韓丹丹， 王哲軒， 王恩鑫， 夏冬東， 王秋和， 白 葦， 陳 勇, 韓國(guó)宏

1 空軍軍醫(yī)大學(xué)， 西安 710032； 2 空軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院 a.消化介入科， b.肝膽胰脾外科， 西安 710032

肝癌是最常見的惡性腫瘤之一，也是最常見的癌癥相關(guān)性死亡的原因之一。然而，大多數(shù)患者初次診斷肝癌時(shí)已是中晚期，失去了手術(shù)切除等治愈性治療的機(jī)會(huì)。經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(TACE)是指南推薦的巴塞羅那(BCLC)分期中B期肝癌的標(biāo)準(zhǔn)治療[1-2]，也是不可切除肝癌最常見的治療方式[3]。然而其療效存在較大差異，總體生存時(shí)間(overall survival，OS)從報(bào)道的13個(gè)月到43個(gè)月不等[4]。因此，及早且準(zhǔn)確評(píng)價(jià)TACE療效尤為重要。

實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(modified response evaluation criteria in solid tumors, mRECIST)[5]是指南推薦的用于肝癌局部治療和系統(tǒng)治療后的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。既往研究[6-11]表明， TACE術(shù)后的客觀應(yīng)答率(objective response rate, ORR)從32%到57%不等，且ORR與生存有顯著的相關(guān)性。Vincenzi 等[12]發(fā)表的Meta分析中納入7篇臨床研究，結(jié)果均顯示TACE術(shù)后有應(yīng)答的患者生存情況優(yōu)于無應(yīng)答患者。然而，也有一些研究[13-15]指出mRECIST應(yīng)答并不能預(yù)測(cè)生存。此外，既往研究中選用的影像學(xué)應(yīng)答時(shí)間不一，有的應(yīng)用首次TACE治療后的影像學(xué)應(yīng)答[10-11]，有的應(yīng)用多次TACE治療后的最佳應(yīng)答[14，16]，使得研究結(jié)論的可推廣性差。本研究旨在評(píng)估TACE治療不可切除肝癌，首次mRECIST應(yīng)答與預(yù)后的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 本研究回顧性分析2010年1月—2014年12月在空軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化介入科接受TACE治療的連續(xù)性HCC患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)根據(jù)美國(guó)肝病學(xué)會(huì)和歐洲肝病學(xué)會(huì)肝癌治療指南診斷為HCC，且首次治療采用TACE；(2)肝功能Child-Pugh A級(jí)；(3)美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組體能狀況(ECOG-PS)評(píng)分0～1分；(4)有完整的基線和影像學(xué)評(píng)估資料。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)癌栓侵犯門靜脈主干；(2)有肝外轉(zhuǎn)移；(3)腫瘤破裂出血；(4)彌漫性HCC；(5)伴有肝硬化失代償事件(黃疸、腹水、消化道出血、肝性腦病)；(6)既往有過肝移植、肝切除或者消融等肝癌治療；(7)伴有其他惡性腫瘤；(8)合并嚴(yán)重的心腦肺腎等疾病。

1.2 數(shù)據(jù)收集 收集患者的流行病學(xué)資料(年齡、性別、病因等)，實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)資料(血常規(guī)、肝腎功能、凝血功能等)，影像學(xué)檢查資料(腫瘤大小、數(shù)目等)及腫瘤應(yīng)答評(píng)估。OS定義為從患者接受首次TACE治療開始到者患者死亡或最后1次臨床隨訪(刪失)。

1.3 影像學(xué)評(píng)估 首次治療為TACE的患者，術(shù)后3個(gè)月內(nèi)復(fù)查腹部增強(qiáng)CT或MRI，收集術(shù)后影像學(xué)資料，根據(jù)mRECIST標(biāo)準(zhǔn)，腫瘤完全緩解(complete response, CR)定義為目標(biāo)病灶動(dòng)脈期增強(qiáng)顯影均消失。部分緩解(partial response, PR)定義為目標(biāo)病灶(動(dòng)脈增強(qiáng)顯影)的直徑總和縮小≥30%。疾病進(jìn)展(progressive disease, PD)定義為目標(biāo)病灶的直徑總和增加≥20%或出現(xiàn)新的病灶。而縮小未達(dá)PR或增加未到PD的屬于疾病穩(wěn)定(stable disease, SD)[5]。腫瘤的影像學(xué)應(yīng)答指腫瘤縮小達(dá)到一定量并且保持一定時(shí)間，包括CR+PR的部分。無應(yīng)答則是包括SD+PD的部分。影像學(xué)評(píng)價(jià)由2位有豐富影像學(xué)經(jīng)驗(yàn)的臨床醫(yī)生獨(dú)立進(jìn)行，如遇到不一致，集體討論決定。

1.4 TACE治療方法 本研究所有患者均采用傳統(tǒng)的碘油TACE治療。使用2～20 ml碘化油與多柔比星(10～40 mg)、絲裂霉素(2～10 mg) 混合形成乳劑，經(jīng)肝動(dòng)脈導(dǎo)管超選擇注入腫瘤的供血?jiǎng)用}，然后使用明膠海綿或 PVA顆粒進(jìn)行動(dòng)脈栓塞，直至主要供血?jiǎng)用}血流停滯。

1.5 隨訪及復(fù)查 TACE治療術(shù)后2 d進(jìn)行CT平掃，評(píng)估碘油的沉積情況；首次TACE治療后患者在3個(gè)月內(nèi)復(fù)查實(shí)驗(yàn)室檢查以及腹部增強(qiáng)CT或MRI，根據(jù)影像學(xué)評(píng)價(jià)的結(jié)果、患者的肝功能以及總體情況決定患者是否應(yīng)該再次接受TACE治療。隨訪截至日期為2017年9月30日。

1.6 BCLC分期 該研究依據(jù)指南中BCLC分期分層[1]，另將BCLC A期中單個(gè)腫瘤且最大直徑>5 cm的人群定義為BCLC AB期。根據(jù)既往研究[17]可知，單個(gè)大肝癌腫瘤負(fù)荷高，更易復(fù)發(fā)及發(fā)生血管侵犯，因此單個(gè)大肝癌的生存情況要差于BCLC A期中的其他人群，而更接近于BCLC B期的生存。其次，大肝癌最大直徑界值5 cm的定義是沿用的肝移植米蘭標(biāo)準(zhǔn)，由經(jīng)驗(yàn)得來。所以本研究將這部分人群定義為BCLC AB期。

1.7 倫理學(xué)審查 在開始治療之前，所有患者均已獲得書面知情同意書，其中包括患者對(duì)治療的同意書以及可能在未來的研究中使用其臨床數(shù)據(jù)。該回顧性觀察性研究方案符合《赫爾辛基宣言》的道德準(zhǔn)則，并得到空軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)，批號(hào): KY20202117-C-1。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 統(tǒng)計(jì)分析采用SPSS 25.0以及R軟件3.6.1版本。本研究使用意向性分析原則進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料采用M(P25～P75)進(jìn)行描述，計(jì)數(shù)資料采用頻數(shù)(頻率)進(jìn)行描述。使用Kaplan-Meier繪制生存曲線以及l(fā)og-rank檢驗(yàn)進(jìn)行生存分析。將Cox單因素回歸分析中P<0.10的變量以及使ORR系數(shù)變化大于10%的變量納入到多因素Cox回歸模型。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 本研究最終納入190例接受TACE治療的不可切除HCC患者。其中男性155例(81.6%)，女性35例(18.4%)，中位年齡為52歲。HBV感染是主要的病因，占92.1%。最大腫瘤直徑中位值為8.3 cm，單發(fā)腫瘤占64.2%?？?cè)巳旱膍RECIST應(yīng)答率為46.8%(表1)。

表1 190例患者的基線特征(n=190)

2.2 mRECIST應(yīng)答率 TACE術(shù)后距離首次mRECIST影像學(xué)評(píng)估的中位間隔時(shí)間是31 d，總體ORR是46.8%。根據(jù)不同BCLC分期分層，結(jié)果顯示A期、AB期、B期和C期的ORR分別是90.9%、51.0%、45.5%和33.7%,隨著BCLC分期的遞增而呈現(xiàn)降低的趨勢(shì)(表2)。

表2 不同BCLC分期的影像學(xué)應(yīng)答情況

2.3 生存分析 截至隨訪結(jié)束，總共有158例患者死亡，32例患者存活?；颊叩闹形簧鏁r(shí)間為15.9(95%CI：9.7～22.1)個(gè)月，1年總生存率是55%，3年總生存率是30%(圖1a)。根據(jù)mRECIST應(yīng)答分組，應(yīng)答組患者的中位生存時(shí)間為29.9(95%CI：25.0～34.8)個(gè)月，無應(yīng)答組患者的中位生存時(shí)間為7.5(95%CI：5.7～9.3)個(gè)月，應(yīng)答組患者的生存情況顯著優(yōu)于無應(yīng)答組(P<0.001)(圖1b)。

2.4 Cox回歸分析 單因素分析發(fā)現(xiàn)，年齡、病因、ECOG評(píng)分、腫瘤大小、腫瘤數(shù)目、門靜脈侵犯、AFP、AST、肌酐、ALBI分級(jí)、BCLC分期以及mRECIST應(yīng)答均與生存情況有關(guān)(P值均<0.10)。Cox多因素模型校正之后，結(jié)果顯示乙型肝炎(HR=4.03,P<0.001)、門靜脈侵犯(HR=2.12,P=0.008)以及mRECIST應(yīng)答(HR=2.02,P<0.001)是影響患者生存的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(表3)。

注：a，總?cè)巳?；b，mRECIST應(yīng)答分層。

3 討論

TACE術(shù)后的療效評(píng)價(jià)對(duì)于判斷病情、指導(dǎo)進(jìn)一步治療非常關(guān)鍵。影像學(xué)評(píng)價(jià)在TACE術(shù)后的評(píng)價(jià)過程中起到?jīng)Q定性作用。此外，影像學(xué)評(píng)估被廣泛應(yīng)用于臨床研究中生存的替代終點(diǎn)。然而，對(duì)于影像學(xué)評(píng)估的最佳時(shí)間點(diǎn)一直存在爭(zhēng)議。因此本研究旨在評(píng)估首次TACE術(shù)后影像學(xué)應(yīng)答的預(yù)后價(jià)值。

本研究納入了190例經(jīng)TACE治療的肝功能Child-Pugh A級(jí)的不可切除肝癌人群，結(jié)果顯示應(yīng)答組的中位生存時(shí)間顯著優(yōu)于無應(yīng)答組，分別為29.9個(gè)月和7.5個(gè)月(P<0.001)。既往有多篇研究[6-11]指出，mRECIST應(yīng)答是預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Prajapati等[9]納入120例經(jīng)DEB-TACE治療的不可切除肝癌，影像學(xué)評(píng)估時(shí)間為首次TACE術(shù)后比例占61.7%，第2次和第3次TACE術(shù)后的比例分別為33.3%和5%。而本研究影像學(xué)評(píng)估的時(shí)間均為首次TACE術(shù)后，因此本研究的ORR值略低于Prajapati等研究的ORR值(46.8% vs 52.5%)。Kim等[10]的研究納入368例經(jīng)TACE治療患者，包括了早中晚期肝癌。研究結(jié)果顯示，應(yīng)答組的中位生存時(shí)間優(yōu)于無應(yīng)答組，分別為32個(gè)月和4個(gè)月(P<0.01)，且和生存獨(dú)立相關(guān)，與本研究結(jié)論一致。然而，也有一些研究[13-15]指出，mRECIST應(yīng)答與生存無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)性。Georgiades等[14]研究納入116例不可切除的肝癌患者，總?cè)巳旱腛RR是50%。首次TACE術(shù)后應(yīng)答組和無應(yīng)答組的中位生存時(shí)間分別是17.2個(gè)月和14.7個(gè)月(P=0.44)。同樣，Tacher等[13]研究納入78例經(jīng)DEB-TACE治療的肝癌，其中BCLC C/D期有40例(51%)；應(yīng)答組和無應(yīng)答組的中位生存時(shí)間分別是25.9個(gè)月和15.5個(gè)月(P>0.05)；Cox回歸顯示mRECIST應(yīng)答不是生存的獨(dú)立影響因子(HR=0.59,P=0.05)。筆者認(rèn)為可能有以下原因?qū)е陆Y(jié)果不一：首先，研究人群的病因不同，Tacher等研究以丙型肝炎和酒精肝為主，而本研究病因絕大多數(shù)是乙型肝炎。其次，腫瘤負(fù)荷不一，本研究的單個(gè)肝癌比例更多(64.2% vs 40%)，腫瘤直徑更大(8.3 cm vs 6.3 cm)，故可能導(dǎo)致應(yīng)答組與無應(yīng)答組間的生存差異更明顯。最后，不同的后續(xù)治療策略也會(huì)影響患者預(yù)后。

表3 Cox單因素及多因素回歸分析

TACE是不可切除肝細(xì)胞癌的最常見治療方式，可作為不能接受治愈性治療的早期肝癌的替代治療手段[1]。其次，對(duì)于肝功能Child-Pugh A級(jí)的部分晚期肝癌患者，TACE聯(lián)合靶向藥物治療，或可提供更好的生存獲益[18]。本研究納入的接受TACE治療的不可切除肝癌患者，包括了早中晚分期。研究結(jié)果顯示，BCLC A期肝癌的ORR高達(dá)90.9%，而BCLC AB期肝癌的ORR僅有51.0%，更接近于BCLC B期45.5%的應(yīng)答率。根據(jù)既往研究[17,19]可知，單個(gè)大肝癌的預(yù)后要差于早期肝癌，而更接近于中期肝癌的生存時(shí)間。其次，TACE治療大肝癌的應(yīng)答率降低，且往往需要多個(gè)療程。因此，對(duì)于這部分人群，多次TACE術(shù)后的影像學(xué)應(yīng)答或許比首次應(yīng)答更有預(yù)后價(jià)值。由于本研究是單中心的回顧性研究，存在固有的回顧性偏倚、樣本量小等不足之處。故還需要前瞻性的研究來驗(yàn)證不同BCLC分期中首次TACE應(yīng)答的預(yù)后價(jià)值。

綜上所述，本研究結(jié)果表明，首次TACE術(shù)后的mRECIST應(yīng)答是影響患者生存的獨(dú)立預(yù)后因子。早期的影像學(xué)應(yīng)答不僅可以提供及時(shí)、準(zhǔn)確和客觀的療效判斷，還具有一定的預(yù)測(cè)生存的價(jià)值。但需要進(jìn)一步前瞻性的研究驗(yàn)證BCLC分期和首次TACE應(yīng)答的關(guān)系。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會(huì)成員、受試者監(jiān)護(hù)人以及與公開研究成果有關(guān)的利益沖突，特此聲明。

作者貢獻(xiàn)聲明：韓丹丹負(fù)責(zé)課題設(shè)計(jì)，資料分析，撰寫論文；韓丹丹、王哲軒、王恩鑫、夏冬東、王秋和、白葦參與收集數(shù)據(jù)，修改論文；韓丹丹、王哲軒、陳勇、韓國(guó)宏負(fù)責(zé)擬定寫作思路，指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。