王松姣，張宇晨，龔國(guó)富，王宇學(xué)

乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)是慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B，CHB)的病原體，人群普遍易感。病毒主要通過母嬰傳播、血傳播和性傳播等方式傳播。隨著病情發(fā)展可進(jìn)展為肝纖維化，繼而發(fā)展為肝硬化或肝癌[1]。非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)或代謝相關(guān)性脂肪性肝病(MAFLD)是一種與肥胖和糖脂代謝紊亂等有關(guān)的代謝性疾病，以肝細(xì)胞內(nèi)脂肪貯積和細(xì)胞變性為病理學(xué)特征[2]。根據(jù)NAFLD患者病情是否伴有炎癥反應(yīng)和肝纖維化，可以將其分為單純性脂肪肝(nonalcoholic simple fatty liver，NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis，NASH)和NASH相關(guān)性肝硬化[3]。近年來研究顯示[4]，HBV感染與NAFLD常合并發(fā)生，兩者可相互影響，共同促進(jìn)病情進(jìn)展，引起肝纖維化病變[5]。目前，HBV感染與NAFLD相互作用的具體機(jī)制尚不清楚，可能與糖脂代謝紊亂、脂質(zhì)過氧化和大量的炎癥介質(zhì)作用等有關(guān)[6]。反應(yīng)性氧化物(reactive oxygen species，ROS)是反映機(jī)體氧化應(yīng)激水平的最主要的指標(biāo)之一，可引起脂質(zhì)過氧化，與NASH及肝纖維化的發(fā)生密切相關(guān)[7]。脂聯(lián)素(adiponectin，ADPN)是由脂肪細(xì)胞分泌的一種蛋白質(zhì)，與機(jī)體的糖脂代謝、氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)和肝纖維化等病理生理過程均密切相關(guān)[8]。本研究檢測(cè)了CHB合并NAFLD患者血清ROS和ADPN水平，分析了它們水平的變化及其臨床意義，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2018年1月～2020年1月我院收治的CHB合并NAFLD患者97例，男性57例，女性40例；年齡35～60歲，平均年齡為(44.2±9.7)歲；體質(zhì)指數(shù)(body mass index，BMI)為23～30 kg/m2，平均為(27.2±3.4)kg/m2；合并糖尿病4例，高血壓16例，高脂血癥34例。診斷依據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)于2010年制訂的《慢性乙型肝炎防治指南》[9]和《非酒精性脂肪性肝病診療指南》[10]的標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并酒精性肝病、其它類型的病毒性肝炎、藥物性肝損傷等其他因素引起的肝損傷；合并惡性腫瘤?；颊呓o出知情同意書，本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過。另選CHB患者97例，男性62例，女性35例；年齡35～60歲，平均年齡為(43.5±9.2)歲；BMI為20～25 kg/m2，平均為(23.9±3.2)kg/m2。

1.2 指標(biāo)檢測(cè) 使用7060型全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase，ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate aminotransferase，AST)、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(gamma-glutamyl transpeptidase，GGT)、空腹血糖(fasting plasma glucose，F(xiàn)PG)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、甘油三酯(triglyceride，TG)、低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL-C)和高密度脂蛋白(high-density lipoprotein，HDL-C，日本日立公司)；采用ELISA法檢測(cè)血清ROS、ADPN和腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor，TNF-α)水平(上海藍(lán)基生物科技有限公司)；采用NAFLD肝纖維化評(píng)分(hepatic fibrosis score of NAFLD，NFS)系統(tǒng)[11]評(píng)估肝纖維化程度，NFS=-1.675+0.037×年齡+0.094×BMI kg/m2+1.13×空腹血糖受損或糖尿病(是=1，否=0)+0.99×AST(U/L)/ALT(U/L)-0.013×血小板計(jì)數(shù)(×109/L)-0.66×白蛋白(g/L)。

1.3 FibroScan檢查 使用FibroScan-502型瞬時(shí)彈性掃描儀(法國(guó)Echosens公司)行肝硬度檢測(cè)(liver stiffness measurement，LSM)和受控衰減參數(shù)(controlled attenuation parameter，CAP)，選擇右側(cè)腋前線至腋中線第7～9肋間，進(jìn)行10次有效測(cè)量，取均值。

2 結(jié)果

2.1 兩組肝功能指標(biāo)比較 CHB合并NAFLD患者血清GGT水平顯著高于CHB患者(P<0.05，表1)。

表1 兩組肝功能指標(biāo)的比較

2.2 兩組血糖和血脂水平比較 CHB合并NAFLD患者空腹血糖和TC、TG和LDL-C水平顯著高于CHB患者(P<0.05，表2)，而HDL-C水平顯著低于CHB患者(P<0.05，表2)。

2.3 兩組血清ROS、ADPN和TNF-α水平比較 CHB合并NAFLD患者血清ROS和TNF-α水平顯著高于CHB患者(P<0.05，表3)，而血清ADPN水平顯著低于CHB患者(P<0.05，表3)。

表2 兩組血糖和血脂水平的比較

表3 兩組血清指標(biāo)比較

2.4 兩組肝纖維化和脂肪變指標(biāo)比較 CHB合并NAFLD患者NFS評(píng)分、LMS和CAP顯著高于CHB患者(P<0.05，表4)。

表4 兩組肝纖維化和脂肪變指標(biāo)的比較

3 討論

約有15%～40%HBV感染者可發(fā)展為肝硬化，甚至肝癌[12]。研究顯示[13，14]，合并NAFLD可加重CHB患者的肝損傷，加快肝組織纖維化進(jìn)展，但其相互作用的機(jī)制尚未明確。因此，本研究比較了單純CHB患者與CHB合并NAFLD患者肝功能、糖脂代謝、脂質(zhì)過氧化、炎癥介質(zhì)水平的差異，以期分析CHB合并NAFLD進(jìn)展的機(jī)制。本研究中，CHB合并NAFLD患者血清GGT和TG水平均明顯升高，而HDL-C水平明顯降低，提示CHB合并NAFLD可以加重患者的肝功能損傷，其作用可能與體內(nèi)異常升高的血脂水平有關(guān)。目前，大部分研究認(rèn)為NAFLD的發(fā)生與“二次打擊”學(xué)說有關(guān)，由各種原因?qū)е碌囊葝u素抵抗(insulin resistance，IR)可以引起體內(nèi)脂質(zhì)代謝異常，導(dǎo)致肝細(xì)胞內(nèi)TG大量蓄積，大量的游離脂肪酸氧化產(chǎn)生過量的ROS，引起線粒體功能損傷，脂質(zhì)代謝障礙，細(xì)胞內(nèi)氧化/抗氧化水平失衡，肝細(xì)胞的炎癥反應(yīng)活動(dòng)劇烈，誘導(dǎo)肝組織細(xì)胞壞死[15，16]。CHB患者肝脂肪變性與病毒載量無關(guān)，而與患者的BMI和血脂水平升高有關(guān)[17]。肝脂肪變性是影響CHB患者合并NAFLD發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[18]。

本研究中，CHB合并NAFLD患者血清ROS和TNF-α水平均明顯高于CHB患者，而ADPN水平明顯低于CHB患者。TNF-α是機(jī)體的炎癥因子，可以激活炎癥信號(hào)通路，誘導(dǎo)多種炎癥介質(zhì)的釋放，參與肝炎、肝纖維化等多種疾病的發(fā)生發(fā)展。ROS是肝細(xì)胞內(nèi)過量游離脂肪酸氧化過程中產(chǎn)生的一系列活性氧簇，可以損傷線粒體功能，影響游離脂肪酸代謝，過多的游離脂肪酸還可以直接激活炎癥信號(hào)通路，增加TNF-α等炎癥介質(zhì)的合成和釋放，加重肝組織炎癥反應(yīng)，誘導(dǎo)肝纖維化的形成[19]，提示ROS可能通過調(diào)節(jié)脂質(zhì)過氧化和炎癥信號(hào)通路，推進(jìn)CHB合并NAFLD的病情進(jìn)展。ADPN是一種由脂肪細(xì)胞分泌的脂肪細(xì)胞因子，參與調(diào)節(jié)胰島素信號(hào)通路，影響IR、糖脂代謝等多種代謝性疾病的發(fā)生，還可以抑制炎性介質(zhì)的生成，發(fā)揮抗炎作用，在肥胖、糖尿病和NAFLD的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用[20]。

肝纖維化是CHB合并NAFLD患者疾病進(jìn)展為肝硬化的病理學(xué)基礎(chǔ)，與肝細(xì)胞內(nèi)大量的炎癥介質(zhì)作用有關(guān)[21]。NFS評(píng)分是一種非侵入性的肝纖維化評(píng)分系統(tǒng)，通過評(píng)估患者的年齡、體質(zhì)量、肝功能、糖代謝等，來評(píng)估患者的肝纖維化風(fēng)險(xiǎn)，目前已廣泛用于NAFLD患者的肝纖維化評(píng)估[22]。因此，本研究結(jié)合NFS評(píng)分和影像學(xué)檢查來共同評(píng)估CHB合并NAFLD患者的肝纖維化程度。本研究中，CHB合并NAFLD患者NFS評(píng)分、CAP和LSM水平顯著高于CHB患者。CAP是臨床常用的評(píng)估肝脂肪變程度的指標(biāo)，LSM是近年來常用的評(píng)估肝纖維化的指標(biāo)[23]。CHB合并NAFLD患者肝脂肪變程度和肝纖維化程度明顯加重，臨床有可能聯(lián)合應(yīng)用抗氧化、抗炎等藥物治療，保護(hù)肝功能損傷。研究顯示[24，25]，ROS與CHB合并NAFLD患者肝纖維化、脂肪變程度和炎癥反應(yīng)程度有關(guān)，低ADPN血癥是影響NAFLD發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，提示ROS和ADPN水平變化可能通過調(diào)節(jié)機(jī)體的糖脂代謝和炎癥信號(hào)通路，參與CHB合并NAFLD的發(fā)生發(fā)展。臨床可根據(jù)患者血清ROS和ADPN水平的變化評(píng)估CHB患者發(fā)生NAFLD的可能，指導(dǎo)臨床處置。

綜上所述，CHB合并NAFLD患者血糖、血脂、ROS水平較CHB患者明顯升高，而ADPN水平明顯降低。本研究結(jié)果為CHB合并NAFLD患者的臨床處理提供了一定的理論依據(jù)。