王 瑜， 仇麗霞， 范作鵬， 宋靜靜， 張 晶， 展玉濤

1 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院 消化內(nèi)科， 北京 100730； 2 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院肝病中心三科， 北京 100069

藥物性肝損傷(drug induced liver injury, DILI)是指由各類處方或非處方的化學(xué)藥物、生物制劑、傳統(tǒng)中藥、天然藥、保健品、膳食補(bǔ)充劑及其代謝產(chǎn)物乃至輔料等所誘發(fā)的肝損傷[1]。根據(jù)病程,DILI分為急性DILI和慢性DILI,其中急性DILI占大多數(shù)。我國(guó)一項(xiàng)大型研究[2]顯示,25 927例DILI患者中87%為急性DILI。根據(jù)受損靶細(xì)胞類型，急性DILI被分為肝細(xì)胞損傷型、膽汁淤積型和混合型。大部分急性DILI患者在停用可疑藥物后肝功能逐漸恢復(fù)正?；虬Y狀消失，但有少部分患者疾病進(jìn)展至肝衰竭甚至死亡。目前我國(guó)對(duì)不同類型DILI的轉(zhuǎn)歸研究較少，本文回顧分析了不同類型急性DILI的臨床結(jié)局。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 收集2010年12月—2019年3月首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院和首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院收治的，符合2015年《藥物性肝損傷診治指南》[1]診斷標(biāo)準(zhǔn)的790例急性DILI患者臨床資料，包括患者的性別、年齡、所用藥物、入院時(shí)生化指標(biāo)、嚴(yán)重程度、分型及轉(zhuǎn)歸等。

1.2 DILI臨床分型標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)國(guó)際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織理事會(huì)(CIOMS)標(biāo)準(zhǔn)R值將DILI分為：肝細(xì)胞型，ALT≥3×ULN且R≥5；膽汁淤積型，ALP≥2×ULN且R≤2；混合型，ALT≥3×ULN，ALP≥2×ULN，且2

1.3 嚴(yán)重程度評(píng)估標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)2015年《藥物性肝損傷診治指南》[11]進(jìn)行嚴(yán)重程度評(píng)估，輕度(1級(jí))：血清 ALT 和/或 ALP 呈可恢復(fù)性升高，TBil<2.5×ULN(2.5 mg/dl 或 42.75 μmol/L),且 INR<1.5；中度(2級(jí))：血清 ALT 和/或 ALP 升高，TBil≥2.5×ULN，或雖無(wú) TBil 升高但 INR≥1.5；重度(3級(jí))：血清 ALT 和/或 ALP 升高，TBil≥5×ULN(5 mg/dl或85.5 μmol/L),伴或不伴 INR≥1.5；急性肝衰竭(ALF)(4級(jí))：血清 ALT 和/或 ALP 水平升高，TBil≥10×ULN(10 mg/dl或171 μmol/L)或每日上升≥1.0 mg/dl(17.1 μmol/L)，INR≥2.0 或 PTA<40%，可同時(shí)出現(xiàn)腹水或肝性腦病，或與DILI相關(guān)的其他器官功能衰竭；致命(5級(jí))：因DILI死亡，或需接受肝移植才能存活。

1.4 Hy′s法則[3]ALT或AST>3×ULN且TBil>2×ULN且無(wú)明顯的膽汁淤積。

1.5 結(jié)局評(píng)判標(biāo)準(zhǔn) 治愈：患者出院時(shí)癥狀消失且生化指標(biāo)恢復(fù)正常；好轉(zhuǎn)：患者出院時(shí)癥狀消失且生化指標(biāo)接近正常；未愈：患者出院時(shí)生化指標(biāo)未好轉(zhuǎn)或惡化；死亡：因DILI死亡。

1.6 倫理學(xué)審查 本研究方案經(jīng)由首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院倫理委員會(huì)審批，批號(hào)：京佑科倫字[2019]010號(hào)，所納入患者均簽署知情同意書(shū)。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 790例患者中男性269例(34.05%)，女性521例(65.95%)；平均年齡(49.4±16.7)歲，其中<18歲33例(4.18%)，18～65歲患者627例(79.37%)，≥65歲130例(16.46%)。肝細(xì)胞損傷型554例，膽汁淤積型99例、混合型137例。女性多見(jiàn)，肝細(xì)胞損傷型女性比例顯著高于膽汁淤積型，膽汁淤積型女性比例顯著低于混合型(P值均<0.05)。肝細(xì)胞損傷型、膽汁淤積型和混合型嚴(yán)重程度差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(表1)。

2.2 導(dǎo)致肝損傷的藥物 導(dǎo)致肝損傷的藥物包括中藥、西藥、中藥與西藥聯(lián)用及其他，其中中藥所占比最高，依次為西藥、中藥與西藥聯(lián)用和其他。西藥中引起肝損傷的前五類藥物為抗感染藥物、心血管藥物、非甾體抗炎藥、抗腫瘤藥物或免疫調(diào)節(jié)藥和內(nèi)分泌藥。其他中常見(jiàn)的有保健品等(表2)。

2.3 3組間患者結(jié)局的比較 不同分型患者出院時(shí)結(jié)局比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(H=14.390，P=0.001)。肝細(xì)胞損傷型患者的治愈率顯著高于膽汁淤積型，而未愈率和病死率顯著低于膽汁淤積型(P值均<0.05)(表3)。

表1 3組患者臨床資料的比較

表2 主要致病藥物的情況

表3 不同類型DILI患者出院時(shí)臨床療效差異

表4 Hy′s 法則與患者臨床轉(zhuǎn)歸

2.4 符合Hy′s 法則患者的轉(zhuǎn)歸 554例肝細(xì)胞損傷型DILI患者中符合Hy′s 法則的有388例(70.0%)，不符合的患者有166例(30.0%)。2組患者的臨床轉(zhuǎn)歸比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(U=38 372.0，P=0.033)，不符合Hy′s 法則組患者的預(yù)后較好(表4)。

3 討論

DILI是肝功能異常的常見(jiàn)原因之一，我國(guó)DILI的發(fā)病率為23.80/100 000人[2]，顯著高于法國(guó)、韓國(guó)和冰島[4-6]。而且DILI有逐漸增高的趨勢(shì)，解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心研究[7]發(fā)現(xiàn)DILI在非感染肝病中所占的比例逐年增加，已成為非感染性肝病的第二病因。因此，深入認(rèn)識(shí)DILI及其防治十分重要。

本研究結(jié)果顯示DILI中女性為主，與國(guó)外的一項(xiàng)研究結(jié)果一致[8]。其機(jī)制可能為女性胃酸分泌少，胃排空時(shí)間短和腸道轉(zhuǎn)運(yùn)率低，影響口服藥物的吸收和生物利用度；女性細(xì)胞色素P450同工酶表達(dá)少，藥物清除速度慢，以及女性月經(jīng)周期中的生理激素變化都可能影響藥物的代謝；相對(duì)男性，女性的固有和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)敏感，可能更易導(dǎo)致免疫介導(dǎo)肝毒性[9]。急性DILI可表現(xiàn)為僅輕度轉(zhuǎn)氨酶升高至進(jìn)展為ALF或死亡。我國(guó)一項(xiàng)研究[10]顯示，DILI中嚴(yán)重程度1級(jí)的患者所占比例最高。但本研究結(jié)果表明，DILI中3級(jí)患者所占比例最高(43.8%)，可能與部分嚴(yán)重患者傾向就診本院有關(guān)。DILI三種亞型中，不同的亞型其嚴(yán)重程度分布不同，本研究發(fā)現(xiàn)肝細(xì)胞損傷型和膽汁淤積型以重度肝損傷為主，混合型以輕度肝損傷為主，與美國(guó)的一項(xiàng)研究[11]相同。

關(guān)于引起肝損傷的藥物種類，一項(xiàng)國(guó)外研究[12]發(fā)現(xiàn)，導(dǎo)致肝損傷前十位藥物的分別是阿莫西林克拉維酸、氟氯西林、阿托伐他汀、雙硫侖、雙氯芬酸、辛伐他汀、卡馬西平、布洛芬、紅霉素和合成代謝類固醇。本研究結(jié)果顯示，導(dǎo)致肝損傷的藥物首要為中藥，與我國(guó)Shen等報(bào)道[2]結(jié)果一致。這種情況與近年中藥在國(guó)內(nèi)應(yīng)用增加有一定關(guān)系。某些中藥及其成分可能會(huì)引起肝損傷?？股厥且鸶螕p傷的常見(jiàn)原因之一，其中抗結(jié)核藥易引起肝損傷[13]。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)多中心研究[10]顯示，172例抗生素導(dǎo)致的肝損傷患者中抗結(jié)核藥物約占60.0%，本研究結(jié)果也顯示，在55例單用抗生素引起的肝損傷中，抗結(jié)核藥物引起的肝損傷占47.3%。非甾體抗炎藥引起的肝損傷中，對(duì)乙酰氨基酚是其最常見(jiàn)的藥物，這與歐洲國(guó)家結(jié)果一致[14]。

不同急性DILI亞型其臨床結(jié)局不同，有研究[11,14]發(fā)現(xiàn)，肝細(xì)胞損傷型的患者預(yù)后最差，是肝移植的主要DILI亞型。但本研究發(fā)現(xiàn)膽汁淤積型的病死率最高。我國(guó)一項(xiàng)研究[10]發(fā)現(xiàn)，1096例DILI患者中所有死亡患者均為膽汁淤積型。另一項(xiàng)埃及的研究[15]亦表明7例死亡患者中5例(71.4%)為膽汁淤積型。這些研究均提示膽汁淤積型患者的預(yù)后相對(duì)較差。Hy′s法則被認(rèn)為是判斷肝細(xì)胞損傷型DILI患者預(yù)后的一種方法，早期研究[3]認(rèn)為符合Hy′s法則的患者有10%的病死率。本研究結(jié)果顯示，符合Hy′s法則的患者病死率僅為1.3%，且與不符合Hy′s法則的患者病死率無(wú)明顯差異，這提示Hy′s法則不能較好地預(yù)測(cè)急性DILI的死亡情況。

綜上所述，DILI患者多數(shù)為女性，以肝細(xì)胞損傷型為主。中藥是導(dǎo)致肝損傷的主要原因。肝細(xì)胞損傷型和膽汁淤積型患者病情較重。DILI預(yù)后相對(duì)較好，病死率較低。Hy′s法則不能較好地預(yù)測(cè)急性DILI的死亡情況。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會(huì)成員、受試者監(jiān)護(hù)人以及與公開(kāi)研究成果有關(guān)的利益沖突，特此聲明。

作者貢獻(xiàn)聲明：王瑜負(fù)責(zé)課題設(shè)計(jì)，資料分析，撰寫(xiě)論文；仇麗霞、范作鵬、宋靜靜參與收集數(shù)據(jù)，修改論文；張晶、展玉濤負(fù)責(zé)擬定寫(xiě)作思路，指導(dǎo)撰寫(xiě)文章并最后定稿。