楊喬怡， 王恩鑫， 王哲軒， 夏冬東， 白 葦， 李小梅， 韓國宏

空軍軍醫(yī)大學(xué)西京消化病醫(yī)院 消化介入科， 西安 710032

肝細(xì)胞癌(HCC)是世界上最常見的惡性腫瘤之一，每年新發(fā)的肝癌病例和死亡病例一半以上發(fā)生在中國[1]，嚴(yán)重危害國人類健康。其中門靜脈癌栓是HCC較常見的并發(fā)癥，大約有近30%的患者在診斷為肝癌時已伴有門靜脈癌栓的形成[2]。

根據(jù)巴塞羅那肝癌分期(BCLC)，肝癌合并門靜脈癌栓患者被劃分為晚期(BCLC C期)，指南推薦行口服分子靶向藥物治療[3]，但臨床效果有限。經(jīng)肝動脈化療栓塞術(shù)(TACE)治療雖是中期肝癌的標(biāo)準(zhǔn)治療，但在真實(shí)世界中，它被廣泛應(yīng)用于不可切除肝癌患者[4]。目前，有研究[5-7]表明對于伴有門靜脈癌栓患者，TACE治療可以延長其生存期，合并門靜脈癌栓是否作為TACE治療的禁忌證仍存在著爭議。

近年來相繼提出了評估原發(fā)性肝癌經(jīng)TACE治療的預(yù)后評價模型，包括HAP評分[8]、mHAP2評分[9]、mHAP3評分[10]、mHAP[11]評分及6&12標(biāo)準(zhǔn)[12]等，以評估治療前危險因素與治療后生存時間的關(guān)系。但是現(xiàn)有的預(yù)后評價模型研究中，僅納入了極少數(shù)的合并門靜脈癌栓患者，針對這部分患者，現(xiàn)有預(yù)后評價模型的適用性尚未可知。因此，本研究旨在探討HCC合并門靜脈癌栓患者TACE治療的效果并評估現(xiàn)有HCC預(yù)后評價模型的臨床價值。

1 資料與方法

1.1 研究對象 從2010年1月—2016年5月全國24所三級醫(yī)院HCC患者數(shù)據(jù)庫中提取2978例接受TACE治療的患者。HCC的診斷主要依據(jù)美國肝病學(xué)會制定的HCC臨床治療指南[13]。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)根據(jù)臨床表現(xiàn)、AFP水平和影像學(xué)資料；或者肝穿刺活組織檢查確診為HCC的患者；(2)之前沒有針對HCC的治療；(3)經(jīng)B超、CT、MRI或數(shù)字減影血管造影(DSA)發(fā)現(xiàn)門靜脈癌栓。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)有肝外轉(zhuǎn)移；(2)體能評分>0；(3)合并有其他惡性腫瘤；(4)失代償性肝硬化；(5)自發(fā)性腫瘤破裂出血；(6)缺少基線信息。根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，剔除了包括26例HCC腫瘤破裂出血、21例伴有其他系統(tǒng)治療、96例失代償性肝硬化、1086例伴有肝外轉(zhuǎn)移或體能評分>0分及1483例未伴有門靜脈癌栓的HCC患者，最終納入266例HCC患者。

1.2 TACE治療方法和隨訪情況 采用Seldinger 技術(shù)穿刺股動脈成功后，置入5F導(dǎo)管鞘，經(jīng)導(dǎo)絲引入導(dǎo)管，在DSA監(jiān)視下，選擇腹主動脈、腹腔干、肝動脈和腸系膜上動脈等造影探查腫瘤供血動脈，根據(jù)腫瘤大小、數(shù)目及患者全身情況，行腫瘤化療栓塞，常用的化療藥包括: 阿霉素(10～50 mg)、順鉑(10～110 mg)、表柔比星(10～50 mg)或奧沙利鉑(100～200 mg)，必要時用明膠海綿或聚氯乙烯酒精顆粒進(jìn)行栓塞。在TACE后6～8周進(jìn)行CT檢查對比碘油沉積和殘留組織的情況。隨訪由當(dāng)?shù)卣{(diào)查人員進(jìn)行，直到終點(diǎn)事件發(fā)生或失去跟蹤?；颊叩纳鏁r間從診斷為 HCC起計算，TACE 在診斷為 HCC 的兩周內(nèi)進(jìn)行。

1.3 觀察指標(biāo) 觀察指標(biāo)包括患者一般情況(如年齡、性別等)，實(shí)驗(yàn)室檢查相關(guān)指標(biāo)，腫瘤學(xué)指標(biāo)及生存情況等。

1.4 倫理學(xué)審查 本研究通過西京醫(yī)院倫理學(xué)委員會批準(zhǔn)，批號:KY20192054。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 266例患者中男227例，女39例?；颊咂骄挲g為53.0歲，以HBV感染(95.1%)為主要病因，所有患者基線資料詳見表1。

2.2 生存情況 至隨訪終點(diǎn)，共64例(24.1%)患者存活，202例(75.9%)患者死亡。全部患者的中位生存時間為9.867個月(圖1a)。根據(jù)Child-Pugh分級，Child-Pugh A級患者中位生存時間為10.067個月，明顯長于Child-Pugh B級患者的5.967個月(χ2=5.181，P=0.023)(圖1b)。AFP≤800 ng/ml的患者中位生存時間13.10個月，而AFP>800 ng/ml的患者中位生存時間8.13個月，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=8.643，P=0.003)(圖1c)。

2.3 預(yù)后因素和模型建立 采用Cox回歸分析進(jìn)行單因素和多因素分析，單因素分析結(jié)果顯示：腫瘤數(shù)目、腫瘤直徑、總膽紅素、血清白蛋白、AST、ALT與患者的生存相關(guān)(P值均<0.05),將此6項(xiàng)因素納入多因素Cox回歸，分析結(jié)果顯示：腫瘤數(shù)目(HR=1.186，95%CI：1.058～1.329，P<0.05)、腫瘤直徑(HR=1.047，95%CI：1.001～1.095，P<0.05)是影響患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素(表2)。根據(jù)多因素分析結(jié)果，腫瘤直徑和腫瘤數(shù)目的回歸系數(shù)分別是0.046和0.170，為了便于使用，將腫瘤數(shù)目的回歸系數(shù)擴(kuò)大到1，然后同比例擴(kuò)增腫瘤直徑，從而得到新的預(yù)測模型，新建模型為危險系數(shù)(LP)=腫瘤數(shù)目+0.27×腫瘤直徑。

表1 266例患者TACE術(shù)前基線資料

2.4 模型比較 現(xiàn)有預(yù)后評價模型比較結(jié)果詳見表3。6&12標(biāo)準(zhǔn)的1年、2年、3年AUC分別為0.651、0.655、0.641，高于其他模型，而6&12標(biāo)準(zhǔn)和新建模型的C指數(shù)分別為0.577和0.579，高于其他模型?；谝陨辖Y(jié)果，根據(jù)6&12標(biāo)準(zhǔn)的截斷點(diǎn)進(jìn)行風(fēng)險分層，“危險系數(shù)=腫瘤數(shù)目+最大腫瘤直徑”，LP≤6為低負(fù)荷組，LP>6且≤12為中負(fù)荷組，LP>12為高負(fù)荷組，低負(fù)荷組的中為生存時間為22.533個月，明顯高于中負(fù)荷組(13.100個月)和高負(fù)荷組(7.967個月)(χ2=16.203，P<0.001)(圖2)。

注：a，所有患者生存曲線；b，根據(jù)Child-Pugh分級比較不同肝功能水平患者的生存曲線；c，比較不同AFP水平患者的生存曲線。

圖2 根據(jù)6&12標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行危險分層的生存曲線圖

表2 Cox回歸單因素多因素分析結(jié)果

表3 現(xiàn)有預(yù)后評價模型的比較

3 討論

在這項(xiàng)全國性的多中心研究中，筆者回顧性地探討了HCC合并門靜脈癌栓患者經(jīng)TACE治療的效果，同時評估了現(xiàn)有HCC預(yù)后評價模型的臨床價值。結(jié)果顯示，所有患者的中位生存時間達(dá)到了9.867個月。腫瘤數(shù)目和腫瘤直徑是可靠的預(yù)后因素?，F(xiàn)有的預(yù)后評價模型中，6&12模型相較HAP、mHAP、mHAP2、mHAP3具有優(yōu)勢，是一種易于使用的臨床工具，能夠更好的指導(dǎo)伴有門靜脈癌栓肝癌患者臨床決策。此外，6&12標(biāo)準(zhǔn)可以將這些患者分為三個亞組，各組在TACE術(shù)后有明顯不同的中位生存時間。

根據(jù)目前的治療指南，TACE被推薦用于中期HCC患者的治療。然而，在臨床實(shí)踐中許多晚期HCC患者也接受了TACE治療。既往研究[14-15]報道支持治療患者的中位生存時間僅有2～4個月。而經(jīng)TACE治療伴門靜脈癌栓的HCC患者，中位生存時間可達(dá)6.0～9.2個月[16-19]，生存情況明顯優(yōu)于支持治療的患者，但這些研究納入的病例數(shù)目較少。本研究中，患者的中位生存時間達(dá)到了9.867個月，與既往的研究結(jié)果一致，尤其肝功能良好，AFP水平低的患者，能夠取得更好的生存。因此，伴有門靜脈癌栓的HCC患者，TACE不應(yīng)被認(rèn)為是絕對的禁忌證，對于肝功能較差，AFP水平過高的患者，可以考慮其他方式治療。

現(xiàn)有的評估原發(fā)性肝癌TACE治療的預(yù)后評價模型，包括HAP評分、mHAP評分、mHAP2評分、mHAP3評分及6&12標(biāo)準(zhǔn)等，雖然是針對TACE治療的患者，但納入的伴有門靜脈癌栓的患者極少。其中6&12標(biāo)準(zhǔn)，針對的只是理想TACE患者，并未納入伴有門靜脈癌栓患者。因此針對伴有門靜脈癌栓的這部分患者，現(xiàn)有的預(yù)后評價模型的適用性尚未可知。在本研究中，通過比較AUC和C指數(shù)，發(fā)現(xiàn)6&12標(biāo)準(zhǔn)相較于其他模型，更適用于伴有門靜脈癌栓的HCC患者行TACE治療的預(yù)后評估，這與6&12標(biāo)準(zhǔn)是以腫瘤直徑和腫瘤數(shù)目之和進(jìn)行危險分層有關(guān)，也與本研究多因素分析發(fā)現(xiàn)腫瘤直徑和腫瘤數(shù)目是影響患者預(yù)后的危險因素這一結(jié)果相一致，同樣也說明對于伴有門靜脈癌栓的HCC患者，腫瘤負(fù)荷更能影響患者的生存。根據(jù)這一模型，可以根據(jù)患者的腫瘤負(fù)荷進(jìn)行風(fēng)險分層，這也為TACE的聯(lián)合應(yīng)用提供了指導(dǎo)價值，對于腫瘤負(fù)荷>12的高負(fù)荷患者，患者的中位生存時間僅為7.967個月，與接受全身治療的晚期肝癌患者相比，TACE治療可能不能很好地提高患者生存[20-22]，因此索拉非尼等分子靶向藥物更適合于這部分患者；而對于腫瘤負(fù)荷≤6的低負(fù)荷患者，可根據(jù)癌栓情況，采取手術(shù)或TACE降期后行手術(shù)切除，有可能獲得根治機(jī)會；而對于腫瘤負(fù)荷6～12的中負(fù)荷患者，將TACE與全身治療相結(jié)合可能會取得更好的生存。因此，對于伴有門靜脈癌栓的HCC患者，可根據(jù)6&12模型，依據(jù)腫瘤負(fù)荷的不同進(jìn)行危險分層，從而指導(dǎo)臨床決策，選擇更合適的治療方案。

總之，TACE治療伴有門靜脈癌栓的HCC患者是安全有效的，但是具體哪一部分人群獲益更大，還需要臨床醫(yī)生從AFP、肝功能、腫瘤負(fù)荷這幾方面綜合考慮。目前的臨床預(yù)測模型中，6&12標(biāo)準(zhǔn)是一種易于使用的臨床工具，可以更好的指導(dǎo)臨床決策。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會成員、受試者監(jiān)護(hù)人以及與公開研究成果有關(guān)的利益沖突，特此聲明。

作者貢獻(xiàn)聲明：楊喬怡、王哲軒、夏冬東、白葦提出研究思路；韓國宏負(fù)責(zé)課題設(shè)計，指導(dǎo)撰寫文章；楊喬怡、王恩鑫、王哲軒、夏冬東、白葦、李小梅參與收集數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)篩選和數(shù)據(jù)分析；楊喬怡負(fù)責(zé)撰寫論文。