林 成，王同彪，李岳勇，李龍華

藥物性肝損傷(DILI)屬于藥物不良反應(yīng)中較為嚴(yán)重的一種類型，其發(fā)生發(fā)展與腺苷蛋氨酸代謝異常、炎癥反應(yīng)過度激活、核因子E2相關(guān)因子2(nuclear factor E2 correlation factor 2，Nrf-2)抗氧化通路抑制等因素密切相關(guān)[1, 2]。丁二磺酸腺苷蛋氨酸為臨床常用的外源性補(bǔ)充腺苷蛋氨酸的藥物，可有效改善腺苷蛋氨酸代謝，減輕肝功能損傷，從而發(fā)揮治療DILI的作用，但DILI發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，單藥治療效果不甚理想[3]。異甘草酸鎂為第四代甘草酸制劑，具有解毒、抗炎、穩(wěn)定細(xì)胞膜、抗氧化、改善肝功能等作用。臨床研究[4]發(fā)現(xiàn)，異甘草酸鎂治療DILI患者療效較好。本研究應(yīng)用異甘草酸鎂聯(lián)合丁二磺酸腺苷蛋氨酸治療了DILI患者，觀察了療效及血清血紅素單加氧酶1(heme oxygenase 1，HO-1)、Nrf-2和谷胱甘肽過氧化物酶(glutathione peroxidase，GSH-Px)水平的變化，為DILI的治療提供一定的臨床經(jīng)驗(yàn)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2018年1月～2019年12月我院收治的化療藥物引起的DILI患者78例，男40例，女38例；年齡31～69歲，平均年齡為(49.5±4.8)歲。所選患者均符合《藥物性肝損傷診治指南》[5，6]的診斷標(biāo)準(zhǔn)，均為胃癌患者，接受奧沙利鉑和卡培他濱等藥物治療，用藥后1～4周內(nèi)出現(xiàn)肝功能損害伴藥物過敏反應(yīng)征象，并經(jīng)血清學(xué)和肝臟B超或其他影像學(xué)檢查或組織病理學(xué)檢查，排除其他肝病。排除標(biāo)準(zhǔn)：由病毒性肝炎、自身免疫性肝病、酒精性肝病、脂肪肝等其他原因所誘發(fā)的肝損傷患者；近期使用過免疫抑制劑治療者；伴高尿酸血癥、高血壓、嚴(yán)重低血鉀患者；過敏體質(zhì)或?qū)Ξ惛什菟徭V或丁二磺酸腺苷蛋氨酸具有過敏史者；伴嚴(yán)重的血液性疾病、凝血功能障礙、惡性腫瘤、心力衰竭、腎功能衰竭者；哺乳期或妊娠期婦女；伴嚴(yán)重的精神障礙，或?qū)χ委煹囊缽男暂^差者。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對照組39例和聯(lián)合組39例，兩組性別、年齡、致病藥物和病情等基線資料比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核同意，患者簽署知情同意書。

1.2 治療方法 兩組患者均在出現(xiàn)肝損傷表現(xiàn)后立即停止化療，并囑適當(dāng)休息，食用高熱量低脂飲食。在對照組，給予丁二磺酸腺苷蛋氨酸(浙江震元制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20143203)1 g加入5%葡萄糖溶液500 mL中靜脈滴注，1次/d；在聯(lián)合組，在此基礎(chǔ)上予以異甘草酸鎂注射液(正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20051942)150 mg加入5%葡萄糖溶液250 mL中靜脈滴注，1次/d。兩組均連續(xù)治療2 w。

1.3 檢測指標(biāo) 使用300A/X全自動(dòng)生化分析儀檢測血生化指標(biāo)(北京普朗新技術(shù)有效公司)；采用免疫熒光法檢測血清Nrf-2(南京建成生物工程研究所)；采用ELISA法檢測血清腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白介素-10(IL-10)、一氧化氮(NO)、一氧化氮合成酶(NOS)、HO-1、GSH-Px和(MIF)水平(蘇州長光華醫(yī)生物試劑有限公司)。

2 結(jié)果

2.1 兩組血生化指標(biāo)比較 在治療2周結(jié)束時(shí)，聯(lián)合組血生化指標(biāo)顯著低于對照組(P<0.05，表1)。

2.2 兩組血清抗氧化指標(biāo)比較 在治療2周末，聯(lián)合組血清抗氧化指標(biāo)水平與對照組比，差異顯著(P<0.05，表2)。

2.3 兩組血清炎癥反應(yīng)指標(biāo)比較 在治療2周末，聯(lián)合組血清TNF-α和MIF水平顯著低于，而血清IL-10和NO水平顯著高于對照組(P<0.05，表3)。

表1 兩組血生化指標(biāo)比較

表2 兩組血清抗氧化指標(biāo)比較

表3 兩組血清炎癥反應(yīng)指標(biāo)比較

3 討論

肝臟為藥物在體內(nèi)代謝的主要場所。在各類傳統(tǒng)中藥、生物制劑、化學(xué)制劑等使用過程中，若肝臟對藥物及其代謝產(chǎn)物產(chǎn)生變態(tài)反應(yīng)、藥物自身成分或代謝產(chǎn)物引起肝細(xì)胞毒性損害則可引起DILI。停藥后肝損傷仍會持續(xù)、遷延，甚至可發(fā)展為肝硬化或肝衰竭[7, 8]。DILI患病率僅次于脂肪性肝病和病毒性肝炎?，F(xiàn)階段，臨床多以護(hù)肝和降酶方案進(jìn)行治療。護(hù)肝藥物種類較多，包括還原型谷胱甘肽、多烯磷脂酰膽堿、丁二磺酸腺苷蛋氨酸、異甘草酸鎂等，作用機(jī)制各不相同，療效不一，且目前仍然缺乏療效確切的治療方法[9-11]。因此，如何準(zhǔn)確選擇藥物以提高治療DILI的臨床療效，加強(qiáng)肝臟保護(hù)是一直以來臨床肝病科醫(yī)生面臨的棘手問題。

丁二磺酸腺苷蛋氨酸為存在于生物體內(nèi)的天然物質(zhì)，若其缺乏可致肝細(xì)胞膜轉(zhuǎn)巰基作用受限，減少體內(nèi)谷胱甘肽和半胱氨酸等的合成，減弱肝臟的解毒能力。同時(shí)，肝細(xì)胞膜的流動(dòng)性降低，使膽汁酸在肝細(xì)胞內(nèi)聚集而誘發(fā)DILI[12]。丁二磺酸腺苷蛋氨酸經(jīng)靜脈滴注可給予DILI患者體內(nèi)補(bǔ)充腺苷蛋氨酸，參與轉(zhuǎn)丙基、轉(zhuǎn)巰基、轉(zhuǎn)甲基過程，從而有效促進(jìn)谷胱甘肽的合成和膽汁酸排泄等，進(jìn)而修復(fù)肝細(xì)胞損傷并促進(jìn)肝細(xì)胞再生，緩解肝損傷[13]。第四代甘草酸制劑異甘草酸鎂主要成分是反式甘草酸鎂，由中藥甘草提煉所得，純度可達(dá)99%。肝臟是異甘草酸鎂的特異性靶標(biāo)器官，靜脈滴注后分布較快，可快速轉(zhuǎn)化為效果更強(qiáng)的甘草次酸，抑制藥物毒性，提高CYP同工酶活性，加快肝毒性藥物的代謝，并促進(jìn)其排出，有效發(fā)揮抗炎、解毒、抗生物氧化、保護(hù)肝細(xì)胞膜、免疫調(diào)節(jié)、改善肝功能等作用[14, 15]。研究指出，常規(guī)護(hù)肝基礎(chǔ)上予以異甘草酸鎂治療可改善肝損傷患者的肝功能，將其與丁二磺酸腺苷蛋氨酸聯(lián)合使用，可進(jìn)一步提高臨床治療效果[16]。本研究結(jié)果顯示，在治療2周末，聯(lián)合組血清肝功能指標(biāo)如谷丙轉(zhuǎn)氨酶和谷草轉(zhuǎn)氨酶水平顯著低于對照組，黃疸消退，提示異甘草酸鎂聯(lián)合丁二磺酸腺苷蛋氨酸可有效改善DILI患者的肝功能，提高臨床療效。

肝毒性藥物在肝細(xì)胞內(nèi)蓄積可直接破壞線粒體功能，導(dǎo)致氧化呼吸鏈的電子傳遞障礙，使得活性氧大量合成而引起肝細(xì)胞氧化性損傷。同時(shí)，毒性藥物可激活Nrf-2抗氧化通路，并產(chǎn)生HO-1和GSH-Px等以清除氧自由基，減輕氧化應(yīng)激對肝細(xì)胞的過度損傷，抑制過度激活的炎癥反應(yīng)[17, 18]。本研究結(jié)果顯示，在治療2周末，聯(lián)合組血清Nrf-2和炎癥反應(yīng)指標(biāo)水平顯著低于對照組，提示加用異甘草酸鎂可有效控制DILI患者的的氧化應(yīng)激反應(yīng)和炎癥反應(yīng)，降低血清HO-1和Nrf-2水平。異甘草酸鎂的有效成分為18-α異構(gòu)體甘草酸，其靶向性好、半衰期長，經(jīng)肝臟吸收后，可有效降低血清轉(zhuǎn)氨酶水平，減輕肝組織炎癥活動(dòng)度、變性、壞死，進(jìn)而抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)[19, 20]。此外，有研究[21]指出，異甘草酸鎂可通過抑制核轉(zhuǎn)錄因子-κB通路和p38促絲分裂原激活蛋白激酶通路的激活而抑制炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激反應(yīng)，有效減輕肝細(xì)胞損傷。本研究兩組用藥均無嚴(yán)重的不良反應(yīng)發(fā)生，提示加用異甘草酸鎂不會增加藥物的不良反應(yīng)，安全性良好。兩藥聯(lián)合應(yīng)用具有多種保護(hù)作用，機(jī)體耐受性良好，短期療效顯著。

綜上所述，聯(lián)合應(yīng)用異甘草酸鎂和丁二磺酸腺苷蛋氨酸治療DILI患者短期效果明顯，血清HO-1和Nrf-2降低，聯(lián)合治療抑制了機(jī)體炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激反應(yīng)，改善了患者肝功能，提高了臨床療效，安全性良好。本組為腫瘤化療后引起的DILI患者，基礎(chǔ)疾病特殊，本研究提供了一種治療選擇。