楊敏鴿,方雨辰,朱玉夢,張 瑾,樊 盼,朱文慶

(西安工程大學(xué) 環(huán)境與化學(xué)工程學(xué)院，陜西 西安 710048)

近年來，苯醌類化合物在生物醫(yī)藥、功能材料、能源、化學(xué)合成與分析檢測等方面[1-2]的應(yīng)用日益廣泛，許多科研工作者通過對苯醌類化合物進(jìn)行研究，取得許多成果。部分相關(guān)研究工作表明：甲氧基對苯醌具有抗腫瘤的藥物活性[3]；對苯醌修飾電極，可以提高其工作穩(wěn)定性及電容量[4-6]；2,5-二甲基對苯醌二亞胺作為柔性基團(tuán)與格式試劑共聚[6]可以制得可溶性苯胺；鄰亞甲基苯醌作為一類中間體[7]常用作藥物化學(xué)及有機(jī)合成；具有親脂性及抗氧化性的艾地苯醌應(yīng)用于化妝品中可以延緩衰老[8]；對二苯醌可以與有機(jī)硼烷偶聯(lián)制備新型芳基化合物[9-10]；對苯醌在明膠中以氫鍵與對苯二酚結(jié)合可以改變體系的吸光度[11]；對苯醌發(fā)生電化學(xué)還原反應(yīng)可以用于濃度測定[12-16]。

雖然苯醌類化合物有著廣泛應(yīng)用，與此同時(shí)，我們也發(fā)現(xiàn)目前基于苯醌類化合物的合成方法多限于苯醌的烷基化[17-19]，關(guān)于苯醌的芳基化合成方法鮮有報(bào)道。因此，如何實(shí)現(xiàn)苯醌芳基化仍是一個(gè)亟需解決的科學(xué)問題。

本文以對二苯醌為原料通過溴代和Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)制備出8種2,5-二芳基-1,4-苯醌類化合物4a～4h，收率74%～84%，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR、13C NMR及HR-MS(ESI-TOF)表征。

為了實(shí)現(xiàn)2,5-二芳基-1,4-苯醌類化合物(4)的合成，參考相關(guān)文獻(xiàn)[20]進(jìn)行產(chǎn)物合成分析，設(shè)計(jì)合成反應(yīng)路線如Scheme 1所示。

Scheme 1

Scheme 2

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

X-6型顯微熔點(diǎn)儀;Bruker AV 400 MHz型核磁共振儀(TMS為內(nèi)標(biāo));Bruker Esquire 3000plus型高分辨質(zhì)譜儀;ZF-C型三用紫外分析儀。

所用試劑均為分析純或化學(xué)純。

1.2 合成

(1) 2,5-二溴-1,4-苯醌(2)的合成[20]

惰性氣體保護(hù)、冰水浴條件下，稱取1,4-苯醌(1)1.05 g(10 mmol)溶解于無水乙醚(45 mL)中，再將提前配制的溴溶液(1.55 g液溴，15 mL三氯甲烷和10 mL無水乙醚)緩慢加入瓶中。室溫下反應(yīng)15 min，緩慢加入25 mL濃硫酸，繼續(xù)反應(yīng)35 min。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液倒入冰水中并用酸乙酯萃取(3×50 mL)，合并有機(jī)層，再入氧化銀6.0 g(26 mmol)，室溫反應(yīng)1 h。反應(yīng)結(jié)束后，經(jīng)硅膠柱層析 (洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯=100/1～20/1,V/V)純化得2，收率68%。

(2) 化合物4的合成通法

向50 mL圓底燒瓶中依次加入2132.9 mg(0.5 mmol)、芳基硼酸3a～3h(1.25 mmol)、四(三苯基膦)鈀(10 mol%)、碳酸鉀水溶液(2 mol/L,1.25 mL)和四氫呋喃(5 mL)，氬氣置換3次，于90 ℃反應(yīng)6 h，經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯=100/1～20/1,V/V)純化得8種含有不同芳基取代基的2,5-二芳基-1,4-苯醌類化合物4a～4h，收率74%～84%

4a:黃色固體，收率81%,m.p.215.2～216.6 ℃;1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:7.51～7.59(m,4H),7.42～7.51(m,6H),6.98(s,2H);13C NMR(101 MHz,CDCl3)δ:187.3,145.9,133.5,132.8,130.5,129.7,128.9;HR-MS(ESI-TOF)m/z:Calcd for C18H12O2{[M+H]+}261.0910,found 261.0913。

4b:黃色固體，收率84%,m.p.220.2～221.5 ℃;1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:7.45(d,J=8.1 Hz,4H),7.26(d,J=9.0 Hz,4H),6.92(s,2H),2.40(s,6H);13C NMR(101 MHz,CDCl3)δ:187.6,145.8,140.8,132.8,130.0,129.6,129.6,21.7;HR-MS(ESI-TOF)m/z:Calcd for C20H16O2{[M+H]+}289.1223,found 289.1230。

4c:黃色固體，收率78%,m.p.225.1～226.4 ℃;1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:7.49(d,J=7.9 Hz,4H),7.31(d,J=7.9 Hz,4H),6.95(s,2H),2.71(q,J=7.6 Hz,4H),1.28(t,J=7.6 Hz,6H);13C NMR(101 MHz,CDCl3)δ:187.6,147.0,145.7,132.8,130.2,129.7,128.5,29.1,15.7;HR-MS(ESI-TOF)m/z:Calcd for C22H20O2{[M+H]+}317.1536,found 317.1539。

4d:黃色固體，收率74%,m.p.233.0～234.0 ℃;1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:7.48(d,J=7.7 Hz,4H),7.27(d,J=7.7 Hz,4H),6.94(s,2H),2.64(t,J=7.5 Hz,4H),1.80～1.62(m,4H),0.97(t,J=7.2 Hz,6H);13C NMR(101 MHz,CDCl3)δ:187.6,145.7,145.5,132.8,130.2,129.6,129.1,38.2,24.7,14.2;HR-MS(ESI-TOF)m/z:Calcd for C24H24O2{[M+H]+}345.1849,found 345.1849。

4e:黃色固體，收率80%,m.p.223.1～225.4 ℃;1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:7.50(d,J=8.1 Hz,4H),7.33(d,J=8.1 Hz,4H),6.95(s,2H),2.97(m,2H),1.29(d,J=6.9 Hz,12H);13C NMR(101 MHz,CDCl3)δ:187.6,151.6,145.8,132.9,130.3,129.7,127.1,34.4,24.2;HR-MS(ESI-TOF)m/z:Calcd for C24H24O2{[M+H]+}345.1849,found 345.1851。

4f:黃色固體，收率79%,m.p.226.5～227.8 ℃;1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:7.47(d,J=21.2 Hz,8H),6.96(s,2H),1.36(s,18H);13C NMR(101 MHz,CDCl3)δ:187.6,153.9,145.7,132.9,130.0,129.5,126.0,35.2,31.5;HR-MS(ESI-TOF)m/z:Calcd for C26H28O2{[M+H]+}373.2162,found 373.2168。

4g:黃色固體，收率79%,m.p.210.4～211.0 ℃;1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:7.31～7.35(m,8H),6.95(s,2H),2.43(s,6H);13C NMR(101 MHz,CDCl3)δ:187.4,146.1,138.6,133.4,132.8,131.2,130.2,128.8,126.8,21.8;HR-MS(ESI-TOF)m/z:Calcd for C20H16O2{[M+H]+}289.1223,found 289.1230。

4h:黃色固體，收率76%,m.p.223.6～224.2 ℃;1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:7.50(d,J=8.6 Hz,4H),7.44(d,J=8.6 Hz,4H),6.95(s,2H);13C NMR(101 MHz,CDCl3)δ:186.8,144.9,137.1,133.4,131.0,130.9,129.3;HR-MS(ESI-TOF)m/z:Calcd for C18H10Cl2O2{[M+H]+}329.0131,found 329.0131。

2 結(jié)果與討論

(1) 條件優(yōu)化

以2與3a的Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)為模板，進(jìn)一步篩選和優(yōu)化了催化劑、溫度、溶劑、無機(jī)堿等反應(yīng)條件。

發(fā)生Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)過程中需要零價(jià)鈀參與。含氧原子和氮原子本身具有弱的配位能力，能夠阻止零價(jià)鈀的聚集，保持金屬鈀的催化活性?；诖?，首先探究了甲苯(Toluene)、異丙醇(IPA)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、四氫呋喃(THF)這四種實(shí)驗(yàn)室常用的有機(jī)溶劑對模板反應(yīng)的影響。如表1所示，反應(yīng)收率為34%～56%，其中以四氫呋喃(THF)為最適溶劑(Entry 4)，產(chǎn)率達(dá)到56%。保持其它條件不變，在最適溶劑為四氫呋喃(THF)的條件下，進(jìn)一步考察了堿對反應(yīng)的影響。以K2CO3為無機(jī)堿時(shí)，模板反應(yīng)的產(chǎn)率最高(Entry 6)，達(dá)到62%。隨后篩選了堿的用量，結(jié)果表明,2.5 eq.堿為最佳用量(Entry 6)，產(chǎn)率提升到68%。在最適溶劑為四氫呋喃(THF)及最適堿為K2CO3(2.5 eq.)條件下，保持其它條件不變，對實(shí)驗(yàn)所需的不同鈀催化劑進(jìn)行考察，其它鈀催化條件下并沒有提升產(chǎn)率(Entry 6)，最適催化劑仍為Pd(PPh3)4。隨后進(jìn)行了鈀催化劑用量的篩選，對比實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)鈀催化劑用量為10 mol%最佳(Entry 6)，產(chǎn)率達(dá)到76%。在確定最適溶劑、堿、催化劑及當(dāng)量條件下，通過進(jìn)一步篩選反應(yīng)溫度，確定90 ℃反應(yīng)為最優(yōu)，產(chǎn)率達(dá)到81%。最后通過延長或縮短反應(yīng)時(shí)間以及改變硼酸用量，產(chǎn)率均沒有更大提升。

表1 反應(yīng)條件的篩選與優(yōu)化Table 1 Screening and optimization of reaction conditions a

(2) 目標(biāo)產(chǎn)物

發(fā)生Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)過程中，硼酸上所連芳基取代基的電子效應(yīng)差異使得目標(biāo)產(chǎn)物的產(chǎn)率各不相同。對比目標(biāo)產(chǎn)物的收率可知，當(dāng)硼酸的芳基上帶有甲基、乙基供等電子基時(shí)，偶聯(lián)反應(yīng)產(chǎn)率較高，如產(chǎn)物4b、4c和4e；而芳基連有吸電子基團(tuán)時(shí)，產(chǎn)率偏低，如產(chǎn)物4h。對比4b和4g可以看出，對位取代產(chǎn)物的產(chǎn)率優(yōu)于間位。取代基的位點(diǎn)不同進(jìn)一步分析可以看出，受到取代基空間位阻的效應(yīng)的影響，位阻增大，目標(biāo)產(chǎn)物的反應(yīng)產(chǎn)率也略有下降。

2,5-二溴-1,4-苯醌(2)首先與Pd(0)氧化加成，生成溴代芳烴中間體A，隨后再與碳酸鉀反應(yīng)脫溴生成含有強(qiáng)極性鍵(Pd—O)的中間體B；另一分子的碳酸鉀將芳基硼酸3活化，生成富電性較強(qiáng)的硼酸鹽中間體C，使陰離子更利于向中間體B的金屬中心遷移。中間體B與中間體C通過轉(zhuǎn)金屬過程生成有機(jī)鈀絡(luò)合物D，最后經(jīng)還原消除生成目標(biāo)產(chǎn)物4和Pd(0)。接著，Pd(0)進(jìn)入下一個(gè)催化循環(huán)[21]。

利用Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)合成了8種新型含芳基2,5-二芳基-1,4-苯醌類化合物。目標(biāo)產(chǎn)物中帶有給電子取代基產(chǎn)物的產(chǎn)率比吸電子取代基產(chǎn)物的產(chǎn)率高；進(jìn)一步對比產(chǎn)率可知，對位取代優(yōu)于間位；目標(biāo)產(chǎn)物產(chǎn)率受芳基上取代基空間位阻影響，取代基空間位阻增大，反應(yīng)產(chǎn)率降低。該合成方法為制備新型含芳基的二芳基苯醌類化合物提供了一條更加便捷高效的途徑。