趙 鵬，劉志波，于 芳

（遼寧石油化工大學(xué)石油化工學(xué)院，遼寧撫順113001）

親核反應(yīng)作為有機(jī)化學(xué)中常見的反應(yīng)，在現(xiàn)代有機(jī)合成中一直被廣泛使用。親核反應(yīng)分為親核加成反應(yīng)和親核取代反應(yīng)，兩種反應(yīng)中都需要化學(xué)性質(zhì)優(yōu)良的親核試劑。合成一種化學(xué)性質(zhì)良好的親核試劑一直是科研人員的研究重點(diǎn)。

近年來，隨著生物堿研究的興起，各類不同生物堿的醫(yī)學(xué)及藥學(xué)價(jià)值不斷被開發(fā)出來?，F(xiàn)代化學(xué)家希望通過化學(xué)合成的手段高效地合成這些生物堿。生物堿的種類繁多，其中吲哚生物堿占比很大。本文希望合成一種能夠在制備吲哚生物堿過程中起到至關(guān)重要作用的親核試劑。

2007年，M.Somei等[1]進(jìn)行了1?羥基化合物的相關(guān)研究，如圖1所示。研究發(fā)現(xiàn)，化合物1具有明顯的特點(diǎn)，在吲哚環(huán)的1?位上存在著一個(gè)羥基，導(dǎo)致該化合物有較好的反應(yīng)活性。作者利用化合物1反應(yīng)活性高的特點(diǎn)，以化合物1為中間體，完成了化合物2的合成。

圖1 化合物2的合成

2015年，M.Somei等[2]通過氧化化合物3形成1?羥基化合物，然后在重氮甲烷的作用下生成化合物4，如圖2所示。M.Somei希望將化合物4經(jīng)過一系列的轉(zhuǎn)化，生成含有3?位偶聯(lián)的兩個(gè)6,5,5并環(huán)結(jié)構(gòu)，但是，經(jīng)過一系列的實(shí)驗(yàn)，并未得到化合物5。

圖2 1?甲氧基色胺化合物的制備

2015年，Q.Wang課題組利用1?羥基化合物與苯炔反應(yīng)得到了碳氮鍵偶聯(lián)的產(chǎn)物[3]，如圖3所示。首先化合物6與苯炔反應(yīng)得到中間體7，中間體7經(jīng)過1,3?重排得到了碳氮鍵偶聯(lián)的化合物8。

圖3 1?羥基化合物與苯炔的反應(yīng)

經(jīng)過上述研究者對1?羥基化合物的制備及其在生物堿合成和偶聯(lián)反應(yīng)中的應(yīng)用研究，相關(guān)科研人員意識到了1?羥基化合物的重要性。隨著生物堿合成的興起，將1?羥基色胺衍生物應(yīng)用于吲哚生物堿的合成中具有重要意義。因此，本文進(jìn)行了系統(tǒng)的探索及研究，高效地合成了一系列1?羥基色胺衍生物，希望這些衍生物能夠在將來的吲哚生物堿合成中起到積極作用。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 實(shí)驗(yàn)藥品及儀器

N,N?二甲基甲酰胺、三氯氧磷、硝基甲烷、氫化鋁鋰、氯甲酸甲酯、三乙基硅烷、二水合鎢酸鈉、吲哚、4?甲基吲哚、5?氯吲哚、6?甲基吲哚、7?溴吲哚、氫氧化鈉、乙酰氯、二碳酸二叔丁酯、間氯過氧苯甲酸、二水合鎢酸鈉、過氧化氫、氰基硼氫化鈉、三乙胺、甲醇、氯化鈉、無水硫酸鈉、碳酸氫鈉、二氯甲烷、四氫呋喃、三氟乙酸、石油醚、乙酸乙酯，分析純，薩恩化學(xué)技術(shù)(上海)有限公司。

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1.2 反應(yīng)條件的優(yōu)化

以取代的吲哚為起始底物，通過甲?；磻?yīng)、亨利反應(yīng)和氫化鋁鋰還原，得到具有不同取代基的色胺類衍生物。取代的色胺與各種酰氯或酸酐反應(yīng)生成側(cè)鏈N取代的色胺衍生物，經(jīng)過三乙基硅烷還原、過氧化氫氧化，以較高的收率得到1?羥基色胺類化合物[4]，如圖4所示。

圖4 化合物15的合成路線

化合物13經(jīng)過還原生成化合物14。通過加入不同底物發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)有條件不能滿足所有化合物的合成。因?yàn)檫€原反應(yīng)條件較為劇烈，如果側(cè)鏈的氨基上有叔丁氧羰基保護(hù)，該化合物就會在三氟乙酸的條件下脫保護(hù)。因此，有叔丁氧羰基的底物應(yīng)選擇氰基硼氫化鈉作為還原劑[5]。如圖5所示，在乙酸做溶劑的條件下，含有叔丁氧羰基的化合物13h，經(jīng)氰基硼氫化鈉還原生成化合物14h。

圖5 化合物14的合成路線

化合物14經(jīng)雙氧水（過氧化氫）氧化生成化合物15。在氧化反應(yīng)的選取過程中，查閱文獻(xiàn)[6]后，選擇了兩種方案進(jìn)行氧化。

首先，在二氯甲烷作溶劑、間氯過氧苯甲酸做氧化劑的條件下，將化合物14氧化生成化合物15，如圖6所示。反應(yīng)12 h后，經(jīng)過薄層色譜檢測，發(fā)現(xiàn)少量原料剩余，生成的產(chǎn)物也較少。經(jīng)過連續(xù)的薄層色譜檢測和查閱文獻(xiàn)[7]，發(fā)現(xiàn)在反應(yīng)過程中產(chǎn)物被氧化劑進(jìn)一步氧化生成氮氧化物的副產(chǎn)物。經(jīng)過大量實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，底物在該氧化條件下收率較低并且無法控制反應(yīng)進(jìn)程。

圖6 間氯過氧苯甲酸的氧化

其次，在二水合鎢酸鈉作為催化劑、過氧化氫作為氧化劑的條件下，持續(xù)攪拌10 min，反應(yīng)結(jié)束。在該反應(yīng)條件下，0.1 mmol化合物14反應(yīng)0.5 h，以80%的收率得到化合物15。但是，當(dāng)化合物14的物質(zhì)的量增加至1～10 mmol時(shí)，產(chǎn)物收率會明顯下降（小于30%）。并且在反應(yīng)物物質(zhì)的量相同的條件下，將此反應(yīng)重復(fù)進(jìn)行，每次反應(yīng)后得到的產(chǎn)物收率差距較大。因此，后續(xù)從反應(yīng)溫度、反應(yīng)物濃度以及實(shí)驗(yàn)后處理等方面對反應(yīng)進(jìn)行研究。研究發(fā)現(xiàn)，體系內(nèi)殘余的過氧化氫在后處理的過程中將產(chǎn)物繼續(xù)氧化，從而影響產(chǎn)物收率，因此對反應(yīng)后處理操作進(jìn)行優(yōu)化。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液用水進(jìn)行多次洗滌以除去殘余的過氧化氫，并用淀粉碘化鉀試紙檢測，確保過氧化氫完全除去后，用飽和氯化鈉水溶液、無水硫酸鈉進(jìn)行除水和干燥，經(jīng)過柱層析分離，得到1?羥基色胺衍生物，收率為80%，并且該反應(yīng)可以放大到克級進(jìn)行制備。

1.3 操作步驟

化合物9a到化合物15a的合成路線見圖7。

圖7 化合物9a到化合物15a的合成路線合成路線

化合物9a經(jīng)甲?；磻?yīng)生成化合物10a[8]。準(zhǔn)備烘干的圓底燒瓶，將體系進(jìn)行氬氣保護(hù)。將N,N?二甲基甲酰胺加入到圓底燒瓶中(每1 mL三氯氧磷加5 mLN,N?二甲基甲酰胺)，然后將體系置于0℃下緩慢地滴加2.5 mmol三氯氧磷。體系在0℃下攪拌5 min，然后將含有1.0 mmol化合物9a(每1 g的化合物9a加10 mL的N,N?二甲基甲酰胺)的N,N?二甲基甲酰胺溶液加入到反應(yīng)體系中。將反應(yīng)體系升至室溫，劇烈攪拌3 h，以免因?yàn)轶w系黏稠而導(dǎo)致反應(yīng)不均勻。攪拌完成后，向體系里加入2.6 mL 3.8 mol/L的氫氧化鉀水溶液，攪拌均勻后加熱回流過夜。反應(yīng)完全后，加入飽和的碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯直至溶液變得澄清。用50 mL的乙酸乙酯萃取3次，合并有機(jī)相后用飽和的氯化鈉水溶液洗滌，再經(jīng)過無水硫酸鈉干燥，所得溶液經(jīng)過減壓濃縮得到粗產(chǎn)品。將粗產(chǎn)品經(jīng)過柱層析進(jìn)行分離(V（石油醚）/V（乙酸乙酯）=1∶1)，得到白色固體10a。

化合物10a經(jīng)亨利反應(yīng)生成化合物11a[9]。1.0 mmol化合物10a和3.0 mmol乙酸銨在硝基甲烷(每1 g化合物10a加20 mL的硝基甲烷)中回流1 h。反應(yīng)完全后，減壓濃縮，加入水和乙酸乙酯形成溶液。用50 mL的乙酸乙酯萃取3次，混合有機(jī)相后，用飽和的氯化鈉水溶液洗滌，最后用無水硫酸鈉干燥，得到粗產(chǎn)品。將所得的粗產(chǎn)品經(jīng)過柱層析進(jìn)行分離(V（石油醚）/V（乙酸乙酯）=1∶1)，得到黃色固體11a。

化合物11a經(jīng)氫化鋁鋰還原反應(yīng)生成化合物12a[10]。取烘干的圓底燒瓶，加入6 mmol氫化鋁鋰，氬氣保護(hù)后，加入10 mL四氫呋喃，在0℃的條件下緩慢滴入體系中。加完原料后，體系逐漸升至室溫，在室溫下攪拌36 h。反應(yīng)完全后，用飽和的氫氧化鈉水溶液淬滅反應(yīng)，加入乙酸乙酯。用50 mL的乙酸乙酯萃取3次，合并有機(jī)相后用飽和的氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，所得溶液經(jīng)過減壓濃縮得到粗產(chǎn)品12a。

化合物12a經(jīng)酰氯取代反應(yīng)生成化合物13a。將1.0 mmol化合物12a加入到圓底燒瓶中，氬氣保護(hù)，加入10 mL二氯甲烷攪拌均勻，再加入1.2 mmol三乙胺。在0℃的條件下，將1.2 mmol氯甲酸甲酯加入到反應(yīng)體系，均勻攪拌，反應(yīng)完全后加入適量的水淬滅，用50 mL的二氯甲烷萃取3次，混合有機(jī)相后用飽和的氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，所得溶液經(jīng)過減壓濃縮得到粗產(chǎn)品。將粗產(chǎn)品經(jīng)過柱層析進(jìn)行分離(V(二氯甲烷)/V(甲醇)=50∶1)，得到白色固體13a。

化合物13a經(jīng)三乙基硅烷還原生成化合物14a[11]。將1.0 mmol化合物13a加入到圓底燒瓶中，緩慢加入10 mL三氟乙酸。攪拌均勻后，加入3.0 mmol三乙基硅烷，在60℃的條件下反應(yīng)12 h。反應(yīng)完全后，通過減壓蒸餾除去大部分的三氟乙酸，然后用飽和的碳酸氫鈉水溶液中和剩余的三氟乙酸。隨后，用50 mL的二氯甲烷萃取3次，混合有機(jī)相后，用飽和的氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，得到粗產(chǎn)品。將所得的粗產(chǎn)品經(jīng)過柱層析進(jìn)行分離(V（石油醚）/V（乙酸乙酯）=2∶1)，得到白色固體14a。

化合物13h經(jīng)氰基硼氫化鈉還原生成化合物14h[12]。將1.0 mmol化合物13h加入到圓底燒瓶中，加入10 mL乙酸攪拌均勻，將體系溫度降至0℃攪拌，將10.0 mmol氰基硼氫化鈉少量多次的加入到體系中。加完后將體系緩慢地升至室溫。反應(yīng)12 h后，向體系加入二氯甲烷稀釋，然后加入1 mol/L的氫氧化鈉，將體系的p H增加至大于12。用50 mL的二氯甲烷萃取3次，混合有機(jī)相后用飽和的氯化鈉水溶液洗滌、無水硫酸鈉干燥，得到粗產(chǎn)品。將所得的粗產(chǎn)品經(jīng)過柱層析進(jìn)行分離(V（石油醚）/V（乙酸乙酯）=2∶1)，得到白色固體14h。

化合物14a經(jīng)雙氧水氧化反應(yīng)生成化合物15a。將1.0 mmol化合物14a溶于10 mL甲醇中，在0℃的條件下加入0.2 mmol二水合鎢酸鈉的水溶液，在1 h內(nèi)緩慢地將10 mmol過氧化氫溶液加入到反應(yīng)體系中。反應(yīng)完全后，將反應(yīng)體系用水洗滌2次后，用飽和的氯化鈉水溶液洗滌、無水硫酸鈉干燥，得到粗產(chǎn)品。將所得的粗產(chǎn)品經(jīng)柱層析分離(V（石油醚）/V（乙酸乙酯）=2∶1)，得到白色固體15a[2]。

通過上述方法合成了一系列的1?羥基色胺衍生物，如圖8所示。

圖8 合成的1?羥基色胺衍生物

2 結(jié)果與討論

2.1 化合物15l的1 H?NMR

圖9為化合物15l的1H?NMR。1H?NMR(500 MHz,甲醇?d4)δ：7.53(d,J=8.0 Hz,1H),7.35(d,J=8.2 Hz,1H),7.17～7.12(m,2H),7.05～6.94(m,1H),3.43(t,J=7.3 Hz,2H),2.90(t,J=7.3 Hz,2H),1.90(s,3H)。根據(jù)化合物的結(jié)構(gòu)可以推斷出7.53和7.35的2個(gè)d峰分別是吲哚環(huán)上的4?位和7?位的氫信號，7.17～7.12的2個(gè)氫和7.05～6.94的1個(gè)氫是吲哚環(huán)上5?位、6?位和2?位的氫，3.43和2.90是側(cè)鏈上的2個(gè)亞甲基，1.90是?；系募谆?。

圖9 化合物15l的核磁共振氫譜

2.2 化合物15l的13 C?NMR

圖10為化合物15l的13C?NMR。13C?NMR(126 MHz,甲醇?d4)δ：171.87,134.25,123.67,122.95,121.30,118.30,118.05,107.85,107.39,40.16,24.57,21.21。

圖10 化合物15l的核磁共振碳譜

根據(jù)化合物的結(jié)構(gòu)，107.00～134.00都是吲哚環(huán)上的碳，共計(jì)8個(gè)；171.00是酮羰基的碳；21.21～40.16是2個(gè)亞甲基以及乙?；募谆系奶?，共計(jì)3個(gè)。

3 結(jié) 論

以取代的吲哚為起始底物，經(jīng)過色胺合成法合成了一系列色胺衍生物。色胺衍生物經(jīng)過還原、氧化反應(yīng)得到一系列1?羥基色胺衍生物。通過1?位羥基優(yōu)良的親核性，可以將1?羥基色胺衍生物應(yīng)用于親核反應(yīng)、偶聯(lián)反應(yīng)以及吲哚生物堿[13?16]的合成中。在本方法的基礎(chǔ)上，可以繼續(xù)進(jìn)行深入的研究，使1?羥基色胺衍生物應(yīng)用于更多方面。