孫夢(mèng)園， 向曉星

1 揚(yáng)州大學(xué)醫(yī)學(xué)院， 江蘇 揚(yáng)州 225009； 2 揚(yáng)州大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院 消化內(nèi)科， 江蘇 揚(yáng)州 225001

食管胃底靜脈曲張破裂出血(esophagogastric variceal bleeding, EGVB)為肝硬化最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，盡管針對(duì)急性靜脈曲張出血的治療方式較前有進(jìn)展，但其6周內(nèi)病死率仍為10%～20%，未進(jìn)行二級(jí)預(yù)防的高?；颊?，其2年內(nèi)再出血率為60%～70%，病死率可達(dá)33%[1]，因此，提高風(fēng)險(xiǎn)分層，準(zhǔn)確預(yù)測(cè)患者預(yù)后，對(duì)于危險(xiǎn)程度較高的患者采取積極的治療策略和制定合理的預(yù)防措施至關(guān)重要。CTP分級(jí)及MELD評(píng)分主要用于評(píng)估慢性肝病預(yù)后，其在預(yù)測(cè)肝硬化EGVB短期病死率中具有一定價(jià)值[2-3]，但二者的某些不足之處限制了其預(yù)測(cè)效能，CTP分級(jí)中的腹水及肝性腦病具有主觀性，且其分級(jí)狹窄，不能準(zhǔn)確區(qū)分病情嚴(yán)重程度，而MELD評(píng)分沒有明確定義疾病分級(jí)的臨界值。ALBI評(píng)分是一種新型肝功能評(píng)估模型，最初用于評(píng)估肝細(xì)胞癌患者的肝功能狀態(tài)及預(yù)后，近期研究[4-5]發(fā)現(xiàn)其與多種慢性肝病的預(yù)后相關(guān)。本研究旨在評(píng)估ALBI評(píng)分對(duì)肝硬化EGVB患者短期及長(zhǎng)期預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 納入2012年10月—2018年8月在蘇北人民醫(yī)院住院治療的肝硬化EGVB患者273例。根據(jù)隨訪至2020年8月時(shí)的預(yù)后情況分為死亡組和存活組。入選標(biāo)準(zhǔn)：符合肝硬化診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；經(jīng)內(nèi)鏡檢查證實(shí)為EGVB。排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡<18歲或>75歲；病例資料缺失者；既往曾行經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)(TIPS)、脾臟切除術(shù)(或聯(lián)合賁門周圍血管離斷術(shù))者；隨訪期間行肝移植術(shù)者；合并肝癌或其他惡性腫瘤及嚴(yán)重原發(fā)性心肺腎功能不全者；拒絕隨訪或電話信息缺失者。入院后立即予以禁食、補(bǔ)充血容量、血管活性藥物、預(yù)防性使用抗生素等治療，排除禁忌后行內(nèi)鏡治療[7]。

1.2 研究方法 通過(guò)檢索病歷資料收集每位患者的年齡、性別、既往史、并發(fā)癥、入院24 h內(nèi)的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、影像學(xué)檢查等，并記錄患者隨訪期間的治療措施。隨后根據(jù)收集到的數(shù)據(jù)分別計(jì)算每位患者的CTP評(píng)分、MELD評(píng)分、ALBI評(píng)分及ALBI分級(jí)。ALBI評(píng)分計(jì)算公式為-0.085×(血清白蛋白，g/L)+0.66×lg (總膽紅素，μmol /L)，依據(jù)ALBI評(píng)分可將其分為3級(jí)，1級(jí)：≤-2.6，2級(jí)：>-2.6且≤-1.39，3級(jí)：>-1.39[8]。以患者入院時(shí)間為研究起點(diǎn)，主要終點(diǎn)事件為肝臟疾病相關(guān)死亡，通過(guò)查閱電子病歷及撥打電話的方式進(jìn)行隨訪，隨訪內(nèi)容包括此次出院后是否再次入院行預(yù)防性套扎、是否存活及死亡時(shí)間，隨訪截止時(shí)間為2020年8月。

1.3 倫理學(xué)審查 本研究方案經(jīng)由蘇北人民醫(yī)院倫理委員會(huì)審批，批號(hào)：2020ky-060，所納入患者均簽署知情同意書。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 26.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，不符合正態(tài)分布的連續(xù)變量以M(P25～P75)表示，兩組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)；分類變量?jī)山M間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切檢驗(yàn)。通過(guò)ROC曲線評(píng)估不同評(píng)分系統(tǒng)對(duì)肝硬化EGVB患者預(yù)后的判斷能力，由約登指數(shù)確定最佳截?cái)嘀?，采用單因素和多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型確定影響預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，Kaplan-Meier法估計(jì)生存率，組間生存率比較采用log-rank檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 存活組與死亡組的基本特征比較 隨訪期間，有109例患者死亡(39.9%)，164例患者存活(60.1%)，6周內(nèi)死亡人數(shù)為25例(9.2%)，2年內(nèi)死亡人數(shù)為71例(26.0%)。肝硬化主要病因?yàn)橐倚透窝?，?36例(49.8%)，所有患者中男性較多，共171例(62.6%)。存活組與死亡組的一般資料比較見表1。死亡組與存活組相比，年齡、總膽紅素、ALT、凝血酶原標(biāo)準(zhǔn)化比值、腹水及肝性腦病發(fā)生率以及CTP評(píng)分、MELD評(píng)分、ALBI評(píng)分、ALBI分級(jí)明顯升高(P值均<0.05)，而血紅蛋白、白蛋白、血鈉水平明顯降低(P值均<0.05)。

2.2 肝硬化EGVB患者預(yù)后的單因素和多因素Cox回歸分析 連續(xù)變量以計(jì)算約登指數(shù)得出的最佳截?cái)嘀禐榻甾D(zhuǎn)化為二分類變量，單因素Cox回歸分析顯示年齡≥55歲、血紅蛋白≤100 g/L、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)≥3.4×109/L、血小板≤42×109/L、白蛋白≤28 g/L、總膽紅素≥21 μmol/L、ALT≥42 U/L或AST≥48 U/L、肌酐≥94 μmol/L、血鈉≤137 mmol/L、凝血酶原標(biāo)準(zhǔn)化比值≥1.5、腹水、肝性腦病為肝硬化EGVB患者死亡的危險(xiǎn)因素，且ALBI分級(jí)為3級(jí)的患者較1級(jí)和2級(jí)患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)明顯升高，而預(yù)防性套扎為肝硬化EGVB患者生存改善的保護(hù)性因素(P值均<0.05)。為避免共線性，ALBI分級(jí)中包含的變量(白蛋白、總膽紅素)不再納入多因素分析(表2)。

多因素Cox回歸分析顯示年齡≥55歲、肌酐≥94 μmol/L、血鈉≤137 mmol/L、腹水、肝性腦病、ALBI分級(jí)3級(jí)為死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P值均<0.05)(表2)。

表1 存活組與死亡組的臨床及生化特征比較

表2 肝硬化EGVB患者預(yù)后的單因素和多因素分析

2.3 ALBI預(yù)測(cè)肝硬化EGVB患者預(yù)后的生存分析 273例肝硬化EGVB患者的中位生存時(shí)間為61.0個(gè)月(95%CI：65.7～84.0)，ALBI 1級(jí)患者的中位生存時(shí)間為86.1個(gè)月(95%CI：77.3～95.0)，ALBI 2級(jí)患者的平均生存時(shí)間為65.3個(gè)月(95%CI：59.8～70.8) ，ALBI 3級(jí)患者的中位生存時(shí)間為42.0個(gè)月(95%CI：33.2～50.8)。ALBI 3級(jí)患者的生存率明顯低于ALBI 1級(jí)(χ2=18.691，P<0.001)和ALBI 2級(jí)(χ2=21.364，P<0.001)，而ALBI 1級(jí)明顯高于ALBI 2級(jí)患者(χ2=6.513，P=0.011)(圖1)。

圖1 不同ALBI分級(jí)的肝硬化EGVB患者生存曲線比較

2.4 ALBI評(píng)分對(duì)肝硬化EGVB患者預(yù)后的區(qū)分能力 ROC分析顯示，在預(yù)測(cè)短期(6周)預(yù)后方面，ALBI評(píng)分、CTP評(píng)分及MELD評(píng)分的ROC曲線下面積分別為0.770(95%CI：0.670～0.870)、0.730(95%CI：0.625～0.835)和0.706(95%CI：0.598～0.814)(圖2a)。在預(yù)測(cè)長(zhǎng)期預(yù)后方面， ALBI評(píng)分、CTP評(píng)分及MELD評(píng)分的ROC曲線下面積分別為0.701(95%CI：0.639～0.764)、0.685(95%CI：0.622～0.747)和0.659(95%CI：0.593～0.724)(圖2b)。

注：a，6周內(nèi)病死率；b，總體病死率。

3 討論

EGVB為肝硬化門靜脈高壓癥患者的急性失代償事件，約有1/3的肝硬化患者死于該急癥，目前對(duì)于急性肝硬化EGVB的治療措施包括恢復(fù)血容量、血管活性藥物、預(yù)防性使用抗生素、內(nèi)鏡治療、早期TIPS治療或內(nèi)鏡聯(lián)合藥物治療失敗后的補(bǔ)救性TIPS治療等，而對(duì)于病情嚴(yán)重程度不同的患者，其治療方案存在一定差異，如抗生素使用的適應(yīng)證及持續(xù)時(shí)間、識(shí)別高危患者予以乳果糖或利福昔明預(yù)防肝性腦病，內(nèi)鏡檢查時(shí)間和針對(duì)不同疾病分層，早期TIPS治療的預(yù)后不同等，且肝硬化EGVB具有高復(fù)發(fā)率，再出血的死亡風(fēng)險(xiǎn)明顯增高，因此，二級(jí)預(yù)防至關(guān)重要，目前建議對(duì)患者進(jìn)行定期隨訪及內(nèi)鏡下監(jiān)測(cè)，一線治療為內(nèi)鏡治療聯(lián)合非選擇性β受體阻滯劑，另外，對(duì)于內(nèi)鏡及藥物治療無(wú)效的患者可根據(jù)肝功能狀態(tài)選擇TIPS或外科手術(shù)治療[9]，因此，選擇更為準(zhǔn)確有效的預(yù)后預(yù)測(cè)模型有助于指導(dǎo)臨床醫(yī)生制訂合適的治療方案，實(shí)現(xiàn)個(gè)性化決策以改善患者生活質(zhì)量及延長(zhǎng)患者生存時(shí)間。

目前最常用于預(yù)測(cè)肝硬化預(yù)后的模型為CTP分級(jí)和MELD評(píng)分，Tantai等[10]發(fā)現(xiàn)CTP分級(jí)及MELD評(píng)分具有較強(qiáng)的預(yù)測(cè)肝硬化EGVB患者院內(nèi)病死率的能力，兩者之間無(wú)顯著差異，而Fortune等[3]發(fā)現(xiàn)在預(yù)測(cè)靜脈曲張出血6周病死率方面，CTP分級(jí)的效能優(yōu)于MELD評(píng)分，可以實(shí)現(xiàn)較好的風(fēng)險(xiǎn)分層，但也有Meta分析結(jié)果表明MELD評(píng)分評(píng)估肝硬化靜脈曲張破裂出血短期預(yù)后的準(zhǔn)確性優(yōu)于CTP分級(jí)[11]，因此，目前臨床上暫無(wú)一致的評(píng)分系統(tǒng)用于預(yù)測(cè)肝硬化EGVB預(yù)后。

Wang等[4]研究發(fā)現(xiàn)ALBI可用于評(píng)估慢性乙型肝炎肝硬化的嚴(yán)重程度，與肝硬化相關(guān)并發(fā)癥相關(guān)，對(duì)患者的長(zhǎng)期預(yù)后具有較好的預(yù)測(cè)能力，F(xiàn)ujita等[12]的研究結(jié)果顯示ALBI對(duì)原發(fā)性膽汁性膽管炎的肝纖維化分期具有一定的診斷能力，低ALBI評(píng)分患者表現(xiàn)出更好的無(wú)肝移植生存率。

本研究發(fā)現(xiàn)，在肝硬化EGVB患者中，死亡組的ALBI評(píng)分明顯高于生存組，ALBI是與肝硬化EGVB患者死亡相關(guān)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，隨著ALBI分級(jí)的升高，患者生存率顯著下降。肝功能障礙及門靜脈血流分布異?？蓪?dǎo)致白蛋白合成減少，而肝細(xì)胞功能受損后肝臟轉(zhuǎn)化及解毒功能下降會(huì)引起總膽紅素水平升高，另外，營(yíng)養(yǎng)不良為肝硬化患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素，而白蛋白為評(píng)估營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)的重要指標(biāo)[13]。ALBI評(píng)分包含白蛋白和總膽紅素兩個(gè)指標(biāo)，可用于評(píng)估肝硬化EGVB患者肝損傷嚴(yán)重程度，嚴(yán)重肝損傷患者發(fā)生腹水、肝性腦病、膿毒血癥、肝腎綜合征等其他并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)增加，進(jìn)一步增加死亡風(fēng)險(xiǎn)。進(jìn)行ROC分析結(jié)果顯示ALBI預(yù)測(cè)短期(6周)及長(zhǎng)期預(yù)后的AUC分別為0.770和0.701，大于CTP評(píng)分和MELD評(píng)分，提示ALBI對(duì)肝硬化EGVB患者預(yù)后具有較好的預(yù)測(cè)能力，ALBI評(píng)分作為一個(gè)更為客觀、簡(jiǎn)單的預(yù)測(cè)模型，在臨床工作中具有一定的應(yīng)用價(jià)值。Puente等[14]發(fā)現(xiàn)預(yù)防性內(nèi)鏡下套扎或聯(lián)合非選擇性β受體阻滯劑治療對(duì)病死率無(wú)顯著影響，與本研究結(jié)果一致，考慮為該預(yù)防性治療并未改善患者肝功能，且非選擇性β受體阻滯劑在肝硬化合并腹水、腎損傷及原發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎患者中的應(yīng)用存在爭(zhēng)議，而在肝硬化EGVB中這些并發(fā)癥的發(fā)生概率較高、預(yù)后較差，因此，需要進(jìn)一步探討不同疾病分層下特定治療方式(非選擇性β受體阻滯劑、他汀類藥物、TIPS、手術(shù)等)改善預(yù)后的作用[15-16]。

本研究具有一定的局限性，其為小樣本、單中心、包含不同病因肝硬化EGVB患者的回顧性研究，需要大樣本、多中心、針對(duì)不同病因的前瞻性研究加以驗(yàn)證。

綜上所述，ALBI評(píng)分可用于評(píng)估肝硬化EGVB患者的肝功能，對(duì)患者短期(6周)及長(zhǎng)期預(yù)后有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值，患者的生存率隨著ALBI分級(jí)的升高而降低。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會(huì)成員、受試者監(jiān)護(hù)人以及與公開研究成果有關(guān)的利益沖突，特此聲明。

作者貢獻(xiàn)聲明：孫夢(mèng)園負(fù)責(zé)收集數(shù)據(jù)，課題設(shè)計(jì)，資料分析，撰寫論文；向曉星負(fù)責(zé)擬定寫作思路，指導(dǎo)撰寫文章，修改論文并最后定稿。