劉 玉， 梅 雪， 張宇一， 鄒 穎， 張正國， 郭紅英， 袁 偉， 王介非， 錢志平

上海市(復(fù)旦大學(xué)附屬)公共衛(wèi)生臨床中心， 上海 201508

全世界每年發(fā)生約2000萬例HEV感染，造成約330萬戊型肝炎病例，7萬人死亡[1-4]。在戊型肝炎高流行國家，約一半以上急性肝炎病例系感染HEV引發(fā)[5]。我國流行病學(xué)調(diào)查顯示急性戊型肝炎(acute hepatitis E，AHE)發(fā)病率整體呈現(xiàn)逐年升高趨勢。法國學(xué)者[6]研究顯示AHE住院患者中約43%出現(xiàn)黃疸。盧鋒等[7]研究顯示363例戊型肝炎患者黃疸型病例占95.3%。高黃疸與不良預(yù)后密切相關(guān)。因此，伴嚴(yán)重黃疸的AHE患者的臨床特征值得進(jìn)一步探討研究。基于上述背景，本研究通過回顧性分析上海市公共衛(wèi)生臨床中心收治的戊型肝炎患者的臨床特征，全面了解AHE伴嚴(yán)重黃疸患者的危險因素，旨在指導(dǎo)高危患者識別，為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象 本研究回顧性收集了2018 年1月1日—2020年3月26日上海市公共衛(wèi)生臨床中心收治的179例AHE患者的臨床資料，包括年齡、性別、癥狀、有無基礎(chǔ)肝病、臨床預(yù)后及相關(guān)檢測指標(biāo)等。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)戊型肝炎的診斷符合2008年衛(wèi)生部頒布的《戊型病毒性肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn)(WS-2008)》[8]，具有肝炎的癥狀，血清 ALT≥2 倍正常值上限；(2)戊型肝炎相關(guān)肝衰竭診斷符合《肝衰竭診治指南(2018年版)》[9]；(3)合并基礎(chǔ)肝病是指在戊型肝炎感染的基礎(chǔ)上有明確肝硬化、酒精性肝病、血吸蟲性肝病、慢性HBV感染、慢性HCV感染、自身免疫性肝病等其他病因的肝病。

1.2 分組和臨床資料收集 根據(jù)是否伴發(fā)嚴(yán)重黃疸分為AHE伴輕度黃疸(AHE-M)組和AHE伴嚴(yán)重黃疸(AHE-S)組，AHE患者住院期間TBil峰值≤171 μmol/L歸入AHE-M組，TBil> 171 μmol/L歸入AHE-S組[10]。收集兩組患者臨床資料及實驗室指標(biāo)。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料 納入的179例患者中，AHE-M組78例，AHE-S組101例，兩組的年齡、BMI、吸煙史、飲酒史、合并基礎(chǔ)肝病、合并其他慢性基礎(chǔ)疾病(高血壓、糖尿病)、發(fā)熱癥狀、發(fā)病至入院時間均無顯著差異(P值均>0.05)。相較于AHE-M組，AHE-S組的男性占比多、住院時間長、發(fā)生肝衰竭的人數(shù)多、預(yù)后差(P值均<0.05)(表1)。AHE-M組死亡病例系合并淋巴瘤的患者。AHE-S組有1例患者最終通過肝移植挽救生命。AHE-M組40歲以上占87.17%，AHE-S組40歲以上占93.07%，兩組年齡按照<20、20～29、30～39、40～49、50～59、≥60歲分組，組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)(圖1)。

表1 兩組臨床資料比較

圖1 兩組不同年齡組發(fā)病人數(shù)比較

2.2 實驗室指標(biāo) 與AHE-M組比較，AHE-S組基線的抗-HEV-IgM、AFP、肝臟彈性值均偏高，基線的CD4絕對數(shù)偏低，AHE-S組TBil、DBil、肌酐、凝血酶原時間、INR、中性粒細(xì)胞絕對數(shù)的峰值均偏高，GGT峰值偏低，白蛋白、前白蛋白、淋巴細(xì)胞絕對數(shù)谷值均偏低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P值均<0.05)。(表2)。

2.3 logistic回歸分析 將以下指標(biāo)：性別、抗-HEV-IgM、GGT、前白蛋白、肌酐、INR、中心粒細(xì)胞絕對數(shù)、AFP、CD4、肝臟彈性值納入logistic回歸模型，分析顯示抗-HEV-IgM(OR=1.022，P=0.012)、GGT(OR=0.995，P=0.001)、前白蛋白(OR=0.991，P=0.02)、中性粒細(xì)胞(OR=1.486，P=0.001)是AHE患者出現(xiàn)嚴(yán)重黃疸的獨(dú)立危險因素(表3)。

表2 兩組實驗室指標(biāo)比較

表3 AHE-S患者的獨(dú)立危險因素分析

3 討論

在發(fā)達(dá)國家，AHE通常發(fā)生在過度飲酒的中老年男性，男女性別比率為4∶1，年齡中位數(shù)為55歲[11-12]。英國的一篇報道[13]亦顯示老年男性易感，男女比例約為3∶1，中位年齡約為63歲。盧鋒的報道顯示男性占比80.17%，40歲以上中老年人占89.5%[7]，秦皇島地區(qū)報道顯示男女患病比例為 3.4∶1，60～69歲發(fā)病最高，占62.88%[14]。本研究回顧性研究了179例伴或不伴嚴(yán)重黃疸的AHE患者，結(jié)果顯示男性占比72.07%，伴嚴(yán)重黃疸患者男性占比顯著高于不伴嚴(yán)重黃疸的患者，兩組40歲以上占比(93.07%、87.17%)均偏高。這可能與男女社會活動參與程度不同以及體內(nèi)激素差異有關(guān)。

意大利學(xué)者對89例確診病例研究[15]顯示8例死亡患者均有基礎(chǔ)疾病，患糖尿病是死亡預(yù)測因子。日本學(xué)者一項26例AHE患者的研究[16]顯示伴嚴(yán)重黃疸的患者中合并基礎(chǔ)疾病占比64.28%(9/14)，不伴嚴(yán)重黃疸患者合并基礎(chǔ)疾病占比75%(9/12)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。蘇格蘭學(xué)者一項511例戊型肝炎研究[17]顯示肝硬化和血液惡性腫瘤是死亡的重要預(yù)測因子。本研究結(jié)果顯示在是否存在嚴(yán)重黃疸的兩組患者之間，合并肝臟基礎(chǔ)疾病或合并高血壓、糖尿病均無統(tǒng)計學(xué)差異。目前已明確HBV-HEV重疊感染者會出現(xiàn)更嚴(yán)重的并發(fā)癥和更差的預(yù)后。Kilonzo等[18]的研究顯示55例HBV-HEV重疊感染者的并發(fā)癥、肝硬化和肝衰竭的發(fā)生率顯著偏高。本研究中共有20例病例為HBV-HEV重疊感染，在AHE-M組和AHE-S組占比無明顯差異，可能跟樣本數(shù)量偏少有關(guān)。在發(fā)展中國家，20%～40%的AHE患者可能進(jìn)展為肝衰竭[19]，我國學(xué)者[20]對1489例戊型肝炎的研究結(jié)果提示散發(fā)AHE患者中肝衰竭的發(fā)生率約為8.87%。廖寶林等[21]對334例HBV-HEV重疊感染者的研究結(jié)果提示，男性、>40歲為肝衰竭發(fā)生的兩個獨(dú)立高危因素。本研究179例研究病例肝衰竭發(fā)生率為12.85%(23/179)，78例AHE患者不伴嚴(yán)重黃疸患者均未發(fā)生肝衰竭，101例AHE-S組患者中有23例進(jìn)展為肝衰竭，占比22.77%，均40歲以上，其中60歲以上共12例，其肝衰竭發(fā)生占比11.88%(12/101)。AHE-S組死亡患者12例，均40歲以上，其中60歲以上共8例，其病死率7.92%(8/101)，均死于肝衰竭并發(fā)癥。

人體感染HEV后先引起病毒血癥，而后產(chǎn)生不同類型的特異性抗體，抗-HEV-IgM最早產(chǎn)生，抗-HEV-IgG與IgM同時或稍后數(shù)日產(chǎn)生，長期存在數(shù)年甚至數(shù)十年。在急性戊型黃疸型肝炎發(fā)病后4天可檢測到抗-HEV-IgM，并持續(xù)3～5個月[22]，抗-HEV-IgM、抗-HEV-IgG陽性率在發(fā)病后不同時期均有顯著性差異，發(fā)病3個月內(nèi)抗-HEV-IgM、抗-HEV-IgG陽性率變化顯著，42.88%患者抗-HEV-IgM陰轉(zhuǎn)，88.6%患者抗-HEV-IgG轉(zhuǎn)陽?？?HEV-IgM峰值出現(xiàn)時間基本與ALT、AST、TBil峰值一致，發(fā)病1個月時患者肝損傷程度及抗-HEV-IgM陽性率達(dá)到峰值[23]。本研究顯示AHE伴嚴(yán)重黃疸患者的基線抗-HEV- IgM值較不伴嚴(yán)重黃疸患者偏高。李曉鶴等[24]研究顯示抗-HEV-IgM陽性患者中HEV RNA陽性率為40.8%，HEV RNA陽性患者的ALT、AST、TBil、DBil水平高于HEV RNA陰性患者，在一定程度上提示戊型肝炎患者病情嚴(yán)重程度跟抗-HEV-IgM和HEV RNA水平均有關(guān)。

本研究尚存在一些不足之處。本研究為單中心研究，納入總樣本量偏少，未調(diào)查流行病學(xué)資料，未觀察肝外表現(xiàn)，例如神經(jīng)癥狀等，因檢測條件限制，未能動態(tài)檢測戊型肝炎血清特異性抗體以及HEV RNA及基因型，難以更深入分析戊型肝炎的病毒學(xué)及免疫學(xué)與臨床療效的相關(guān)性，結(jié)果有待進(jìn)一步擴(kuò)大病例數(shù)進(jìn)一步驗證。HEV感染后出現(xiàn)嚴(yán)重膽管損傷的機(jī)制仍需進(jìn)一步從病毒學(xué)和分子機(jī)制展開深入研究，以期發(fā)現(xiàn)新的治療靶點。

綜上所述，AHE嚴(yán)重黃疸患者男性占比多，住院時間長，發(fā)生肝衰竭人數(shù)多，預(yù)后差，抗-HEV-IgM、中心粒細(xì)胞數(shù)、GGT、前白蛋白均是AHE患者出現(xiàn)嚴(yán)重黃疸的獨(dú)立危險因素。臨床醫(yī)師可根據(jù)患者是否存在高危因素早期判斷伴嚴(yán)重黃疸的戊型肝炎患者的預(yù)后情況，積極采取有效措施提前干預(yù)。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者與公開研究成果有關(guān)的利益沖突，特此聲明。

作者貢獻(xiàn)聲明：劉玉負(fù)責(zé)課題設(shè)計，撰寫論文；梅雪、張宇一、鄒穎、張正國負(fù)責(zé)收集數(shù)據(jù)及資料分析；郭紅英、袁偉負(fù)責(zé)修改論文；王介非、錢志平指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。