卓俊睿,趙建強,袁偉成1,

(1.中國科學(xué)院 成都有機化學(xué)研究所，四川 成都 610041；2.成都大學(xué) 高等研究院，四川 成都 6101062；3.中國科學(xué)院大學(xué)，北京 100049)

硫代色滿酮衍生物是一類重要的結(jié)構(gòu)單元，常見于天然產(chǎn)物及活性分子中(Chart 1)[1]，具有抗炎、抗癌和抗菌等活性[2-4]。如化合物A表現(xiàn)出體外的人類凝固酵素或者凝血酶抑制作用[5]；化合物B可以預(yù)防和治療類固醇硫酸酯酶缺乏所致的疾病[6]；化合物C具有除草生物活性，可以用作除草劑或者除草劑的藥物中間體[7]；化合物D具有加速尿酸排泄及抑制黃嘌呤氧化酶的生物活性[8]；化合物E可治療腎上腺素失調(diào)引起的病癥[9]，而化合物F具有體外抑制腎上腺素活性的藥理作用[10]。鑒于其廣泛的生理活性，研究人員已開發(fā)了諸多合成硫代色滿酮衍生物的方法。例如含有硫代色烯骨架的分子發(fā)生分子內(nèi)Friedel Craft-氧化級聯(lián)反應(yīng)[11]，過渡金屬催化硫代色酮骨架的分子內(nèi)環(huán)化[12-13]，芳基巰基試劑與硫代色酮的sulfur-Michael/aldol反應(yīng)等[14]。雖然目前已報道的方法已為該類化合物的合成提供了可行的方案，但仍普遍存在一些難以避免的缺點：部分分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)涉及金屬催化劑[15-16]；步驟繁瑣，前期底物即需要多步反應(yīng)才能獲得[17]；反應(yīng)需要較為苛刻的條件，對產(chǎn)物官能團耐受性提出挑戰(zhàn)[18]。

Chart 1

本文通過一鍋三步反應(yīng)實現(xiàn)硫代色滿酮衍生物的合成。2-硝基苯并呋喃(1a～1k)和鄰巰基苯甲醛(2)在甲苯中被三乙烯二胺(DABCO)拔氫得到去芳構(gòu)化的加成產(chǎn)物,隨后在二氮雜二環(huán)(DBU)的作用下，生成脫除亞硝酸的中間體；中間體極不穩(wěn)定，易被空氣中的氧氣氧化為終產(chǎn)物3a～3k(Scheme 1)，收率42%～67%，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR,13C NMR及HR-MS(ESI-TOF)確證。

Scheme 1

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

BüchiB-545型熔點儀；ZF-2型三用紫外分析儀；Brucker-300 MHz型核磁共振儀(TMS為內(nèi)標)；Bruker Q TOF型高分辨質(zhì)譜質(zhì)譜儀。

所用試劑均為分析純。

1.2 化合物3a～3k的合成(以3a為例)

向干燥反應(yīng)管中加入2-硝基苯并呋喃(1a)16.3 mg(0.1 mmol)和三乙烯二胺1 mg(0.01 mmol)，甲苯(1 mL)為溶劑，依次加入鄰巰基苯甲醛216.5 mg(0.12 mmol)和DBU 30.6 mg(0.2 mmol)，攪拌下于65 ℃反應(yīng)12 h(TLC檢測)。冷卻至室溫，旋蒸除溶，用少量二氯甲烷溶解粗產(chǎn)物，經(jīng)硅膠柱層析[洗脫劑：V(乙酸乙酯)/V(石油醚)=1/10～1/5]純化得白色固體3a13.1 mg,收率52%。

用類似的方法合成化合物3b～3k。

11H-硫代色滿酮[3,2-b]苯并呋喃-11-酮(3a):白色固體，收率52%,m.p.219～220 ℃;1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ:8.75(dd,J=8.1 Hz,1.4 Hz,1H),7.80(d,J=7.9 Hz,1H),7.78～7.70(m,2H),7.69～7.54(m,3H),7.45～7.38(m,1H);13C NMR(75 MHz,CDCl3)δ:170.1,155.2,144.6,135.6,133.2,131.4,130.1,129.2,127.0,126.8,125.5,124.4,124.0,121.2,113.2;HR-MS(ESI-TOF)m/z:Calcd for C15H8O2SNa{[M+Na]+}275.0137,found 275.0136。

7-氟-11H-硫代色滿酮[3,2-b]苯并呋喃-11-酮(3b):白色固體，收率43%,m.p.289.7～290.5 ℃;1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ:8.77(dd,J=8.0 Hz,1.6 Hz,1H),7.80(d,J=7.4 Hz,1H),7.75～7.66(m,2H),7.66～7.58(m,1H),7.49(dd,J=7.7 Hz,2.6 Hz,1H),7.41～7.32(m,1H);13C NMR(75 MHz,CDCl3)δ:170.2,159.4(J=241.5 Hz),151.5,145.9,135.5,133.1,131.7,129.3,127.1,127.0,125.2,125.0,118.3(J=26.3 Hz),114.4(J=9.0 Hz),106.8(J=25.5 Hz);HR-MS(ESI-TOF)m/z:Calcd.for C15H7O2SFNa{[M+Na]+}293.0043,found 293.0035。

6-氯-11H-硫代色滿酮[3,2-b]苯并呋喃-11-酮(3c):白色固體，收率50%,m.p.272.4～272.9 ℃;1H NMR(600 MHz,CDCl3)δ:8.81～8.75(m,1H),7.82(d,J=8.1 Hz,1H),7.75～7.69(m,1H),7.68～7.60(m,2H),7.55(t,J=8.1 Hz,1H),7.41(d,J=7.8 Hz,1H);13C NMR(151 MHz,CDCl3)δ:170.5,156.1,145.3,136.9,133.2,131.9,130.7,129.3,128.7,127.5,127.4,125.5,124.6,123.9,112.1;HR-MS(ESI-TOF)m/z:Calcd for C15H7O2SClNa{[M+Na]+}308.9747,found 308.9746。

8-溴-11H-硫代色滿酮[3,2-b]苯并呋喃-11-酮(3d):白色固體，收率48%,m.p.276.8～277.3 ℃;1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ:8.77(dd,J=7.9 Hz,1.3 Hz,1H),7.92(d,J=1.2 Hz,1H),7.79(d,J=8.1 Hz,1H),7.75～7.66(m,2H),7.66～7.54(m,2H);13C NMR(75 MHz,CDCl3)δ:170.1,155.4,144.9,137.1,135.4,133.2,131.6,129.3,127.8,127.1,125.3,123.9,123.5,122.1,116.7;HR-MS(ESI-TOF)m/z:Calcd for C15H7O2SBrNa{[M+Na]+}352.9242,found 352.9248。

7-硝基-11H-硫代色滿酮[3,2-b]苯并呋喃-11-酮(3e):黃色固體，收率67%,m.p.297.3～297.8 ℃;1H NMR(600 MHz,CDCl3)δ:8.86～8.74(m,2H),8.55(dd,J=9.2 Hz,2.3 Hz,1H),7.92～7.82(m,2H),7.78～7.73(m,1H),7.67(t,J=7.5 Hz,1H);13C NMR(151 MHz,CDCl3)δ:170.4,158.1,147.1,145.0,135.6,133.5,132.5,129.8,127.9,127.65,126.0,125.5,125.4,118.5,114.3 ;HR-MS(ESI-TOF)m/z:Calcd for C15H7NO4SNa{[M+Na]+}319.9988,found 319.9993。

8-甲基-11H-硫代色滿酮[3,2-b]苯并呋喃-11-酮(3f):白色固體，收率47%,m.p.269.7～270.3 ℃;1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ:8.76(d,J=7.9 Hz,1H),7.76(d,J=7.5 Hz,1H),7.72～7.62(m,2H),7.62～7.54(m,1H),7.52(s,1H),7.25(d,J=3.5 Hz,1H),2.55(s,3H);13C NMR(75 MHz,CDCl3)δ:170.0,155.8,144.3,141.4,135.6,133.2,131.2,129.1,127.0,126.8,125.8,125.7,121.9,120.6,113.1,22.3;HR-MS(ESI-TOF)m/z:Calcd for C16H10O2SNa{[M+Na]+}289.0294,found 289.0296。

7-叔丁基-11H-硫代色滿酮[3,2-b]苯并呋喃-11-酮(3g):白色固體，收率42%,m.p.176.8～177.2 ℃;1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ:8.83～8.72(m,1H),7.84～7.73(m,2H),7.73～7.62(m,3H),7.62～7.54(m,1H),1.43(s,9H);13C NMR(75 MHz,CDCl3)δ:170.1,153.6,147.5,144.8,135.6,133.2,131.3,129.1,128.6,127.0,126.8,125.8,124.1,116.9,112.6,35.0,31.6;HR-MS(ESI-TOF)m/z:Calcd for C19H16O2SNa{[M+Na]+}331.0763,found 331.0762。

9-甲氧基-11H-硫代色滿酮[3,2-b]苯并呋喃-11-酮(3h):白色固體，收率44%,m.p.208.8～209.8 ℃;1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ:8.73(dd,J=8.1 Hz,1.3 Hz,1H),7.75～7.68(m,1H),7.66～7.58(m,1H),7.57～7.50(m,1H),7.32～7.26(m,2H),7.03(dd,J=6.6 Hz,2.4 Hz,1H),4.04(s,3H);13C NMR(75 MHz,CDCl3)δ:169.8,146.4,145.0,144.5,135.5,133.2,131.2,129.1,126.9,126.7,125.8,125.5,124.8,112.5,111.5,56.3;HR-MS(ESI-TOF)m/z:Calcd for C22H19N2O6Na{[M+Na]+}407.1238,found 407.1228。

7,9-二溴-11H-硫代色滿酮[3,2-b]苯并呋喃-11-酮(3i):白色固體，收率55%,m.p.277.0～277.9 ℃;1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ:8.777.75～7.68(m,1H),7.66～7.59(m,1H);13C NMR(75 MHz,CDCl3)δ:169.8,151.7,145.5,135.2,133.2,131.9,129.4,127.3,127.1,126.9,124.6,122.8,117.2,107.0;HR-MS(ESI-TOF)m/z:Calcd for C15H6O2SBr2Na{[M+Na]+}430.8347,found 430.8350。

7-溴-9-甲氧基-11H-硫代色滿酮[3,2-b]苯并呋喃-11-酮(3j):白色固體，收率52%,m.p.279.8～280.2 ℃;1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ:8.77(d,J=8.0 Hz,1H),7.78(d,J=8.0 Hz,1H),7.69(t,J=7.5 Hz,1H),7.61(t,J=7.3 Hz,1H),7.53(d,J=1.6 Hz,1H),7.18(d,J=1.4 Hz,1H),4.07(s,3H);13C NMR(151 MHz,CDCl3+CD3OD)δ:170.5,147.2,145.4,144.5,136.0,133.3,132.1,129.5,127.5,127.3,125.5,117.7,115.6,115.5,56.9;HR-MS(ESI-TOF)m/z:Calcd for C16H9BrO3SNa{[M+Na]+}382.9348,found 382.9348。

8H-萘[2,1-b]硫代色滿酮[2,3-d]呋喃-8-酮(3k):白色固體，收率45%,m.p.283.3～283.8 ℃;1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ:8.79(d,J=8.1 Hz,1H),8.30(d,J=8.3 Hz,1H),8.01(d,J=8.7 Hz,2H),7.82(d,J=7.5 Hz,2H),7.78～7.67(m,2H),7.65～7.56(m,2H);13C NMR(75 MHz,CDCl3)δ:169.5,154.4,136.0,132.9,131.9,131.4,130.6,129.5,129.1,128.2,127.8,126.9,126.9,126.0,125.7,123.4,118.8,113.1;HR-MS(ESI-TOF)m/z:Calcd for C19H10O2SNa{[M+Na]+}325.0294,found 325.0300。

2 結(jié)果與討論

2.1 反應(yīng)條件優(yōu)化

該反應(yīng)合成硫代黃酮衍生物的歷程分為3步：第一步為去芳香化[4+2]環(huán)加成反應(yīng)，該過程可以通過鄰巰基苯甲醛對2-硝基苯并呋喃的親核進攻實現(xiàn)；第二步為堿介導(dǎo)的亞硝酸的消除反應(yīng)；第三步為空氣中的氧氣與脫除亞硝酸后不穩(wěn)定的中間體發(fā)生的氧化反應(yīng)。最終三步反應(yīng)通過一鍋法實現(xiàn)，中間無需進行中間體的分離。以2-硝基苯并呋喃1a和鄰巰基苯甲醛2的反應(yīng)為模板，對反應(yīng)條件進行篩選，實驗結(jié)果見表1。

表1 一鍋法合成硫代黃酮衍生物反應(yīng)條件的優(yōu)化Table 1 Optimization of reaction conditions for one-pot synthesis of thioflavone derivatives

由表1可知，在所篩選的堿中除了DBU和巴頓堿外，其余無機堿Cs2CO3和有機堿DIPEA、DMAP等均不能催化反應(yīng)使其得到目標產(chǎn)物，但反應(yīng)無法獲得較高收率(Table 1,Entry 1～6)。由此開展了反應(yīng)溶劑的優(yōu)化，選擇的溶劑包含乙腈、四氫呋喃、芳烴、乙醇。由結(jié)果可知反應(yīng)溶劑對反應(yīng)的效率影響較小，收率仍舊較低，選擇了收率相對最高的甲苯作反應(yīng)溶劑繼續(xù)調(diào)整其他條件(Table 1，Entry 7～11)。當逐漸提高反應(yīng)溫度后，可明顯縮短反應(yīng)時間，催化活性提高反應(yīng)收率上升(Table 1，Entry 12～14)。綜上，以甲苯作溶劑，2-硝基苯并呋喃1a與鄰巰基苯甲醛2在DABCO(0.1 eq.)和DBU(2 eq.)催化下，65 ℃反應(yīng)12 h，能以52%的收率得到產(chǎn)物3a。

2.2 底物的擴展

在最優(yōu)反應(yīng)條件下，對反應(yīng)底物進行擴展，實驗結(jié)果如Scheme 1所示。由結(jié)果表明，2-硝基苯并呋喃苯環(huán)上不同位置被吸電子基(如-F，-Cl，-Br，-NO2)時，除硝基取代需延長反應(yīng)時間外，其余取代的底物反應(yīng)12 h即可以43%～67%產(chǎn)率獲得目標產(chǎn)物(3b～3e)。R為供電子基(如-Me，-OMe，t-Bu)時，以42～47%的收率得到目標產(chǎn)物(3f～3h)。對于雙取代底物，如5,7-二溴和5-溴-7-甲氧基底物，均能參與反應(yīng)，分別以52%的收率和55%的收率得到產(chǎn)物3i和3j。當?shù)孜餅榇笪蛔璧妮敛⑦秽珪r，由于位阻原因只能以45%收率獲得相應(yīng)產(chǎn)物3k?？梢姼鞣N類型的基團在此反應(yīng)中能夠很好的兼容，這為產(chǎn)物的后續(xù)衍生提供了便利。

開發(fā)了以2-硝基苯并呋喃與鄰巰基苯甲醛為底物，通過串聯(lián)去芳香化[4+2]環(huán)加成/消除/氧化一鍋法反應(yīng)得到硫代黃酮衍生物的合成路線。反應(yīng)具有較好的普適性，不同電性取代的2-硝基苯并呋喃均能順利的獲得相應(yīng)產(chǎn)物。該方法為合成一種新的硫代黃酮衍生物提供了一種簡便可行的途徑。