郭 麗，宋元宗

Alagille綜合征(Alagille syndrome，ALGS)是一種以膽汁淤積、先天性心臟病、腎臟受累，以及眼球、面容和骨骼畸形等為主要臨床特征的常染色體顯性遺傳病，其致病基因主要是JAG1，其次為NOTCH2[1]。近年來，隨著高通量測序等遺傳學(xué)技術(shù)在兒科臨床的推廣普及，越來越多的ALGS患兒得到確診，對其臨床特征的認識越來越深入，診斷標準也已有專文論述[1]。但是，ALGS作為一種罕見病，其治療經(jīng)驗還相對有限，迫切需要臨床積累和系統(tǒng)總結(jié)。本文就ALGS治療進展做一介紹，以期為本病患兒臨床管理提供參考。

1 膽汁淤積癥的治療

膽汁淤積癥是ALGS患兒最主要的臨床表現(xiàn)，也是最常見的就診原因。長期嚴重的膽汁淤積癥可造成營養(yǎng)不良，出現(xiàn)生長發(fā)育落后、嚴重瘙癢和黃色瘤等并發(fā)癥，甚至可能發(fā)展至肝衰竭，因此需要積極治療。

1.1 內(nèi)科治療 支持療法是ALGS治療方案的基礎(chǔ)。尤其對于營養(yǎng)不良的ALGS患兒，推薦高熱卡、脂肪含量中等(中鏈甘油三酯為主)的膳食，同時應(yīng)考慮鋅、鈣和胰酶的添加，喂養(yǎng)不足時采用鼻胃管或胃造瘺喂養(yǎng)[2]。與其他膽汁淤積癥患兒相似，大多數(shù)ALGS患兒存在不同程度的脂溶性維生素缺乏。在補充脂溶性維生素時，需要采取個體化的方案，每3～6個月監(jiān)測一次血清指標，特別在出生后的第一年(表1)。

熊去氧膽酸、苯巴比妥、利福平、消膽胺、抗組胺藥等單用或者聯(lián)合用藥對部分患者瘙癢有效(表2)[2-4]。熊去氧膽酸可以促進膽汁的排泄，可改善ALGS患兒的瘙癢、黃瘤和膽汁淤積生化指標[5]。苯巴比妥是肝微粒體藥物氧化酶的快速誘導(dǎo)劑，可能會降低致瘙癢物質(zhì)的濃度[6]，但由于具有鎮(zhèn)靜催眠等副作用，臨床較少使用。利福平與核受體PXR相互作用誘導(dǎo)膽汁酸羥基化，而羥基化膽汁酸較少引起瘙癢[7]。消膽胺在小腸腔內(nèi)吸附膽汁酸，增加糞便中膽汁酸的排出，減少膽汁酸腸肝循環(huán)，可顯著降低ALGS患兒血清總膽汁酸和LDL-膽固醇水平[4]，但其口感差且干擾食物、藥物和脂溶性維生素的吸收，其臨床使用也因此受限[8]?？菇M胺藥苯海拉明和羥嗪具有輕度鎮(zhèn)靜作用，對于瘙癢影響睡眠的患兒有所幫助，但作用短暫，不能作為單一療法治療瘙癢癥[8]。此外，阿片類拮抗劑環(huán)丙甲羥二羥嗎啡酮[9]和5-羥色胺再攝取拮抗劑舍曲林[10]也被證實可以減輕膽汁淤積癥的皮膚瘙癢。值得注意的是，對于ALGS患兒的皮膚瘙癢，部分患者內(nèi)科療效差，個別嚴重病例甚至需要膽汁分流或者肝移植治療。

表1 ALGS患兒脂溶性維生素的補充[2，3]

表2 用于ALGS患兒瘙癢內(nèi)科治療的藥物[2,11]

ALGS患兒黃色瘤是長期高膽固醇血癥的結(jié)果，可隨著膽汁淤積的改善而消失[12]。黃色瘤的治療多以降血清膽固醇為主，他汀類藥物可用于治療高膽固醇血癥引起的黃色瘤，如阿托伐他汀(立普妥)和羅蘇伐他汀[13,14]，但一般推薦用于8～14歲的兒童，在6歲以下兒童的使用經(jīng)驗尚不足[15]。黃色瘤一般不需要手術(shù)治療，除非發(fā)生在內(nèi)眥的黃瘤影響到視覺時才需要切除。

1.2 膽汁分流 手術(shù)治療可以阻止ALGS患兒膽汁淤積進展，目前被認為是治療難治性瘙癢和黃瘤的可行選擇[16]。其中部分體外膽汁分流術(shù)(partial external biliary diversions，PEBD)可有效降低ALGS患兒血清膽汁酸水平，減輕瘙癢和黃瘤的嚴重程度[17]。其他手術(shù)方式還有回腸曠置術(shù)和部分體內(nèi)膽汁分流術(shù)(partial internal biliary diversion， PIBD)，均可減少膽汁成分重新吸收，從而減少瘙癢和黃色瘤的發(fā)生[18]。

1.3 肝移植 有隊列研究顯示，20%～50% ALGS患兒可能進展為終末肝病而需要肝移植，肝移植的中位年齡為2歲[19-22]。肝移植后1 a和5 a生存率均小于對應(yīng)年齡的膽道閉鎖患兒，分別為82.9%和78.4%，而肝移植后6個月這種差異最明顯。肝移植后的死亡大多發(fā)生在移植后的30天內(nèi)，據(jù)推測可能與本病患兒移植前有多系統(tǒng)受累有關(guān)[23]。此外，ALGS患兒移植后腎臟、血管等的并發(fā)癥較多[23]。國內(nèi)亦有單位開展對ALGS患兒行肝移植，但病例數(shù)量有限，在肝移植術(shù)前評估、圍手術(shù)期管理和預(yù)后等方面需要更多的經(jīng)驗積累[24]。

2 其他系統(tǒng)的管理

2.1 先天性心臟病 ALGS患兒的心臟病表現(xiàn)從心臟雜音到嚴重心臟畸形，如法洛氏四聯(lián)征[25]，而肺動脈狹窄是ALGS特征性的表現(xiàn)。心臟病是影響ALGS患兒生存率的重要因素，高居本病早期死亡原因的首位。ALGS患兒可接受規(guī)范的心臟手術(shù)治療，微創(chuàng)介入技術(shù)已經(jīng)成功用于ALGS患者，如瓣膜成形術(shù)、球囊擴張術(shù)和支架植入術(shù)[12,26]。單純肺動脈狹窄患兒需要定期門診隨訪復(fù)查超聲。對于多普勒瞬時峰值梯度小于30 mmHg者，建議每5年復(fù)查一次，而多普勒瞬時峰值梯度小于30 mmHg者，每2～5年復(fù)查一次[27]。有右室流出道梗阻且多普勒瞬時峰值梯度大于60 mmHg者需要手術(shù)治療，可首選球囊肺動脈瓣成形術(shù)，手術(shù)風(fēng)險較低并具有良好的長期效果[28]。輕度肺動脈狹窄患者無需運動限制，但重度狹窄患者應(yīng)避免進行競技和靜態(tài)運動[28]。此外，心-肺移植聯(lián)合肝移植也已經(jīng)在1例存在法洛四聯(lián)征合并肺動脈閉鎖和多條主動脈肺動脈側(cè)枝循環(huán)的ALGS患兒中成功開展[29]。

2.2 腎臟病變 腎發(fā)育不良是ALGS患兒最常見的腎臟病表現(xiàn)[23,30]，目前業(yè)界趨向于保守治療并按時隨訪[31]，僅當(dāng)患兒有腎臟病變的癥狀時才考慮腎臟切除[31]。尤其腎發(fā)育不良僅限于一側(cè)且無癥狀者，通常僅需定期超聲檢查了解腎臟情況[32]。Neild et al[33]研究了血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑對腎發(fā)育不良伴或不伴反流的慢性腎衰竭患者的療效，發(fā)現(xiàn)腎小球濾過速率為40～50 mL/min時，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑治療可以成功改善腎功能。ALGS另一個常見的腎臟病表現(xiàn)是腎小管酸中毒，管理原則是確保攝入足夠的液體和電解質(zhì)，并確保適當(dāng)?shù)臓I養(yǎng)，酸中毒用堿性補充劑糾正，高鉀腎小管酸中毒患者應(yīng)避免補鉀[34]。腎小管性酸中毒也可能導(dǎo)致生長落后，因此在成長緩慢的ALGS兒童中早期發(fā)現(xiàn)并積極治療這種并發(fā)癥非常重要[23]。

2.3 眼病 ALGS可有多種眼部異常，如虹膜發(fā)育不全、視盤異常、視網(wǎng)膜血管異常和色素性視網(wǎng)膜病變，其中角膜后胚胎環(huán)見于56%～95%的本病患者[35]。以上畸形對視力沒有顯著影響，因此不需特殊處理，只需常規(guī)的眼科檢查以篩查疾病進展。ALGS的另一種眼科特征是視盤玻璃疣(optic disc drusen)[36]，其最常見的并發(fā)癥是視野缺損，而脈絡(luò)膜新生血管膜、非動脈性前部缺血性視神經(jīng)病和視網(wǎng)膜血管阻塞等較少見[37]。在大多數(shù)情況下，視盤玻璃疣可以僅需定期視野檢查，但當(dāng)出現(xiàn)進行性視野缺損時可以考慮降壓治療，一般采用α激動劑和β受體阻滯劑，但在小兒患者中需謹慎使用[37]。

2.4 骨骼畸形 骨骼發(fā)育異常是ALGS患者的常見表現(xiàn)。大多數(shù)ALGS患兒具有特征性的面容和蝴蝶椎骨，一般無需特殊處理，但骨質(zhì)減少和骨折風(fēng)險隨著本病患兒年齡增長而逐漸增加[19]。這可能與膽汁淤積引起維生素D缺乏和鈣穩(wěn)態(tài)的改變，從而導(dǎo)致骨礦物質(zhì)含量和密度降低及骨質(zhì)疏松有關(guān)，因此合理的營養(yǎng)干預(yù)以及補充鈣和維生素D可以降低這種風(fēng)險[38]。

總之，ALGS患兒膽汁淤積及其并發(fā)癥往往突出、遷延，甚至危重，因此是本病內(nèi)外科治療的重點，而心臟、腎臟、眼球和骨骼等其他系統(tǒng)的管理也需要兼顧。同時，作為一種多系統(tǒng)受累的遺傳性疾病，ALGS患者的管理不但是綜合性的，而且是長期的和個體化的。這些特點需要引起足夠的重視，相應(yīng)管理經(jīng)驗也需要在今后臨床實踐中不斷積累和總結(jié)。