白 潔，任 艷，梁 晨，湯 珊，劉念晨，白 麗，劉 霜，鄭素軍，段鐘平

隨著病毒性肝炎逐步得到有效治療和控制，肝病疾病譜的流行病學狀態(tài)也在發(fā)生變化。遺傳代謝性肝病(IMLD)在臨床上逐漸受到關注。IMLD是因基因缺陷而導致代謝異常的一大類疾病，具有家族聚集特點，且種類繁多。雖單一病種患病率低，但總體發(fā)病率較高。為更好地了解各種IMLD患者的住院情況和變化趨勢，本調查通過對1996～2020年北京佑安醫(yī)院住院患者進行回顧性統(tǒng)計分析，對IMLD的疾病分布和流行病學變化趨勢進行了總結，以期對臨床醫(yī)師有所幫助。

1 資料與方法

1.1 病例來源 1996年1月1日～2020年12月22日期間在首都醫(yī)科大學附屬北京佑安醫(yī)院住院的肝病患者，對其住院資料和出院診斷進行了匯總分析。對其中住院的IMLD患者進行統(tǒng)計學分析，最終納入的IMLD包括先天性高膽紅素血癥(Gilbert綜合征、Crigler-Najjar綜合征、Rotor綜合征和Dubin-Johnson綜合征)、肝豆狀核變性、進行性家族性肝內膽汁淤積(progressive familial intrahepatic cholestasis，PFIC)和良性復發(fā)性肝內膽汁淤積(benign recurrent intrahepatic cholestasis，BRIC)、血色病、卟啉病、糖原累積病、溶酶體貯積癥(尼曼-匹克病、神經節(jié)苷脂貯積癥和戈謝病)、α1-抗胰蛋白酶缺乏癥、囊性纖維化、遺傳性出血性毛細血管擴張等。所有病例的診斷均符合國內外各種IMLD診治指南或診斷標準[1-11]。IMLD患者的年齡以首次入院時的年齡計算。

2 結果

2.1 各類IMLD病因構成分布 在納入研究期間，我院有住院肝病患者154989例次，其中IMLD患者552例(3.6‰)。按頻次從高到低依次為：肝豆狀核變性353人次、先天性高膽紅素血癥144人次(包括Gilbert綜合征110人次、Crigler-Najjar綜合征19人次、Dubin-Johnson綜合征12人次，Rotor綜合征3人次)、遺傳性出血性毛細血管擴張癥24人次、血色病13人次、PFIC和BRIC 8人次、糖原累積病4人次、卟啉病2人次、α1-抗胰蛋白酶缺乏癥2人次、溶酶體貯積癥1人次、囊性纖維化1人次。進一步對IMLD住院患者的病因構成比進行分析，對同一疾病多次住院的患者按照1人次計算，IMLD患者共393例，其中肝豆狀核變性和先天性高膽紅素血癥分別為223例(56.7%)和136例(34.6%)，共占比為91.3%。

2.2 性別和年齡構成比 見表1。

表1 1996～2020年IMLD住院患者性別(%)和年齡構成

2.3 IMLD20年變遷 將2001～2020年的數(shù)據(jù)以10年為界，劃分為2個階段進行對比分析。2011～2020年IMLD住院人次較2001～2010年增加超過1倍(362人次對175人次)，但其占住院肝病患者比例無顯著性差異(3.5‰對3.9‰，x2=1.016，P=0.314)，說明總體住院的肝病患者在增多。進一步對IMLD住院患者的病因構成比進行分析，同樣將同一疾病多次住院的患者按照1人次計算，前后10年住院例數(shù)分別為142例和236例，均以肝豆狀核變性、先天性高膽紅素血癥較多(圖1)。另外，與前10年相比，近10年的疾病譜更為豐富。遺傳性出血性毛細血管擴張癥、PFIC和BRIC、卟啉病、α1-抗胰蛋白酶缺乏癥、溶酶體貯積癥和囊性纖維化患者均在近10年才出現(xiàn)。而且，前10年較為少見的Crigler-Najjar綜合征、Dubin-Johnson綜合征、血色病、糖原累積病患者在近10年也有增加。前后10年男性患者比率無顯著變化(58.5%對56.8%，x2=0.101，P=0.75)。前后10年對比，發(fā)病年齡略有升高(24.9±15.8歲對31.4±17.8歲，t=-3.535，P<0.01，圖2)。在前后10年對比中，無論是男性還是女性，40歲以上的患者所占比率呈上升趨勢。

圖1 IMLD住院患者的病因構成比和變遷前后10年住院比例相比，①P<0.05;其他包括卟啉病、α1-抗胰蛋白酶缺乏癥、溶酶體貯積癥、囊性纖維化

圖2 IMLD住院患者性別和年齡分布(2001～2010對2011～2020)

3 討論

目前，IMLD已引起了國內外廣泛的關注，但我國仍缺乏對該組疾病流行病學的研究。本研究回顧性分析了我院近25年住院的IMLD患者的流行病學特征。結果顯示，IMLD占肝病住院患者總人次的3.6‰，提示成人IMLD并不罕見，應該引起臨床的重視。

本研究發(fā)現(xiàn)，在多種IMLD患者中，肝豆狀核變性是導致患者住院的首要原因，占總人數(shù)的一半以上(56.7%)，其次是先天性高膽紅素血癥(34.6%)。事實上，既往報道顯示先天性高膽紅素血癥在人群中更為常見，尤其是Gilbert綜合征的患病率高達5%～10%[1]，而肝豆狀核變性的全球患病率約為1/10000～1/30000，顯著低于Gilbert綜合征[12-14]。然而，大部分先天性高膽紅素血癥(Crigler-Najjar綜合征除外)患者病情較輕，除膽紅素升高外，無其他臨床表現(xiàn)，且肝功能正常[15]。這類疾病容易診斷，一般不需要特殊治療，因此多在門診就診。而肝豆狀核變性患者在就診時，多有肝病或運動障礙(神經系統(tǒng)疾病)的表現(xiàn)。我院就診的肝豆狀核變性患者往往已經出現(xiàn)肝損傷，需要住院治療。

本研究還發(fā)現(xiàn)，除較為常見的肝豆狀核變性和先天性高膽紅素血癥外，較為少見的IMLD、遺傳性出血性毛細血管擴張癥、血色病、PFIC和BRIC、糖原累積病、卟啉病、α1-抗胰蛋白酶缺乏癥、溶酶體貯積癥、囊性纖維化等也有住院。隨著基因檢測技術和診斷水平的提高，這些少見的IMLD在臨床也越來越常見。

本研究進一步對患者的性別和年齡分布進行了分析，在收治的393人次IMLD患者中，男性患病率高于女性，平均年齡為29歲，與既往其他報道結果一致[1，16]。此外，患者的發(fā)病年齡有升高趨勢，中老年患者比率逐漸升高。這與醫(yī)生診治水平的提高，使部分兒童期肝病患者活至成年的數(shù)量增加有關?；颊弑救藢膊〉恼J識加深、依從性增強也使IMLD住院患者的年齡推后。

IMLD種類繁多，整體發(fā)病率不低，在某種意義上講并不罕見，而是常見的疑難肝病。目前，該組疾病的疾病譜尚在不斷豐富。近年來，基因檢測技術的不斷發(fā)展大大提高了診斷的效率和準確性，而醫(yī)生和患者對IMLD的認識也逐漸提高。希望更多的IMLD患者得到早期診斷和治療。