤復(fù)發(fā)以及延長(zhǎng)生存時(shí)間[10-12]。研究[13-14]發(fā)現(xiàn)，早期TACE治療可以用于早期發(fā)現(xiàn)以及治療殘癌。對(duì)于后續(xù)TACE治療的選擇時(shí)機(jī)，依據(jù)2018版中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)原發(fā)性肝癌診療指南[15]，在首次TACE治療后3～6周時(shí)應(yīng)復(fù)查CT、血清腫瘤標(biāo)志物、肝腎功能和血常規(guī)，并根據(jù)患者對(duì)前次治療的反應(yīng)、肝腎功能情況和體能狀況來(lái)制訂后續(xù)治療計(jì)劃。索拉非尼作為一種口服多激酶抑制劑能夠作用血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子和血小板衍生生長(zhǎng)因子的受體，抑制腫瘤血管生成[16]。本例患者于TACE術(shù)后予以口服索拉非尼拮抗腫瘤血管生成。多項(xiàng)研究[17-19]顯示，TACE聯(lián)合索拉非尼能夠取得良好的臨床療效，對(duì)于延長(zhǎng)肝癌合并有門靜脈癌栓患者生存時(shí)間有益。本例患者初次治療3個(gè)月后出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)，結(jié)合臨床以及相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，一方面對(duì)于PVTT的患者，即便手術(shù)時(shí)對(duì)腫瘤進(jìn)行R0切除，術(shù)后仍存在較高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)；另一方面，考慮患者出現(xiàn)索拉非尼耐藥。研究[20-21]指出，索拉非尼治療后繼續(xù)使用瑞戈非尼序貫治療，患者仍能獲得較好收益。對(duì)于PVTT而言，盡管BCLC分期系統(tǒng)已經(jīng)得到了廣泛認(rèn)同，但其也不能完全反映臨床實(shí)踐中的各種情況，本例PVTT患者接受多學(xué)科綜合治療獲得了更好的治療效果。

根據(jù)BCLC分期系統(tǒng)，對(duì)于PVTT患者，索拉非尼的治療效果差強(qiáng)人意。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，索拉非尼并不是伴PVTT的肝癌患者的唯一可行的治療方式，對(duì)于PVTT分型為Ⅰ、Ⅱ型且肝功能為Child-Pugh A級(jí)或B級(jí)經(jīng)保肝治療后可恢復(fù)至Child-Pugh A級(jí)及可行手術(shù)切除的肝癌患者，能夠從手術(shù)、TACE、消融治療、放射治療及各種治療方式組合獲得較好收益[22-23]，但由于PVTT存在不同亞型，對(duì)于不同亞型的治療及預(yù)后也有所不同[11]。本例應(yīng)用以手術(shù)治療為主，術(shù)后輔助TACE+靶向藥物治療的方式，患者獲得較長(zhǎng)生存。但并不是所有患者都能夠從這些綜合治療中獲益，如肝功能Child-Pugh B級(jí)(經(jīng)改善肝功能治療后不能恢復(fù)至Child-Pugh A級(jí))及Child-Pugh C級(jí)的患者，這樣的治療方式可能會(huì)使患者的肝損傷進(jìn)一步加重。因此，在應(yīng)用綜合治療的同時(shí)，也應(yīng)該考慮到綜合治療產(chǎn)生的毒性反應(yīng)。而對(duì)于TACE治療的時(shí)機(jī)選擇，筆者認(rèn)為在患者行手術(shù)治療后未見(jiàn)明顯TACE治療的禁忌時(shí)，應(yīng)盡早進(jìn)行TACE治療；后續(xù)治療時(shí)機(jī)，應(yīng)依據(jù)患者對(duì)前次治療的反應(yīng)(包括有效性及安全性)、肝腎功能、體能狀況的變化而定。目前對(duì)于伴有PVTT的肝癌，其治療方案仍然沒(méi)有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，有必要在未來(lái)進(jìn)行更多研究，來(lái)比較各種治療方式的效果，以期在PVTT的治療上獲得更多共識(shí)。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：楊季紅負(fù)責(zé)查找閱讀及總結(jié)文獻(xiàn)，分析資料，撰寫論文；陳國(guó)想、周茉、趙繼森、王元負(fù)責(zé)收集病例治療以及指導(dǎo)論文撰寫；周元龍負(fù)責(zé)擬定寫作思路，指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。