張 蕊， 常秀娟， 程家敏， 趙志芹， 李茵茵， 陸蔭英， 曾 珍,

1 北京大學(xué)三〇二臨床醫(yī)學(xué)院 肝臟腫瘤診療與研究中心， 北京 100039；2 解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心 肝臟腫瘤診療與研究中心， 北京 100039

肝細(xì)胞癌(HCC)是全球癌癥相關(guān)死亡的第四大原因，占原發(fā)性肝癌的80%以上[1]，其發(fā)病原因包括HBV及HCV感染、酗酒、肥胖、黃曲霉素感染等，隨著乙型肝炎及丙型肝炎抗病毒療效的提高，大量飲酒導(dǎo)致的酒精相關(guān)性HCC的比例逐漸增高。在HCC的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中，由于肝細(xì)胞膜或線(xiàn)粒體損傷、細(xì)胞能量供應(yīng)缺乏等因素，使得HCC患者在臨床中出現(xiàn)血清HDL-C水平下降[2]。已有許多研究表明， HDL-C水平降低是HCC發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[3];而依據(jù)血清TC和HDL-C水平建立的系統(tǒng)性肝損傷指數(shù)可提示乙型肝炎相關(guān)性HCC術(shù)后預(yù)后情況[4]，但尚缺乏研究明確HDL-C水平與酒精相關(guān)性HCC的關(guān)系。本文旨在通過(guò)對(duì)行初始根治性治療的酒精相關(guān)性HCC患者臨床病例回顧性分析，初步探討HDL-C在酒精相關(guān)性HCC患者中異常情況及其與酒精相關(guān)性HCC患者根治性治療預(yù)后的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性分析2008年1月—2015年7月于解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心行根治性治療(定義為術(shù)后6個(gè)月復(fù)查腫瘤未復(fù)發(fā))的43例酒精相關(guān)性HCC患者的臨床資料。根據(jù)HDL-C水平分為HDL-C正常組和HDL-C異常組。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)有長(zhǎng)期飲酒史，一般超過(guò)5年，酒精攝入量：男性40 g/d，女性20 g/d; 或2周內(nèi)有大量飲酒史(>80 g/d)[5]；(2)符合《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2019年版)》[6]診斷標(biāo)準(zhǔn)；(3)在本院住院的初診酒精性HCC患者，術(shù)后6個(gè)月內(nèi)未進(jìn)行其他治療；(4)無(wú)降脂藥服用史。排除標(biāo)準(zhǔn)：膽管細(xì)胞癌，混合細(xì)胞癌，存在HBV或HCV感染(HBeAg陽(yáng)性或丙型肝炎抗體陽(yáng)性)，或由其他因素導(dǎo)致的肝臟疾病如免疫、藥物、寄生蟲(chóng)、遺傳代謝等，伴有其他基礎(chǔ)代謝疾病的患者。

1.2 資料收集 收集患者基本信息，如性別、年齡、BMI；入院后首次影像學(xué)檢查結(jié)果，如腹部超聲、CT、MRI等；生化指標(biāo)，如入院后首次血脂檢查指標(biāo)HDL-C、凝血功能指標(biāo)、肝功能指標(biāo)、腫瘤標(biāo)志物相關(guān)指標(biāo)等。隨訪(fǎng)開(kāi)始時(shí)間為2008年4月1日，每3個(gè)月電話(huà)、門(mén)診或住院復(fù)查，截止時(shí)間為2017年9月31日。研究起始時(shí)間為接受主要治療的時(shí)間，結(jié)束時(shí)間為患者死亡、最后1次隨訪(fǎng)時(shí)間。

1.3 倫理學(xué)審查 本研究方案經(jīng)由解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心倫理委員會(huì)審批，批號(hào):2019002D，所有患者均知情同意。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 43例患者中11例為消融治療，32例為外科手術(shù)治療。中位隨訪(fǎng)時(shí)間5.25年。全為男性，年齡44～79歲，平均(62.23±9.57)歲。平均飲酒時(shí)間為27.53年，中位飲酒時(shí)間為30年，范圍為5～60年。酒精攝入量40～80 g/d的患者有12例(27.9%)，>80 g/d的患者有31例(72.1%)。37例(86.0%)合并有肝硬化背景，20例(46.5%)患者伴有少量腹水，1例(2.3%)伴有中度腹水，22例(51.2%)無(wú)腹水。37例肝硬化患者中肝功能Child-Pugh分級(jí)A級(jí)21例(56.8%)，B級(jí)15例(40.5%)，C級(jí)1例(2.7%)。腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)中，血清AFP正常的患者28例(65.1%)，異常升高者15例(34.9%)。最大腫瘤直徑1～15 cm,其中<5 cm的患者有25例(58.1%)。5例門(mén)靜脈侵犯患者的門(mén)靜脈癌栓分級(jí)均為 Ⅰ 級(jí)或 Ⅱ 級(jí)，無(wú)其他血管侵犯；3例淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者均是肝門(mén)部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，經(jīng)整體評(píng)估后，選擇手術(shù)切除是其最佳的治療方案。BCLC分期中，A期27例(62.8%)，B期8例(18.6%)，C期7例(16.3%)，D期1例(2.3%,進(jìn)行消融治療，腫瘤單發(fā)、無(wú)血管侵犯、肝外轉(zhuǎn)移、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，Child-Pugh評(píng)分11分，分級(jí)C級(jí)， PST指數(shù)1～2分，其中Alb 24 g/L、TBil 63.4 μmol/L、腹水分級(jí)中度，無(wú)肝性腦病、凝血酶原時(shí)間正常。經(jīng)14 d保肝、退黃，補(bǔ)充人血Alb、利尿以及營(yíng)養(yǎng)支持治療，患者膽紅素下降至33 μmol/L，Alb 31 g/L，腹水基本消退，PST指數(shù)1分，Child-Pugh評(píng)分7分，分級(jí)B級(jí))。

2.2 HDL-C與臨床相關(guān)指標(biāo)的關(guān)系 43例患者中HDL-C正常組(>0.91 mmol/L)、HDL-C異常組(≤0.91 mmol/L)的患者分別有26例(60.5%)、17例(39.5%)。前白蛋白(PAB)水平2組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(表1)。

2.3 預(yù)后影響因素分析 Cox單因素分析發(fā)現(xiàn)，HDL-C、腫瘤數(shù)目、腫瘤大小為患者整體生存的危險(xiǎn)因素(P值均<0.05)，進(jìn)一步多因素Cox進(jìn)行逐步回歸分析發(fā)現(xiàn)，與患者生存相關(guān)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素有HDL-C水平、腫瘤數(shù)目、腫瘤大小(P值均<0.05)(表2)。

HDL-C正常組的1、3、5年累積生存率分別為88.5%、72.4%、55.7%，HDL-C異常組分別為70.6%、43.7%、17.5%，兩組累積生存率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.881，P=0.015)(圖1)。

圖1 2組患者生存曲線(xiàn)

表1 2組臨床相關(guān)指標(biāo)的比較

3 討論

肝臟是脂類(lèi)及脂蛋白代謝的樞紐, 肝功能正常時(shí)可以通過(guò)代謝維持體內(nèi)血脂和ChE代謝的相對(duì)平衡，同時(shí)肝臟也是合成代謝膽固醇的重要器官。膽固醇不僅是生物膜的重要成分，還可在體內(nèi)合成各種類(lèi)固醇激素，進(jìn)而在機(jī)體的激素調(diào)節(jié)過(guò)程中發(fā)揮重要作用。膽固醇可分為總膽固醇、HDL-C和LDL-C三種。HDL-C主要在肝臟合成，是一種抗動(dòng)脈粥樣硬化的脂蛋白，可將膽固醇從肝外組織轉(zhuǎn)運(yùn)到肝臟進(jìn)行代謝，由膽汁排出體外。肝臟發(fā)生癌變時(shí)，HDL-C合成減少，與肝臟實(shí)質(zhì)細(xì)胞減少有關(guān)。但是HDL-C在HCC中的作用，尤其是酒精相關(guān)性HCC預(yù)后中的作用及機(jī)制，目前尚未報(bào)道。

表2 Cox單因素和多因素分析

本研究數(shù)據(jù)表明：酒精相關(guān)性HCC患者的平均年齡為62.23歲，高發(fā)年齡在50～70歲，而據(jù)醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，不分原因的HCC患者的高發(fā)年齡段在40～50歲[7]，提示酒精相關(guān)性HCC的好發(fā)年齡相對(duì)較晚。并且與非酒精性HCC患者相比，酒精性HCC患者的總生存期更短，主要是因?yàn)榛颊咴谠\斷時(shí)肝功能基礎(chǔ)和腫瘤特征較差，但酒精誘導(dǎo)HCC發(fā)生、發(fā)展的機(jī)制仍需進(jìn)一步研究[8]。

已有研究證實(shí)，HDL-C可以通過(guò)ABCG1提高癌細(xì)胞中膽固醇的清除水平，從而降低氧化應(yīng)激和炎癥反映，抑制腫瘤進(jìn)展。同時(shí)，Apo-A1作為HDL-C的主要載脂蛋白，也可以通過(guò)膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)、抗炎和免疫調(diào)節(jié)等途徑，抑制腫瘤的發(fā)生和發(fā)展[9]，比如Apo-A1可以通過(guò)抑制脫脂轉(zhuǎn)化酶誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子產(chǎn)生，來(lái)抑制腫瘤的進(jìn)展[10]。ApoAM作為HDL-C的另一載脂蛋白，可與 1-磷酸鞘氨醇結(jié)合，降低HDL-C促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞遷移和血管生成的作用，抑制腫瘤的發(fā)生與發(fā)展[11]。這些研究提示HDL-C降低導(dǎo)致腫瘤進(jìn)展，不僅與HDL-C本身相關(guān)，還可能與其載脂蛋白具有密切關(guān)系。但具體在酒精相關(guān)HCC患者中HDL-C抑制腫瘤進(jìn)展的詳細(xì)分子機(jī)制仍需研究明確。

已有研究[12]表明，HCC患者肝細(xì)胞損害會(huì)導(dǎo)致血脂代謝異常,血脂水平可反映出肝臟脂類(lèi)的代謝狀況,對(duì)肝病的診斷、治療以及預(yù)后具有一定的應(yīng)用價(jià)值。一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列以及驗(yàn)證隊(duì)列研究[13]發(fā)現(xiàn)，HDL-C水平的降低與肝衰竭的嚴(yán)重程度、疾病進(jìn)展及短期生存預(yù)后密切相關(guān)。有研究[14-16]報(bào)道HCC患者血清LDL-C水平的降低與肝臟疾病加重密切相關(guān),血清TC和Apo-A1水平降低可能提示HCC預(yù)后不良。有研究[17]發(fā)現(xiàn)，血清HDL-C的具體水平可以反映肝病患者的肝臟合成功能, 其水平越低,表示肝損傷越嚴(yán)重。本研究發(fā)現(xiàn)，HDL-C異常組患者PAB水平降低，證實(shí)在酒精相關(guān)性HCC患者中，HDL-C下降與更差的肝功能基礎(chǔ)以及肝臟合成功能相關(guān)，該類(lèi)患者伴有更嚴(yán)重的肝損傷，可能與預(yù)后不良相關(guān)。

大量研究表明，低水平的HDL-C和惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展及預(yù)后相關(guān)。有研究[18-20]發(fā)現(xiàn)低水平的HDL-C增加乳腺癌的患病風(fēng)險(xiǎn)，并且有研究[21]發(fā)現(xiàn)乳腺癌患者接受新輔助化療前，高HDL-C水平與雌激素受體陽(yáng)性乳腺癌患者較好治療反應(yīng)相關(guān)。然而，Ganjali等[22]表明，HDL-C水平與癌癥風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系為非線(xiàn)性模式，性別、癌癥類(lèi)型和疾病分期也有影響。一項(xiàng)納入1580例惡性腫瘤患者的病例對(duì)照研究[23]發(fā)現(xiàn)，肝癌、消化道惡性腫瘤、乳腺癌、婦科惡性腫瘤患者，HDL-C 水平隨疾病嚴(yán)重程度的升高而降低。另有研究[24]發(fā)現(xiàn)，較低的HDL-C水平與神經(jīng)內(nèi)分泌免疫表型胃癌較高的分期或較大的腫瘤相關(guān)?；仡櫺苑治鼋Y(jié)腸癌患者的術(shù)后無(wú)復(fù)發(fā)生存率發(fā)現(xiàn)，高水平的HDL-C增加結(jié)腸癌患者的無(wú)復(fù)發(fā)生存率[25]。一項(xiàng)回顧性分析[26]研究膽囊癌病例發(fā)現(xiàn)，低水平HDL-C患者的總體生存率降低，并且與腫瘤分期和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)。一項(xiàng)日本的大型隊(duì)列研究[27]表明，低HDL-C水平與HCC病死率升高正相關(guān)。一項(xiàng)Meta分析[28]表明，與HDL-C低水平患者相比，治療前高水平HDL-C惡性腫瘤患者的總生存期及無(wú)病生存期均延長(zhǎng)。已有研究[29]表明， HDL-C水平下降與接受手術(shù)治療的HCC患者的總生存期和無(wú)病生存期的下降呈顯著相關(guān)，因此低HDL-C水平的根治性切除HCC患者的預(yù)后較差；而另一項(xiàng)回顧性分析[30]卻得到了相反的結(jié)論：HDL-C水平的降低能提高HCC患者的生存率。同時(shí)，另一項(xiàng)共納入37項(xiàng)研究，涉及3 524 505例參與者的前瞻性隊(duì)列研究[31]表明，較高和較低水平的HDL-C均與癌癥的高病死率相關(guān)。因此，HDL-C對(duì)于腫瘤預(yù)后的影響仍有爭(zhēng)議?？紤]到研究納入的HCC病例均主要以病毒相關(guān)性HCC為主，以及基礎(chǔ)代謝疾病相關(guān)病死率的影響，HDL-C對(duì)于HCC的具體預(yù)后影響還有待進(jìn)一步明確。本研究發(fā)現(xiàn)，在酒精相關(guān)性HCC人群中，更低的HDL-C水平往往提示更短的總生存期和更低的累計(jì)生存率，這可能與該類(lèi)患者肝臟合成和代謝功能下降，以及腫瘤特性較差相關(guān)。

本研究經(jīng)過(guò)初步探索分析表明，HDL-C水平是影響酒精相關(guān)性HCC根治術(shù)后患者生存的獨(dú)立因素，可作為判斷酒精相關(guān)性HCC患者預(yù)后的簡(jiǎn)易指標(biāo)。但本研究樣本量較少，要得出較為準(zhǔn)確的結(jié)果，還需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量或大數(shù)據(jù)進(jìn)行補(bǔ)充，從而納入更多的影響因素，證明本研究初步探索結(jié)果的可靠性。本研究雖首次具體探索性分析HDL-C對(duì)酒精相關(guān)性HCC患者預(yù)后的影響，其潛在的具體分子機(jī)制仍需進(jìn)一步探索。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會(huì)成員、受試者監(jiān)護(hù)人以及與公開(kāi)研究成果有關(guān)的利益沖突，特此聲明。

作者貢獻(xiàn)聲明：張蕊負(fù)責(zé)課題設(shè)計(jì)，資料分析，撰寫(xiě)論文；趙志芹參與收集數(shù)據(jù);常秀娟、程家敏、李茵茵、曾珍參與修改論文；陸蔭英、曾珍負(fù)責(zé)擬定寫(xiě)作思路，指導(dǎo)撰寫(xiě)文章并最后定稿。