楊振輝，古寶歡，戴小靈

非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis，NASH)是組織病理學(xué)變化類似于酒精性肝炎但無過量飲酒史的臨床綜合征，為非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的重要階段，以彌漫性肝細(xì)胞大泡性脂肪變?yōu)橹饕卣鳎洳∫蛏形赐耆鞔_，可能與高脂血癥、胰島素抵抗、肥胖、2型糖尿病等因素密切相關(guān)[1]。據(jù)報(bào)道，NASH屬隱源性肝硬化的重要病因，預(yù)后差，約30%～40%NASH患者合并進(jìn)展性肝纖維化，10%～15%發(fā)展至肝硬化，3%最終會(huì)進(jìn)展為肝衰竭[2]。目前，肝穿刺病理學(xué)活檢仍是診斷NASH的金標(biāo)準(zhǔn)，但由于其屬創(chuàng)傷性操作，存在術(shù)后出血、感染、損傷等并發(fā)癥，患者耐受性差，再加上肝組織穿刺取樣存在一定的局限性，其臨床應(yīng)用受限[3]。近年來，無創(chuàng)影像學(xué)檢查已成為了診斷NASH的重要手段。瞬時(shí)彈性記錄儀(FibroScan)作為一種新型肝纖維化無創(chuàng)檢測(cè)系統(tǒng)，經(jīng)肝臟瞬時(shí)彈性圖測(cè)定可有效反映肝臟硬度，間接判斷肝纖維化和肝硬化程度[4]。近年來，利用超聲在脂肪組織中傳播出現(xiàn)顯著衰減的特征，并基于FibroScan捕獲的回波超聲傳輸特性重新設(shè)計(jì)了一個(gè)新型參數(shù)來評(píng)估肝臟脂肪變程度，即為受控衰減參數(shù)(controlled attenuation parameter，CAP)，已被證實(shí)其在評(píng)估肝臟脂肪變方面具有重要的作用[5，6]。本研究使用FibroScan檢測(cè)了142例NASH患者和130例健康體檢者肝臟CAP值，以探討其無創(chuàng)診斷NASH的應(yīng)用價(jià)值，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2016年1月～2020年1月我院診治的NASH患者142例，男99例，女43例；年齡18～70歲，平均年齡為(42.7±10.6)歲。NASH診斷參照《非酒精性脂肪性肝病診療指南(2010年修訂版)》[7]，無飲酒史或飲酒折合酒精量女性每周低于70 g，男性每周低于140 g。伴代謝綜合征或不明原因的血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高(持續(xù)4周以上)，肝臟影像學(xué)表現(xiàn)為彌漫性脂肪肝，肝臟組織學(xué)表現(xiàn)為脂肪性肝炎。排除藥物性肝損傷、病毒性肝炎、肝豆?fàn)詈俗冃?、全胃腸外營養(yǎng)等所致脂肪肝、心、肺等重要臟器功能不全、伴其他終末期疾病或惡性腫瘤、存在精神病史或語言障礙史、肝移植、失代償期肝硬化、存在心臟起搏器植入狀態(tài)或右上腹有未愈合的傷口而影響FibroScan檢查、妊娠或哺乳期婦女。另選擇同期入院的健康體檢者130例作為對(duì)照組，男性85例，女性45例；平均年齡為(42.6±10.8)歲。受試者簽署知情同意書，本研究通過我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核。

1.2 FibroScan檢測(cè) 使用法國Echosens公司生產(chǎn)的FibroScan 502型檢測(cè)儀和M型探頭，頻率固定為3.5 MHz，理論探測(cè)深度位于皮下2.5～6.5 cm，共3 cm3的肝組織。取仰臥位，右手抱頭，最大限度擴(kuò)展肋間隙。以右側(cè)腋前線至腋中線第7～9肋間隙為檢測(cè)區(qū)域，確保探頭垂直于肋間隙皮膚表面，待壓力指示器顯示為綠色、顯示屏上A波形呈線形，與M波形強(qiáng)度一致且分布均勻時(shí)，開始行FibroScan檢測(cè)。成功檢測(cè)>10次，取有效測(cè)量的中位數(shù)為CAP值，以dB/m為單位。所有測(cè)量的四分位間距與中位數(shù)的比值低于30%且成功率為60%及以上時(shí)，則判斷為有效測(cè)量。

1.3 肝活檢 在B超引導(dǎo)下行肝活檢，取肝組織置于中性福爾馬林液中固定，分別行HE、Masson三色染色和網(wǎng)狀纖維組織化學(xué)染色，常規(guī)進(jìn)行非酒精性脂肪性肝病活動(dòng)度積分(nonalcoholic fatty liver disease activity score，NAS)判斷。NAS積分判斷標(biāo)準(zhǔn)[7]：(1)肝細(xì)胞脂肪變：<5%賦于0分，處于5%～33%之間賦于1分，處于34%～66%之間賦于2分，>66%賦于3分；(2)小葉內(nèi)炎癥(20倍鏡下計(jì)數(shù)壞死灶)：無壞死灶賦于0分，<2個(gè)賦于1分，2～4個(gè)賦于2分，>4個(gè)賦于3分；(3)肝細(xì)胞氣球樣變：無肝細(xì)胞氣球樣變賦于0分，少見賦于1分，多見賦于2分。NAS積分總分為0～8分，NAS<3分可排除NASH，NAS>4分可診斷NASH，介于兩者之間者為NASH可能。

1.4 血壓和血生化指標(biāo)檢測(cè) 使用美國Spacelabs Medical公司90207型全自動(dòng)無創(chuàng)性便攜式動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)儀監(jiān)測(cè)血壓；使用美國Beckman Coulter 公司AU5821型全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)血生化指標(biāo)(上海伊華醫(yī)學(xué)科技有限公司)。

2 結(jié)果

2.1 兩組CAP值比較 NASH組CAP值為(291.1±94.5)dB/m，顯著高于健康人的(216.2±43.1)dB/m，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=8.282,P<0.001)。

2.2 不同病變程度NASH患者CAP值比較 隨著NAS積分增高，其CAP值也隨之升高(P<0.001，表1)。

表1 不同病變程度NASH患者CAP值比較

2.3 CAP值診斷NASH的效能分析 經(jīng)ROC曲線分析，結(jié)果顯示CAP值對(duì)NASH有一定的診斷價(jià)值，其曲線下面積(AUC)為0.865(標(biāo)準(zhǔn)誤0.025，P<0.001，95%CI=0.815～0.915)，診斷NASH的截?cái)帱c(diǎn)為293.7 dB/m，其敏感度為0.831，特異度為0.885(圖1)。

圖1 CAP值診斷NASH的ROC曲線

3 討論

NASH屬非酒精性脂肪性肝病的一種嚴(yán)重類型。若處理不及時(shí)，可進(jìn)展為肝纖維化、肝硬化，甚至肝細(xì)胞癌，已成為肝細(xì)胞癌相關(guān)肝移植的重要病因[8]。肝活組織檢查至今仍是診斷NASH的金標(biāo)準(zhǔn)，但其屬創(chuàng)傷性檢查，存在一定風(fēng)險(xiǎn)和并發(fā)癥，臨床難以廣泛應(yīng)用。雖然超聲監(jiān)測(cè)操作方便，能診斷出30%以上的肝脂肪變，但其對(duì)操作者和儀器具有較強(qiáng)的依賴性。雖然CT可根據(jù)測(cè)量肝臟和脾臟衰減值的差異來判斷肝內(nèi)脂肪含量，但存在射線暴露，敏感性差，且花費(fèi)較大[9]。近年來，F(xiàn)ibroScan瞬時(shí)彈性成像儀作為一種新興無創(chuàng)檢測(cè)儀器，在肝纖維化、肝硬化等各種慢性肝病中均表現(xiàn)出了良好的評(píng)估價(jià)值[10]。該設(shè)備主要由超聲檢測(cè)探頭及信號(hào)處理器組成，將超聲波換能器置入探頭內(nèi)，發(fā)出的低頻率振動(dòng)經(jīng)肝組織后會(huì)產(chǎn)生一定的彈性剪切波，而不同界面的脈沖回波通過探頭內(nèi)超聲裝置接收后再通過換能處理，從而獲取其波速，最終測(cè)得彈性數(shù)值，即為肝臟硬度值，該值可反映肝臟組織硬度。有報(bào)道認(rèn)為，F(xiàn)ibroScan作為判斷肝纖維化程度的一項(xiàng)影像學(xué)技術(shù)，可使84%～95%患者免于肝活組織檢查[11]。另有報(bào)道發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)ibroScan對(duì)中重度(>S2)肝纖維化患者的診斷準(zhǔn)確性明顯優(yōu)于輕度(

本研究結(jié)果顯示，NASH組CAP值明顯高于健康人，而肝組織NAS積分4分者CAP值明顯低于NAS積分5分、6分和7分者，提示NASH患者肝組織NAS評(píng)分越高，其CAP值也越高。隨著肝組織脂肪病變和炎癥程度的加重，CAP值逐漸增高，符合NASH病理學(xué)改變特征，與有關(guān)報(bào)道[14]結(jié)論相似。通過對(duì)65例非酒精性脂肪性肝病患者(其中30例為NASH)進(jìn)行系統(tǒng)研究，結(jié)果顯示，NASH組CAP值明顯高于非NASH組，證實(shí)CAP值在NASH診斷中具有重要的價(jià)值[15]。通過分析FibroScan檢測(cè)CAP在慢性肝病患者中診斷脂肪肝的價(jià)值，發(fā)現(xiàn)CAP在慢性肝病患者合并脂肪肝的診斷方面具有很好的應(yīng)用價(jià)值，能較好地區(qū)分除S2/S3之外的任何脂肪肝分級(jí)，但易受體質(zhì)指數(shù)的影響，而未發(fā)現(xiàn)與病因、肝纖維化、肝臟硬度值等因素相關(guān)[16]。利用FibroScan檢測(cè)CAP能準(zhǔn)確無創(chuàng)定量評(píng)價(jià)NASH及其肝脂肪變程度，具有較高的特異性和敏感度[17]。由于CAP主要是利用超聲在脂肪組織中傳播出現(xiàn)顯著衰減的特征而設(shè)計(jì)，F(xiàn)ibroScan將頻率控制為3.5 MHz，相對(duì)于肝組織(140～245 dB/m)和軟組織(105～280 dB/m)，脂肪組織衰減系數(shù)達(dá)175～630 dB/m，即CAP與肝脂肪變程度呈正相關(guān)，脂肪在肝臟的沉積程度愈重，肝臟壓力越大，超聲衰減越嚴(yán)重，NASH發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)也越高。CAP能準(zhǔn)確判斷NASH患者小葉內(nèi)炎癥、肝細(xì)胞氣球樣變和肝細(xì)胞脂肪變程度，可用于無創(chuàng)定量評(píng)價(jià)NASH患者肝臟病損程度。本研究應(yīng)用瞬時(shí)彈性成像檢測(cè)CAP值診斷NASH患者肝脂肪變和炎癥程度，獲得了與既往報(bào)道[18]相似的結(jié)果。FibroScan檢測(cè)的CAP值與肝組織病理學(xué)脂肪變嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，進(jìn)一步證實(shí)了FibroScan檢測(cè)的CAP值在判斷肝臟脂肪變和炎癥程度方面具有重要的臨床應(yīng)用價(jià)值。

本研究結(jié)果顯示，應(yīng)用CAP值對(duì)NASH有一定的診斷價(jià)值，其診斷NASH的敏感度為0.831，特異度為0.885，均高于有關(guān)報(bào)道[19]，可能與樣本量、體質(zhì)指數(shù)和病情等因素有關(guān)。使用FibroScan測(cè)量CAP值較少受操作者主觀的影響，既往對(duì)CAP值的穩(wěn)定性評(píng)價(jià)也提示其重復(fù)性良好。有報(bào)道顯示，在某種程度上CAP值可衡量肝臟組織炎癥嚴(yán)重程度和肝纖維化程度，因發(fā)生組織炎癥水腫和纖維化時(shí)，超聲波的組織透聲能力會(huì)發(fā)生改變，促使CAP值下降。因此，CAP可能成為潛在的判斷肝臟炎癥和纖維化程度的重要指標(biāo)，但目前這一結(jié)論尚需更多的臨床研究來驗(yàn)證。本研究未探討CAP值受NASH患者肝臟纖維化程度的影響，有待今后深入調(diào)查[20]。我們認(rèn)為，CAP是評(píng)估肝細(xì)胞脂肪變性的理想方法，不受病因、纖維化程度等因素的影響，且不依賴于操作者的臨床經(jīng)驗(yàn)或不受操作者操作熟練程度的影響，其客觀性較強(qiáng)，在NASH診斷中具有重要的臨床價(jià)值。

綜上所述，使用FibroScan檢測(cè)CAP值在NASH評(píng)估方面具有重要的應(yīng)用價(jià)值，臨床上可開展廣泛的驗(yàn)證。由于本研究樣本量偏小，有關(guān)CAP值的影響因素，如體質(zhì)指數(shù)、皮膚至肝包膜的距離等，未行進(jìn)一步的分層分析，故其結(jié)果可能存在一定的偏倚，有待今后進(jìn)一步深入研究。