陳文婷，柳 軍

（中國(guó)藥科大學(xué)新藥篩選中心，南京210009）

腦膠質(zhì)瘤是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中最常見(jiàn)且致命的原發(fā)性惡性腫瘤。其中Ⅳ級(jí)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（glioblastoma，GBM）患者的預(yù)后最差，其5 年相對(duì)生存率低于5%，且最終都會(huì)復(fù)發(fā)［1］。膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的常規(guī)療法是手術(shù)切除后輔以放療并聯(lián)合使用替莫唑胺（temozolomide）化療，效果仍不理想［2］。傳統(tǒng)手術(shù)的局限性主要是由于腫瘤的擴(kuò)散浸潤(rùn)性，阻止了正常腦實(shí)質(zhì)浸潤(rùn)細(xì)胞的完全切除，因此臨床上亟需新的療法來(lái)改善患者預(yù)后［3］。

除化療、放療、手術(shù)和其他靶向治療外，腫瘤免疫治療（也稱(chēng)為免疫腫瘤學(xué)）現(xiàn)在被認(rèn)為是腫瘤治療的第五大支柱，主要是由于免疫檢查點(diǎn)抑制劑的快速發(fā)展［4-6］，因此該療法有望造福腦膠質(zhì)瘤患者。免疫檢查點(diǎn)分子通過(guò)調(diào)節(jié)T 細(xì)胞對(duì)自身抗原的免疫反應(yīng)來(lái)限制自身免疫的發(fā)展，但也會(huì)像“剎車(chē)”一樣限制免疫系統(tǒng)對(duì)癌細(xì)胞的攻擊，不同的免疫檢查點(diǎn)其作用機(jī)制也不盡相同［7］。本文綜述了免疫檢查點(diǎn)分子及其抑制劑在腦膠質(zhì)瘤中的研究現(xiàn)狀，為探索和研發(fā)更為有效的免疫治療方案提供參考。

1 免疫檢查點(diǎn)分子在腦膠質(zhì)瘤中的研究

1.1 程序性死亡蛋白-1及其配體（PD-1/PD-L1）

PD-1表達(dá)于活化的T細(xì)胞、B 細(xì)胞、單核細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞（dendritic cell，DC）和自然殺傷細(xì)胞（natural killer，NK）。PD-L1 是PD-1 的主要配體，有研究發(fā)現(xiàn)其在乳腺癌、黑色素瘤和口腔鱗狀細(xì)胞癌等多種腫瘤組織中高表達(dá)［8］。PD-1 與PD-L1結(jié)合可以抑制T細(xì)胞受體下游的信號(hào)傳遞，從而阻斷T 細(xì)胞活化的第一信號(hào)，阻止T 細(xì)胞的增殖，促進(jìn)活化T 細(xì)胞的凋亡，抑制各種細(xì)胞因子的產(chǎn)生，導(dǎo)致腫瘤反應(yīng)性T 細(xì)胞的耗竭而導(dǎo)致免疫逃逸［9］。PD-L1 的表達(dá)與腦膠質(zhì)瘤的惡性級(jí)別正相關(guān)且在腫瘤生長(zhǎng)邊緣顯著上調(diào)［10-11］。值得注意的是，在小膠質(zhì)細(xì)胞/巨噬細(xì)胞中也有發(fā)現(xiàn)PD-L1，而PD-1 表達(dá)于腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TIL），且一般集中在血管周?chē)?，并非是腫瘤組織，提示腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞可能不容易遷移到免疫抑制的腫瘤微環(huán)境中，而在血管周?chē)l(fā)生阻滯［12］。Nduom 等［13］通過(guò)腫瘤基因組圖譜（The Cancer Genome Atlas，TCGA）數(shù)據(jù)庫(kù)，發(fā)現(xiàn)PD-1/PD-L1 的表達(dá)水平與膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者預(yù)后呈負(fù)相關(guān)，但此觀點(diǎn)仍存在爭(zhēng)議［12］。此外，腦膠質(zhì)瘤中白介素-10（interleukin-10，IL-10）信號(hào)傳導(dǎo)的上調(diào)促進(jìn)了循環(huán)單核細(xì)胞和腫瘤浸潤(rùn)性巨噬細(xì)胞中PD-L1 的表達(dá)，使其轉(zhuǎn)變?yōu)槊庖咭种票硇停?4］。PD-1抑制劑與其他療法的聯(lián)合用藥在小鼠腦膠質(zhì)瘤模型中產(chǎn)生了顯著的療效：PD-1 抑制劑聯(lián)合放療、樹(shù)突狀細(xì)胞疫苗或替莫唑胺化療可延緩腫瘤生長(zhǎng)，顯著提高小鼠的存活率［15-17］，與Toll樣受體3（toll-like receptor 3，TLR3）激動(dòng)劑聯(lián)合治療腦膠質(zhì)瘤，增加了樹(shù)突狀細(xì)胞活化和T 細(xì)胞增殖［18］。

1.2 細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原-4（CTLA-4）

CTLA-4表達(dá)在活化的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（regulatory T cell，Treg）表面，可通過(guò)與共刺激分子CD28，競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合抗原呈遞細(xì)胞（antigen-presenting cell，APC）表面的配體B7-1 和B7-2，抑制協(xié)同刺激信號(hào)，進(jìn)而抑制T 細(xì)胞活化，增強(qiáng)Treg 免疫抑制活性而介導(dǎo)免疫逃逸［19］。Fong 等［20］發(fā)現(xiàn)接種樹(shù)突狀細(xì)胞疫苗后，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的生存率與CD4+和CD8+T 細(xì)胞上表達(dá)的CTLA-4水平具呈負(fù)相關(guān)。這表明在樹(shù)突狀細(xì)胞疫苗的存在下，輔助性T細(xì)胞和細(xì)胞毒性T細(xì)胞上降低CTLA-4的表達(dá)可延長(zhǎng)患者生存期，從而增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，CTLA-4在高級(jí)別膠質(zhì)瘤患者中的表達(dá)高于低級(jí)別膠質(zhì)瘤患者；在異檸檬酸脫氫酶（isocitrate dehydrogenase，IDH）野生型膠質(zhì)瘤中的表達(dá)高于IDH突變型；在間充質(zhì)分子亞型膠質(zhì)瘤患者中的表達(dá)顯著高于其他分子亞型膠質(zhì)瘤患者；進(jìn)一步分析表明腦膠質(zhì)瘤患者中CTLA-4 表達(dá)水平越高，其腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞的浸潤(rùn)程度越高，生存率越低，預(yù)示著CTLA-4 可作為腦膠質(zhì)瘤的預(yù)后因素［21］。CTLA-4的特異性單克隆抗體（monoclonal antibody，mAb）阻斷劑顯示出了抗腫瘤功效，可降低小鼠腦膠質(zhì)瘤模型中CD4+FoxP3+Treg 細(xì)胞的比例，并提高小鼠的存活率，聯(lián)合PD-1 或PD-L1 抑制劑后治愈率高達(dá)75%［22-23］。同時(shí)，CTLA-4 抗體阻斷也被證明可增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞疫苗的效力［24］。

1.3 T細(xì)胞免疫球蛋白和黏蛋白分子-3（TIM-3）

TIM-3 既表達(dá)于T 細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、NK，也在腫瘤細(xì)胞上表達(dá)。TIM-3 與配體半乳凝素-9（galectin-9）和磷脂酰絲氨酸（phosphatidylserine，PtdSer）結(jié)合，誘導(dǎo)T 細(xì)胞凋亡，增加吞噬作用，上調(diào)促炎細(xì)胞因子的分泌而促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)［25］。有研究稱(chēng)TIM-3通過(guò)與配體黏附蛋白癌胚抗原相關(guān)細(xì)胞黏附分子1（carcinoembryonic antigen-related celladhesion molecule 1，CEACAM-1）的聯(lián)合阻斷可改善小鼠CT26 結(jié)腸癌的抗腫瘤免疫反應(yīng)［26］。此外，高遷移率族蛋白B1（high mobilitygroupbox 1，HMGB1）是TIM-3 的另一配體，腫瘤相關(guān)樹(shù)突狀細(xì)胞表面的TIM-3通過(guò)干擾HMGB1介導(dǎo)核酸傳感系統(tǒng)的激活，抑制先天性核酸免疫應(yīng)答［27］。TIM-3 主要在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和IDH 野生型膠質(zhì)瘤中高表達(dá)，并且在間充質(zhì)分子亞型膠質(zhì)瘤中的表達(dá)水平顯著上調(diào)。它還與膠質(zhì)瘤的免疫功能密切相關(guān)，尤其是T 細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞免疫應(yīng)答和針對(duì)腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞毒性。通過(guò)Kaplan-Meier 法分析1024例膠質(zhì)瘤患者的預(yù)后，發(fā)現(xiàn)TIM-3的表達(dá)與患者的預(yù)后呈負(fù)相關(guān)［28］。外周CD4+和CD8+T 細(xì)胞中TIM-3 呈高表達(dá)，且與腦膠質(zhì)瘤惡性級(jí)別正相關(guān)［29］，而膠質(zhì)母細(xì)胞瘤瘤內(nèi)CD4+T 細(xì)胞中TIM-3 表達(dá)水平也較高［30］。在原位小鼠腦膠質(zhì)瘤模型中，TIM-3 表達(dá)于膠質(zhì)細(xì)胞和T 細(xì)胞。對(duì)腦膠質(zhì)瘤模型的荷瘤細(xì)胞和對(duì)側(cè)大腦半球細(xì)胞的比較發(fā)現(xiàn)，腫瘤浸潤(rùn)的CD11b+CD45mid膠質(zhì)細(xì)胞中TIM-3 表達(dá)較低，而腫瘤浸潤(rùn)的CD8+T 細(xì)胞中TIM-3 表達(dá)較高［31］。與雙藥或單藥治療相比，PD-1抑制劑、TIM-3 抑制劑和放療三聯(lián)療法也已被證明可顯著提高小鼠的生存率［32］。目前，全球尚無(wú)抗TIM-3的抗體藥物獲批上市，一項(xiàng)諾華公司研制的MBG453（TIM-3 單抗）和PD-1 抑制劑在復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中聯(lián)用的研究，已申請(qǐng)了Ⅰ期臨床試驗(yàn)（NCT03961971）。

1.4 淋巴細(xì)胞活化基因-3蛋白（LAG-3）

LAG-3 是在多種T 細(xì)胞（CD4+、CD8+T 細(xì)胞為主）和NK、樹(shù)突狀細(xì)胞、B 細(xì)胞上表達(dá)的一種免疫球蛋白，可抑制T 細(xì)胞增殖和細(xì)胞因子分泌［33］。LAG-3在結(jié)構(gòu)上與CD4同源，通過(guò)結(jié)合抗原呈遞細(xì)胞上的主要組織相容性復(fù)合物-Ⅱ（major histocompatibility complex-II，MHC-II）傳遞抑制信號(hào)，促進(jìn)Treg 介導(dǎo)的免疫抑制［34］。腫瘤相關(guān)基質(zhì)細(xì)胞上表達(dá)的半乳凝素-3（galectin-3）和腫瘤細(xì)胞表達(dá)的肝竇內(nèi)皮細(xì)胞凝集素（liver sinusoidal endothelial cell lectin，LSECtin）也被認(rèn)為是LAG-3的配體，兩者均通過(guò)其糖基化位點(diǎn)與LAG-3 結(jié)合，阻斷該作用可增強(qiáng)CD8+T 細(xì)胞分泌IFN-γ 的能力［35-36］。此外，纖維蛋白原相關(guān)蛋白（fibrinogen-related protein，F(xiàn)GL-1）與LAG-3 的D1 和D2 結(jié)構(gòu)域結(jié)合，也可作為配體發(fā)揮作用［37］。在流式細(xì)胞術(shù)分析的膠質(zhì)瘤樣本中，LAG3 在高達(dá)30%的CD8+腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞中呈陽(yáng)性，在CD4+細(xì)胞中呈低頻率表達(dá)［38］。研究發(fā)現(xiàn)，LAG-3 和PD-1 的共同表達(dá)標(biāo)志著T 細(xì)胞衰竭和對(duì)自身與腫瘤抗原耐受［39］?？筁AG-3 和抗PD-1抗體的共同作用增強(qiáng)了對(duì)單一檢查點(diǎn)耐藥腫瘤的清除率，包括膠質(zhì)母細(xì)胞瘤［40-41］。LAG-3 的抗體藥物還未批準(zhǔn)上市，目前百時(shí)美施貴寶公司研發(fā)的BMS-986016（relatlimab，LAG-3 單抗）與抗PD-1 單抗納武單抗（nivolumab）聯(lián)用，正在進(jìn)行Ⅰ期臨床試驗(yàn)（NCT03493932）。

1.5 T細(xì)胞免疫球蛋白和ITIM結(jié)構(gòu)域蛋白（TIGIT）

TIGIT 是一種跨膜蛋白，表達(dá)于CD8+、CD4+T細(xì)胞、Treg和NK細(xì)胞上。TIGIT與CD96、CD226形成了類(lèi)似于CD28/CTLA-4 的通路：CD226 是共刺激受體，而TIGIT 與CD96是共抑制受體，可競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合配體CD155，抑制NK 細(xì)胞活性［42］。在幾種荷瘤小鼠模型中，阻斷TIGIT可阻止NK細(xì)胞衰竭，還可導(dǎo)致腫瘤特異性T 細(xì)胞免疫，增強(qiáng)PD-1 抗體治療，并在腫瘤再攻模型中維持記憶免疫。這表明TIGIT 在NK 細(xì)胞中具有重要作用，單獨(dú)或聯(lián)合其他檢查點(diǎn)抑制劑是一種可行的抗腫瘤策略［43］。膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞上TIGIT 表達(dá)升高，提示TIGIT 可能是有價(jià)值的治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的靶點(diǎn)。TIGIT 和PD-1 阻斷劑聯(lián)用可增加小鼠腦膠質(zhì)瘤模型中細(xì)胞毒性CD8+T細(xì)胞，減少Treg并提高存活率。與單藥治療組相比，聯(lián)合用藥可以增強(qiáng)效應(yīng)T細(xì)胞功能、抑制腫瘤浸潤(rùn)樹(shù)突狀細(xì)胞產(chǎn)生［44］。目前，抗TIGIT的抗體藥物還未批準(zhǔn)上市，已申請(qǐng)的臨床實(shí)驗(yàn)也還未應(yīng)用于腦膠質(zhì)瘤領(lǐng)域。

1.6 負(fù)性協(xié)同共刺激分子B7-H4

B7-H4通過(guò)抑制CD4+和CD8+T細(xì)胞增殖、細(xì)胞因子分泌和細(xì)胞周期而負(fù)向調(diào)控T 細(xì)胞的免疫應(yīng)答，從而介導(dǎo)免疫逃逸［45］。迄今為止，B7-H4 的受體尚未發(fā)現(xiàn)，但有研究表明其受體可能在活化的T細(xì)胞上表達(dá)；同時(shí)B7-H4 以血清可溶性形式存在，在各種腫瘤組織中均有表達(dá)，可作為診斷腫瘤的生物標(biāo)志物，與腫瘤的不良預(yù)后及高復(fù)發(fā)率密切相關(guān)［46］。CD133+細(xì)胞是腦膠質(zhì)瘤的腫瘤干細(xì)胞（tumor stem-like cells，TSC），而腫瘤干細(xì)胞被認(rèn)為在腫瘤的更新和對(duì)放療與化療的抵抗中起著重要作用。Yao 等［47］發(fā)現(xiàn)了B7-H4 在人原發(fā)性膠質(zhì)瘤和髓母細(xì)胞瘤的腫瘤細(xì)胞中均有表達(dá)，B7-H4在分選的CD133+細(xì)胞中也有表達(dá)。另一方面，Yao等［48］又報(bào)道了B7-H4 的表達(dá)水平與腦膠質(zhì)瘤的惡性級(jí)別正相關(guān)，可作為疾病預(yù)后不良的潛在預(yù)測(cè)因子。免疫熒光實(shí)驗(yàn)證實(shí)了B7-H4在巨噬細(xì)胞/小膠質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)且主要在腫瘤邊緣上調(diào)，可能與腫瘤細(xì)胞侵入鄰近腦組織期間逃避免疫監(jiān)視相關(guān)。信號(hào)傳導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子3（signal transduction and transcriptional activators 3，STAT3）與B7-H4 上游啟動(dòng)子位點(diǎn)結(jié)合，通過(guò)IL-6/Janus 激酶（Janus Kinase，JAK）/STAT3 信號(hào)通路上調(diào)B7-H4的蛋白表達(dá)。抗B7-H4 單抗藥物還未批準(zhǔn)上市，目前有兩項(xiàng)Ⅰ期臨床試驗(yàn)（NCT01878123 和NCT03514121）正在進(jìn)行，但還未應(yīng)用于腦膠質(zhì)瘤疾病。

1.7 T 細(xì)胞激活抑制物免疫球蛋白可變區(qū)結(jié)構(gòu)域（VISTA）

VISTA 是2011 年發(fā)現(xiàn)的一種新型免疫檢查點(diǎn)，屬于Ⅰ型跨膜蛋白，其胞外段免疫球蛋白可變區(qū)（immunoglobulin variable region，IgV）結(jié)構(gòu)與PD-1 相似，故又稱(chēng)PD-1 同源物（PD-1 homolog，PD-1H）［49-50］。VISTA 在CD11b+的髓系細(xì)胞系和CD4+、CD8+T 細(xì)胞上高表達(dá)，在B 細(xì)胞上表達(dá)較弱［49］。目前，VISTA的配體即VSIG-3（V-Set and Immunoglobulin domain containing 3），又稱(chēng)免疫球蛋白超家族11（immunoglobulin superfamily member 11，IGSF-11）已被發(fā)現(xiàn)，可以抑制T 細(xì)胞增殖和細(xì)胞因子的產(chǎn)生［51］；另一方面，有報(bào)道VISTA 是P 選擇素糖蛋白配體1（P-selectin glycoprotein ligand-1，PSGL-1）的酸性pH 選擇性配體，免疫反應(yīng)可通過(guò)特定于酸性環(huán)境的檢查點(diǎn)進(jìn)行調(diào)節(jié)［52］。Wang 等［49］發(fā)現(xiàn)了腫瘤細(xì)胞上高表達(dá)的VISTA 干擾了小鼠體內(nèi)的抗腫瘤免疫反應(yīng)，而在多種腫瘤中也發(fā)現(xiàn)了VISTA的高表達(dá)［53］。最近一項(xiàng)Meta 分析評(píng)估了VISTA 在10 種實(shí)體腫瘤中的預(yù)后價(jià)值，發(fā)現(xiàn)VISTA 的高表達(dá)與良好的總生存期以及CD8+腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)相關(guān)，這表明VISTA 是一種潛在的實(shí)體瘤預(yù)后的生物標(biāo)志物［54］。Flies 等［55］在接受放射治療的小鼠腦膠質(zhì)瘤模型中發(fā)現(xiàn)，VISTA敲除鼠比野生型鼠更能抵抗腫瘤生長(zhǎng)，表明VISTA 在治療腦膠質(zhì)瘤方面有作為免疫調(diào)節(jié)靶點(diǎn)的潛力。小膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的髓系細(xì)胞，具有與組織巨噬細(xì)胞類(lèi)似的功能，如抗原提呈、吞噬、細(xì)胞因子和趨化因子的釋放等。最近研究發(fā)現(xiàn)VISTA 主要在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的小膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)，可能通過(guò)促進(jìn)抗炎細(xì)胞因子、免疫抑制分子和血管生成因子的產(chǎn)生而促進(jìn)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的進(jìn)展［56］。Liu 等［57］已發(fā)現(xiàn)與VISTA 單敲除小鼠或PD-1 單敲除小鼠相比，雙基因敲除小鼠在受到外來(lái)抗原攻擊后T 細(xì)胞的反應(yīng)幅度協(xié)同增加，支持了VISTA 和PD-1通路的非冗余免疫抑制作用。VISTA 和PD-1 的單克隆抗體進(jìn)行聯(lián)合阻斷治療，獲得了最佳的腫瘤清除治療效果。目前已有抗VISTA 單克隆抗體（JNJ-61610588/CI-8993）的Ⅰ期臨床試驗(yàn)（NCT02671955），但未應(yīng)用于腦膠質(zhì)瘤疾病。

免疫檢查點(diǎn)在腦膠質(zhì)瘤中的研究見(jiàn)表1，其他檢查點(diǎn)分子如B 和T 淋巴細(xì)胞衰減因子（B-and Tlymphocyte attenuator，BTLA）等在腦膠質(zhì)瘤中的研究還在進(jìn)行中。

表1 免疫檢查點(diǎn)在腦膠質(zhì)瘤中的研究

2 免疫檢查點(diǎn)抑制劑在治療腦膠質(zhì)瘤中的研究

近年來(lái)，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)上市的單克隆抗體在不同的腫瘤中取得了良好的療效（表2），為進(jìn)行腦膠質(zhì)瘤治療的臨床試驗(yàn)提供了合理的依據(jù)。這些臨床試驗(yàn)檢測(cè)免疫檢查點(diǎn)抑制劑作為單藥或聯(lián)合靶向治療、其他免疫治療的療效，主要集中在抗PD-1/PD-L1 和CTLA-4 的單抗研究，但大多正處于Ⅰ期或Ⅱ期臨床研究階段（表3）。

表2 FDA已批準(zhǔn)的免疫檢查點(diǎn)抑制劑

表3 免疫檢查點(diǎn)抑制劑在腦膠質(zhì)瘤中的臨床研究

（續(xù)表）

在一項(xiàng)24 例高級(jí)別膠質(zhì)瘤患者接受抗PD-1單抗派姆單抗（pembrolizumab）治療的實(shí)驗(yàn)中，回顧性評(píng)估了其安全性和有效性，其中患者中位無(wú)進(jìn)展生存期（progression free survival，PFS）為1.4個(gè)月，中位總生存期（overall survival，OS）為4 個(gè)月［58］。另一項(xiàng)Ⅰ期（NCT01375842）臨床實(shí)驗(yàn)中，16 例復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者經(jīng)過(guò)PD-L1 單抗阿特珠單抗（atezolizumab）治療，期間耐受性良好，未報(bào)告任何嚴(yán)重不良事件［59］。Gorsi 等［60］對(duì)10 例復(fù)發(fā)性腦膠質(zhì)瘤兒童使用nivolumab 治療進(jìn)行了回顧性分析，發(fā)現(xiàn)PD-L1 陽(yáng)性患者的中位生存期為13.7 周，而PD-L1 陰性患者的中位生存期為4.2 周，提示nivolumab 在兒童腦瘤中的應(yīng)用對(duì)高表達(dá)PD-L1 的 患 者更 有效。Carter 等［61］進(jìn) 行了20 例膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者聯(lián)合使用抗CTLA-4 單抗伊匹單抗（ipilimumab）和抗血管生成藥物貝伐珠單抗（bevacizumab，商品名Avastin）的研究，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合用藥顯示出良好的藥物活性，其毒性遠(yuǎn)小于單用ipilimumab所產(chǎn)生的毒性。

然而在已報(bào)道的Ⅰ期臨床試驗(yàn)（NCT02017717）中，Omuro等［62］將40例復(fù)發(fā)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者分為3組，評(píng)估nivolumab與ipilimumab單用或聯(lián)用的安全性和耐受性。發(fā)現(xiàn)nivolumab單藥治療耐受性?xún)?yōu)于nivolumab+ipilimumab聯(lián)合用藥，該組合的耐受性受ipilimumab 劑量的影響。但該實(shí)驗(yàn)最終因使用聯(lián)合用藥治療的患者產(chǎn)生的藥物不良反應(yīng)較為嚴(yán)重，40%的患者不能耐受治療而被迫中止。在代號(hào)為Checkmate-143 的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，進(jìn)行了nivolumab 和bevacizumab 單藥治療復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的效果和安全性評(píng)估，共納入患者369 人，這是首次對(duì)PD-1 抑制劑進(jìn)行的大型隨機(jī)臨床試驗(yàn)［63］。然而，2017年公布的初步結(jié)果顯示，先前接受化療和放療的復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者用nivolumab 單藥的治療效果與bevacizumab 相比，并沒(méi)有顯著改善患者預(yù)后。治療失敗的原因可能是由于放療引起的淋巴細(xì)胞減少，使得患者對(duì)PD-1的 應(yīng) 答 率 較 低［64］。最 近 研 究 發(fā) 現(xiàn)nivolumab 和bevacizumab 的安全性一致，但聯(lián)合用藥并未改善患者總生存期。與此同時(shí)，兩個(gè)大型Ⅲ期隨機(jī)試驗(yàn)（NCT02617589 和NCT02667587）正 在 測(cè) 試nivolumab對(duì)甲基鳥(niǎo)嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶（methylguanine methyltransferase，MGMT）甲基化或非甲基化膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的療效，該類(lèi)患者可能從免疫檢查點(diǎn)抑制劑中獲益［65］。

3 展 望

免疫療法是腫瘤治療策略中的重要組成部分，其中免疫檢查點(diǎn)抑制劑在多種實(shí)體瘤治療中取得了重大突破。雖然與傳統(tǒng)的抗腫瘤藥物相比，免疫檢查點(diǎn)抑制劑不殺傷正常組織細(xì)胞，不良反應(yīng)有了大幅度降低，但患者應(yīng)答率相對(duì)較低，在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中尤其如此。膠質(zhì)母細(xì)胞瘤在腫瘤微環(huán)境中免疫抑制程度較高，同時(shí)免疫檢查點(diǎn)阻斷的理想治療效果得益于患者高突變負(fù)荷，探索與免疫應(yīng)答相關(guān)的候選靶點(diǎn)可能為提高免疫檢查點(diǎn)阻斷的臨床療效提供新的策略。

目前，免疫檢查點(diǎn)阻斷治療腦膠質(zhì)瘤的研究尚處于起步階段。單藥免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療腦膠質(zhì)瘤患者效果不佳，而將此療法與其他療法聯(lián)合運(yùn)用又帶來(lái)嚴(yán)重的不良反應(yīng)事件。如何在腦膠質(zhì)瘤的治療中，將檢查點(diǎn)抑制劑與當(dāng)前的放療、替莫唑胺、bevacizumab 等的治療標(biāo)準(zhǔn)相結(jié)合，這些藥物的使用是否與積極或消極的相互作用相關(guān)，以及如何應(yīng)對(duì)聯(lián)合治療引起的不良事件等問(wèn)題還需研究解決。