李昌旭， 徐露瑤， 汝 娜， 任雪康， 唐朝輝， 王英超

吉林大學(xué)第一醫(yī)院 肝膽胰外二科， 長(zhǎng)春 130000

肝硬化門靜脈高壓癥導(dǎo)致的肝功能惡化和食管胃底靜脈曲張是當(dāng)前消化科醫(yī)生面臨的兩大難題[1]，肝功能惡化導(dǎo)致的頑固性腹水、肝腎綜合征、肝性腦病暫無(wú)較好的治療方案[2]，食管胃底曲張靜脈破裂出血導(dǎo)致病情兇險(xiǎn)，死亡率較高[3]。延緩肝功能惡化，預(yù)防上消化道出血是當(dāng)前肝硬化門靜脈高壓癥治療方案的關(guān)鍵[2]。20世紀(jì)80年代我國(guó)外科學(xué)家裘法祖首創(chuàng)脾臟切除聯(lián)合賁門周圍血管離斷術(shù)(splenectomy and pericardial devascularization, SPD)，隨后大量實(shí)踐證明SPD能有效控制食管胃底曲張靜脈破裂導(dǎo)致的上消化道出血[4]。然而，SPD對(duì)肝功能的影響，文獻(xiàn)[5-8]報(bào)道不一，部分外科學(xué)者認(rèn)為斷流手術(shù)減少門靜脈的血流量[6]，門靜脈血供減少20%～40%將引起肝功能的進(jìn)一步損害[7]。隨著腹腔鏡技術(shù)的發(fā)展，腹腔鏡脾臟切除賁門周圍血管離斷術(shù)(laparoscopic splenectomy and pericardial devascularization, LSPD)在臨床中常規(guī)開(kāi)展[9-10]。LSPD創(chuàng)傷小、恢復(fù)快、術(shù)后并發(fā)癥少，因此探討LSPD的臨床療效具有現(xiàn)實(shí)意義。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選取本院肝膽胰外二科2017年8月—2017年12月接受LSPD的肝功能Child-Pugh A/B級(jí)門靜脈高壓癥患者作為外科組；同時(shí)在本院肝膽內(nèi)科選取接受保守治療的肝功能Child-Pugh A/B級(jí)門靜脈高壓癥患者作為內(nèi)科組。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)肝功能Child-Pugh分級(jí)為A級(jí)或B級(jí)；(2)脾大、脾功能亢進(jìn)；(3)外科組患者均順利接受LSPD，內(nèi)科組患者接受保守治療；(4)乙型肝炎病史且兩組患者入組后均長(zhǎng)期接受抗HBV治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡>65歲；(2)無(wú)法排除是否合并酒精性肝硬化及藥物性肝硬化；(3)內(nèi)科組患者在隨訪期間接受分流或斷流手術(shù)；(4)兩組患者出院后診斷肝癌且接受肝癌根治手術(shù)；(5)合并消化道潰瘍患者(因?qū)嵭蠰SPD后需口服阿司匹林預(yù)防門靜脈系統(tǒng)血栓，對(duì)于合并消化道潰瘍患者可能促發(fā)上消化道出血，排除此類對(duì)出血人數(shù)的干擾)；(6)失訪、隨訪資料不全。

1.3 主要治療方案

1.3.1 外科組主要治療方案 (1)一般治療方案：完善肝功能、生化、血常規(guī)、腹部CT等常規(guī)檢查，根據(jù)檢查結(jié)果給予對(duì)癥及抗病毒治療。其中術(shù)前血小板計(jì)數(shù)<30×109/L的患者，術(shù)前輸注300 ml血小板。術(shù)后第1天檢查凝血常規(guī)，凝血常規(guī)未見(jiàn)明顯異常術(shù)后第2天常規(guī)給予肝素5000 IU/d，連續(xù)使用7 d；血小板計(jì)數(shù)≥300×109/L口服阿司匹林。出院后按隨訪要求于門診復(fù)查肝功能、生化、血常規(guī)、病毒載量及腹部彩超。(2)排除手術(shù)禁忌，擇期行LSPD，手術(shù)步驟參照文獻(xiàn)[11]。術(shù)后患者規(guī)律性口服阿司匹林(150 mg，1次/d)及利伐沙班(10 mg，1次/d)。

1.3.2 內(nèi)科組主要治療方案 完善肝功能、生化、血常規(guī)、腹部彩超等基本檢查后給予抗病毒及護(hù)肝等內(nèi)科常規(guī)治療，具體藥物、劑量因人而異。限制水和鈉鹽的攝入，根據(jù)患者生化檢查合理給予速尿和保鉀利尿劑，低蛋白血癥患者每周定期輸注白蛋白。治療期間出現(xiàn)相關(guān)并發(fā)癥則給予對(duì)應(yīng)治療措施，定期復(fù)查，不適隨診。

1.4 主要觀察指標(biāo) 收集患者不同時(shí)間點(diǎn)肝功能指標(biāo)數(shù)值，如膽堿酯酶、白蛋白、Child-Pugh評(píng)分、凝血酶原時(shí)間、甲胎蛋白水平、門靜脈血栓人數(shù)等。

1.5 隨訪 采用門診和電話方式進(jìn)行隨訪，出院前3個(gè)月每月隨訪1次，隨后每2月隨訪1次直至出院后1年，1年以后每3個(gè)月隨訪1次至2019年6月30日隨訪結(jié)束。

1.6 倫理學(xué)審查 本研究方案經(jīng)由吉林大學(xué)第一醫(yī)院倫理委員會(huì)審批，批號(hào)：2017-451?；颊呒凹覍倬炇鹬橥鈺?shū)。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 符合入組標(biāo)準(zhǔn)的外科組患者40例，內(nèi)科組患者44例。兩組患者的性別、年齡、BMI、血紅蛋白、高血壓病、糖尿病、膽堿酯酶、白蛋白、Child評(píng)分差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)(表1)，具有可比性。

2.2 內(nèi)科組與外科組觀察指標(biāo)的比較 出院后6、12、24個(gè)月外科組膽堿酯酶水平高于內(nèi)科組，Child-Pugh評(píng)分相對(duì)于內(nèi)科組降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05)。出院后12、24個(gè)月外科組白蛋白水平高于內(nèi)科組，上消化道出血率低于內(nèi)科組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05)。院外第12個(gè)月內(nèi)科組上消化道出血者3例行保守治療，13例行介入治療；外科組2例行保守治療，4例行介入治療。院外第24個(gè)月內(nèi)科組上消化道出血者4例行保守治療，20例行介入治療；外科組3例行保守治療，9例行介入治療。內(nèi)科組患者介入治療所占比例高。外科組出院后24個(gè)月甲胎蛋白水平顯著增高人數(shù)少于內(nèi)科組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。出院12個(gè)月外科組門靜脈血栓發(fā)生率顯著高于內(nèi)科組(P<0.05)。后續(xù)入組患者強(qiáng)調(diào)復(fù)查血常規(guī)、凝血常規(guī)，根據(jù)檢查結(jié)果指導(dǎo)患者口服阿司匹林及利伐沙班，隨后入組患者門靜脈血栓新增人數(shù)明顯減少，因此出院24個(gè)月兩組門靜脈血栓發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，即外科手術(shù)導(dǎo)致的門靜脈血栓可以通過(guò)藥物改善(表2、3)。

2.3 外科組患者手術(shù)前后肝功能變化 外科組患者手術(shù)前后各時(shí)間點(diǎn)白蛋白、膽堿酯酶、凝血酶原時(shí)間、Child-Pugh評(píng)分比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05)(表4)。

表1 外科組和內(nèi)科組患者一般資料比較

表2 外科組及內(nèi)科組患者出院后肝功能指標(biāo)及定量指標(biāo)比較

表3 外科組及內(nèi)科組患者出院后上消化道出血、門靜脈血栓、甲胎蛋白比較

表4 外科組患者手術(shù)前后肝功能指標(biāo)比較

3 討論

本研究對(duì)40例行LSPD的患者和44例內(nèi)科治療患者的肝臟功能、上消化道出血及門靜脈血栓情況進(jìn)行了監(jiān)測(cè)，統(tǒng)計(jì)分析表明LSPD術(shù)后6、12、24個(gè)月外科組患者肝功能指標(biāo)較內(nèi)科保守治療患者明顯改善，這一結(jié)論與相關(guān)文獻(xiàn)[12]結(jié)果一致，且有效預(yù)防上消化道出血，長(zhǎng)期口服抗血小板藥物后，降低了門靜脈血栓發(fā)生率。Child-Pugh評(píng)分量表在臨床實(shí)踐中因其“綜合性”和“可量化”成為評(píng)估肝功能的良好工具[13]；血清膽堿酯酶用于診斷肝臟疾病，其減低程度與肝臟實(shí)質(zhì)損傷程度呈正相關(guān)[14]；白蛋白可檢測(cè)慢性肝病的肝功能變化并反映肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞的儲(chǔ)備功能；凝血酶原時(shí)間通過(guò)反映凝血因子來(lái)體現(xiàn)肝功能。根據(jù)以上4項(xiàng)指標(biāo)在不同組別、不同時(shí)間點(diǎn)的變化，并結(jié)合統(tǒng)計(jì)學(xué)分析證明LSPD療效的手術(shù)安全性、較內(nèi)科治療的優(yōu)越性，及術(shù)后改善自身肝功能的有效性是本研究的關(guān)鍵。此外，為盡可能排除相關(guān)混雜因素對(duì)上述結(jié)論的影響，在患者入組時(shí)對(duì)納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了反復(fù)的思考斟酌，如：內(nèi)外科組患者在院外隨訪過(guò)程中，一旦診斷肝癌且接受肝癌根治手術(shù)則從組內(nèi)剔除；兩組患者在隨訪及定期復(fù)查過(guò)程中均堅(jiān)持抗HBV治療，盡量保證兩組患者除手術(shù)以外治療因素的一致性；排除兩組中合并消化性潰瘍患者，防止外科組中阿司匹林導(dǎo)致上消化道出血及潰瘍性上消化道出血額外造成的出血人數(shù)干擾。筆者認(rèn)為L(zhǎng)SPD不應(yīng)僅局限于預(yù)防上消化道出血，這一術(shù)式在改善肝功能方面同樣發(fā)揮積極作用。此觀點(diǎn)與部分文獻(xiàn)[7]報(bào)道的斷流手術(shù)導(dǎo)致肝功能惡化的觀點(diǎn)相反。肝炎后肝硬化因纖維組織和肝細(xì)胞不規(guī)則再生導(dǎo)致肝竇和竇后阻塞，門靜脈血流不易入肝，血液相對(duì)滯留導(dǎo)致門靜脈壓力升高。但是，肝硬化門靜脈壓力升高也是機(jī)體代償功能的體現(xiàn)，是機(jī)體維持肝臟門靜脈血流灌注的重要機(jī)制。隨著臨床試驗(yàn)的開(kāi)展，已經(jīng)認(rèn)識(shí)到門靜脈血中營(yíng)養(yǎng)肝臟細(xì)胞的因子，如胰島素[15]、胰高血糖素[16]等，這類因子維持正常肝組織結(jié)構(gòu)和生理功能意義重大[17]，因此維持門靜脈血流灌注對(duì)于改善肝硬化患者肝臟功能尤為重要。但是肝臟擁有雙重血供，雖然斷流手術(shù)導(dǎo)致門靜脈血流減少，但肝動(dòng)脈血流相對(duì)增加[6]，肝動(dòng)脈是滋養(yǎng)肝臟的主要血管，其氧分壓高，營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)豐富，在肝臟細(xì)胞的新陳代謝中充足的氧氣和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)十分重要，且門靜脈中營(yíng)養(yǎng)肝臟細(xì)胞的因子在代謝過(guò)程中完全發(fā)揮作用也需要充足的氧供。結(jié)合本研究各組別及各時(shí)間點(diǎn)肝功能數(shù)據(jù)，認(rèn)為L(zhǎng)SPD對(duì)于“此消彼長(zhǎng)”的肝臟血流灌注來(lái)說(shuō)，最終還是改善了肝臟功能。研究[16,18]顯示肝硬化時(shí)切脾組貯脂細(xì)胞數(shù)量低于保脾組，而貯脂細(xì)胞的主要功能正是產(chǎn)生網(wǎng)狀纖維和膠原，促進(jìn)肝纖維化的形成使肝功能進(jìn)一步惡化，脾臟作為機(jī)體的免疫器官，生理狀態(tài)下在抗病毒和殺死腫瘤細(xì)胞中發(fā)揮促進(jìn)作用[19-20]，但是肝炎后肝硬化門靜脈高壓導(dǎo)致脾臟的組織結(jié)構(gòu)和功能均發(fā)生了變化，脾臟發(fā)揮的免疫功能、炎癥反應(yīng)是紊亂的甚至是混亂的[21]。此外，動(dòng)物模型研究[22]已經(jīng)證明脾臟釋放的TGFβ1抑制肝細(xì)胞再生、促進(jìn)凋亡及肝纖維化。也有文獻(xiàn)[23]報(bào)道血小板產(chǎn)生的5-羥色胺促進(jìn)肝細(xì)胞的再生，脾臟切除后，因血小板數(shù)量升高導(dǎo)致5-羥色胺含量增加。因此肝炎后肝硬化門靜脈高壓導(dǎo)致的病理性腫大的脾臟對(duì)肝功能起“消極作用”，不建議保留。本研究中LSPD對(duì)甲胎蛋白水平的改善也佐證了“病理性腫大的脾臟”功能混亂。

在預(yù)防上消化道出血方面，門靜脈循環(huán)系統(tǒng)的胃脾區(qū)壓力高于腸系膜區(qū)，而在胃脾區(qū)內(nèi)的胃左靜脈壓力增高是形成食管胃底靜脈曲張的根本原因[24]。LSPD既能有效預(yù)防食管胃底靜脈曲張破裂出血，又能相對(duì)增加腸系膜區(qū)的血供。

綜上，肝功能Child-Pugh A/B級(jí)門靜脈高壓癥患者在規(guī)范抗血栓治療的指導(dǎo)下LSPD安全可行，對(duì)于降低上消化道出血率和改善肝功能具有遠(yuǎn)期效果。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會(huì)成員、受試者監(jiān)護(hù)人以及與公開(kāi)研究成果有關(guān)的利益沖突，特此聲明。

作者貢獻(xiàn)聲明：李昌旭負(fù)責(zé)資料分析，撰寫(xiě)論文，修改論文；徐露瑤、汝娜、任雪康、唐朝輝參與收集數(shù)據(jù)；王英超負(fù)責(zé)課題設(shè)計(jì)，擬定寫(xiě)作思路，指導(dǎo)撰寫(xiě)文章并最后定稿。