楊文翠，趙林#，田曉剛，任錦霞，羅莉，安永偉，張騫文

甘肅省腫瘤醫(yī)院1放療科，2婦瘤科，蘭州 730050

局部中晚期宮頸癌（ⅡB～ⅢB期）的標(biāo)準(zhǔn)治療模式為同步放化療。近10年來宮頸癌放療技術(shù)雖然取得了較大的改進(jìn)，然而腫瘤未控制或局部復(fù)發(fā)仍是局部中晚期宮頸癌患者治療失敗的主要原因。如果僅采用單純外照射，ⅠB～ⅡA期宮頸癌的局部失敗率為5%～10%，ⅡB～ⅢB期宮頸癌的局部失敗率達(dá)40%，但影像引導(dǎo)的后裝治療可使患者的3年生存率提高至90%。近距離后裝治療是局部晚期宮頸癌患者放射治療中最重要的方法，能夠提高宮頸癌的根治性放療療效，降低正常組織的不良反應(yīng)，具有較高的治療價值。局部晚期宮頸癌經(jīng)體外照射后腫瘤消退不滿意，對于宮旁受侵或腫塊較大的患者，傳統(tǒng)后裝治療因管腔覆蓋范圍限制和危及器官的劑量限制，導(dǎo)致宮旁劑量欠量，腫塊劑量分布不均勻，易出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)或?qū)m旁復(fù)發(fā)和未控。研究顯示，局部晚期宮頸癌近距離治療聯(lián)合宮旁插植治療可取得較好的局部控制率，降低局部復(fù)發(fā)的風(fēng)險，并降低危及器官受量。但由于目前能夠開展宮旁插植治療的中心較少，且無大宗的數(shù)據(jù)報道，如何提高宮旁受侵患者的局部控制率是臨床面臨的一大難題。因此，本研究探討了腔內(nèi)聯(lián)合宮旁插植治療（intracavitary and para-cercix interstitial brachytherapy，IC/ISBT）和腔內(nèi)后裝治療（intracavitary brachytherapy，ICBT）對局部中晚期宮頸癌的臨床療效，旨在為臨床治療宮旁受侵患者提供更好的治療方案，現(xiàn)報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2017年1月1日至2019年5月31日甘肅省腫瘤醫(yī)院收治的100例宮頸癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理檢查確診為宮頸癌；②無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；③腫瘤直徑為2～7 cm；④無放射治療禁忌證；⑤無其他器質(zhì)性或精神疾?。虎弈挲g為18～70歲；⑦2009版國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO）分期為ⅡB～ⅢB期；⑧經(jīng)體外照射放療（external beam radiation therapy，EBRT）50 Gy/25 f后腫瘤消退不明顯且宮旁受侵。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并惡病質(zhì)，一般情況差，不能耐受同步放化療；②合并感染；③合并嚴(yán)重的心血管、消化系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)疾病；④合并其他惡性腫瘤；⑤接受姑息治療；⑥因各種原因不能完成治療?；颊叩哪挲g為27～63歲，中位年齡為49歲。所有入組患者均有明確的病理結(jié)果及臨床分期，卡氏功能狀態(tài)（Karnofsky performance status，KPS）評分≥70分。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為ICBT組和IC/ISBT組，每組50例。兩組患者的病理分型、分化程度、FIGO分期、年齡、初始腫瘤直徑比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（

P

＞0.05）（表1），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核通過，所有患者及家屬均對本研究知情并簽署知情同意書。

表1 兩組患者的基線特征

1.2 治療方式

1.2.1 體外照射治療兩組患者的體外放療均采用調(diào)強(qiáng)放射治療（intensity-modulated radiotherapy，IMRT）?；颊咴谶M(jìn)行計算機(jī)斷層掃描（CT）定位前空腹3 h，CT定位前1 h飲用含有泛影葡胺的鹽水800～1000 ml，憋尿；定位前1天口服通便潤腸藥（麻仁潤腸丸或乳果糖口服液）排空直腸。然后行CT掃描，圖像傳至Oncentra計劃系統(tǒng)，勾畫臨床靶區(qū)（clinical target volume，CTV）和大體腫瘤靶區(qū)（grass target volume，GTV），CTV包括全子宮和髂內(nèi)外、髂總、骶前（宮底韌帶未受侵時包括骶椎1～骶椎3前方水平約1 cm，若宮底韌帶受侵則包括全部骶椎前區(qū)域）、閉孔淋巴結(jié)引流區(qū)，50 Gy/25 f，對于影像診斷為陽性轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)，局部補(bǔ)量至60 Gy/25 f。體外放療在Elekta直線加速器中進(jìn)行。兩組患者外照射結(jié)束后開始進(jìn)行內(nèi)照射治療，放療期間給予奈達(dá)鉑周療增敏治療，25 mg/m，5～6次。

1.2.2 IC/ISBT治療 對患者進(jìn)行婦科檢查、盆腔CT/磁共振成像（MRI）檢查，評估療效后實(shí)施后裝治療。具體IC/ISBT治療方法：①治療前常規(guī)給予清潔灌腸、留置導(dǎo)尿管、排空膀胱；②患者在后裝治療室內(nèi)，取截石位，局部碘伏消毒，鋪無菌洞巾，陰道穹窿處填塞5%利多卡因紗布，局部麻醉3～5 min；③采用子宮探針探查宮腔位置和深度后，于中央置入宮腔管，根據(jù)婦科查體及影像資料在周圍病灶和宮旁組織中進(jìn)行布針（針間距為1.0～1.5 cm，直徑為1.2 mm，平均進(jìn)針深度為3～6 cm，每次治療時使用的針數(shù)為4～8針）；④待施源器植入后向膀胱內(nèi)注入120～150 ml生理鹽水（圖1）；⑤行CT掃描，層厚為3 mm，將圖像傳至Oncentra Brachy Therapy計劃系統(tǒng)，后裝源為銥192（Ir）治療源；⑥依據(jù)歐洲放射治療與腫瘤學(xué)會（European Society for Radiotherapy and Oncology，ESTRO）提出的靶區(qū)勾畫原則，結(jié)合臨床婦科檢查以及MRI/CT等輔助檢查，明確腫瘤大小及范圍；根據(jù)美國近距離照射治療協(xié)會（America Brachytherapy Society，ABS）及ESTRO指南勾畫高危臨床靶體積（high-risk clinical target volume，HR-CTV）和危及器官（直腸、膀胱）；⑦利用Oncentra Plan 4.1三維治療計劃系統(tǒng)進(jìn)行計劃設(shè)計，采用模擬退火逆向優(yōu)化方式，總劑量為24 Gy/4 f，單次劑量為6 Gy，每周2次。

圖1 IC/ISBT（宮腔管加插植針）示意圖及靶區(qū)和劑量圖

1.2.3 ICBT治療后裝治療前的操作同1.2.2。具體ICBT治療方法：①治療前常規(guī)給予清潔灌腸、留置導(dǎo)尿管、排空膀胱；②患者在后裝治療室內(nèi)，取截石位，局部碘伏消毒，鋪無菌洞巾，陰道穹窿處填塞5%利多卡因紗布，局部麻醉3～5 min；③采用子宮探針探查宮腔位置和深度后，于中央置入宮腔管，周邊置入穹窿管，陰道用無菌紗布填塞固定；④待施源器植入后向膀胱內(nèi)注入120～150 ml生理鹽水（圖2）；⑤行CT掃描，層厚為3 mm，圖像傳至Oncentra Brachy Therapy計劃系統(tǒng)，后裝源為Ir治療源；⑥靶區(qū)及治療計劃同1.2.2。

圖2 ICBT（宮腔管加卵圓管）示意圖及靶區(qū)和劑量圖

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 近期療效兩組患者均于治療后1個月復(fù)查，依據(jù)婦科查體及液基薄層細(xì)胞學(xué)檢查（thinprep cytology test，TCT）和盆腔 MRI結(jié)果，采用世界衛(wèi)生組織（WHO）實(shí)體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)評估兩組患者的近期療效。完全緩解（complete response，CR）：腫瘤病灶完全消失，至少持續(xù)4周；部分緩解（partial response，PR）：腫瘤體積縮小≥50%，至少持續(xù)4周；疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）：腫瘤體積縮?。?0%或增大≤25%，至少持續(xù)4周；疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）：腫瘤體積增大＞25%或出現(xiàn)新病灶?？陀^緩解率（objective response rate，ORR）=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.3.2 放射性并發(fā)癥采用美國腫瘤放射治療協(xié)作組（Radiation Therapy Oncology Group，RTOG）急性放射性損傷分級標(biāo)準(zhǔn)對患者的放射性損傷進(jìn)行評價。放射性皮炎分為1～3級，放射性直腸炎分為0～4級，放射性膀胱炎分為0～4級。

1.4 隨訪

治療結(jié)束后1個月開始隨訪，每3個月隨訪1次，隨訪截止時間為患者治療結(jié)束后1年。采用門診復(fù)查和電話方式進(jìn)行隨訪。隨訪內(nèi)容為婦科檢查、盆腔MRI或CT、腹部超聲、胸部CT、TCT、腫瘤標(biāo)志物檢查等。隨訪率為100%，無失訪患者。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 25.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用

χ

檢驗(yàn)。以

P

＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效的比較

IC/ISBT組患者的CR率為96.0%（48/50），高于ICBT組的88.0%（44/50），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（

χ

=3.976，

P

=0.045）。IC/ISBT組患者的ORR為98.0%（49/50），高于ICBT組的92.0%（46/50），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（

χ

=3.952，

P

=0.048）。

2.2 腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移率的比較

治療后6個月，IC/ISBT組患者的腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移率為4.0%（2/50），低于ICBT組的16.0%（8/50），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（

χ

=4.491，

P

=0.032）。（表2）

表2 兩組患者的腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移情況

2.3 并發(fā)癥發(fā)生率的比較

兩組患者放射性皮炎和放射性膀胱炎的發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（

P

＞0.05）。IC/ISBT組患者放射性直腸炎的發(fā)生率低于ICBT組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（

P

＜0.05）。（表3）

表3 兩組患者并發(fā)癥發(fā)生情況的比較[ n（%）]

3 討論

近距離治療在局部晚期宮頸癌的根治性放療中具有非常重要的地位。近距離治療分為IC/ISBT和組織間插植放療。近年來，隨著三維近距離治療的廣泛應(yīng)用，局部晚期宮頸癌的治療效果明顯提高。但是，對于初始腫塊較大、宮旁受侵的患者，外照射后腫塊消退仍不理想，采用常規(guī)三管式腔內(nèi)后裝治療存在靶區(qū)覆蓋不全、宮旁欠量及陰道欠量等問題，且易導(dǎo)致正常組織受照劑量過高而出現(xiàn)放射性直腸炎、放射性膀胱炎，后期將導(dǎo)致局部未控或復(fù)發(fā)。近年來，隨著組織間插植放療的廣泛應(yīng)用，其在局部晚期宮頸癌的治療中具有非常重要的作用。多項研究結(jié)果顯示，IC/ISBT對局部晚期、腫瘤體積較大及宮旁受侵的宮頸癌患者療效顯著，可明顯提高HR-CTV D、D劑量，提高靶區(qū)適形度，降低危及器官（直腸、膀胱、乙狀結(jié)腸）的D，從而使放射性直腸炎、放射性膀胱炎的發(fā)生率明顯下降，提高患者的整體腫瘤控制率。

林霞等研究結(jié)果顯示，局部晚期宮頸癌（ⅡB期外照射后局部殘留病灶直徑≥5 cm）患者采用常規(guī)后裝治療雖然可以保證正常組織達(dá)到劑量限制要求，但容易導(dǎo)致HR-CTV劑量不足；采用插植治療聯(lián)合傳統(tǒng)后裝治療方式，不僅可以滿足正常組織的劑量限制要求，且可以滿足HR-CTV D劑量，得到更好的靶區(qū)適形度。郭偉等研究結(jié)果顯示，對于局部晚期宮頸癌患者，組織間插植放療的臨床療效優(yōu)于腔內(nèi)后裝放療。IC/ISBT組患者的HRCTV靶區(qū)覆蓋率明顯高于ICBT組（

P

=0.000），而兩組患者的異質(zhì)性指數(shù)（heterogeneity index，HI）比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（

P

=0.917）。IC/ISBT組患者的膀胱 D、D劑量均低于 ICBT組（

P

=0.015、0.023）。IC/ISBT組患者的直腸D劑量低于ICBT組（

P

=0.040），D劑量也低于ICBT組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（

P

=0.070）。兩組患者的總治療時間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（

P

=0.500）?；谝陨涎芯靠梢钥闯?，與ICBT相比，IC/ISBT能夠增加臨床靶區(qū)受照劑量，減少危及器官受照劑量，從而提高近期緩解率和控制率，降低局部復(fù)發(fā)率，減少放射性直腸炎、放射性膀胱炎的發(fā)生。但插植治療屬于有創(chuàng)治療，對操作者的要求較高。本研究結(jié)果顯示，IC/ISBT組患者的CR率為96.0%，高于ICBT組的88.0%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（

P

＜0.05）；IC/ISBT組患者的ORR為98.0%，高于ICBT組的92.0%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（

P

＜0.05）；IC/ISBT組患者的腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移率為4.0%，低于ICBT組的16.0%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（

P

＜0.05）。說明IC/ISBT治療局部晚期宮頸癌的近期療效和局部控制率優(yōu)于ICBT，分析原因如下：插植放療過程中，腔內(nèi)管進(jìn)入宮腔，插植針直接植入腫瘤組織和宮旁組織，根據(jù)腫瘤大小和形狀進(jìn)行布針，依據(jù)后裝治療劑量的特征（平方反比定律原則），高照射劑量在腫瘤及宮旁等高危區(qū)域，對腫瘤組織的殺傷作用強(qiáng)，且對危及器官（直腸、膀胱）的照射劑量較低，降低了危及器官的受照劑量，從而提高了腫瘤組織的完全緩解率，降低了復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移率。既往研究顯示，當(dāng)HR-CTV D＞87 Gy時，局部復(fù)發(fā)率＜5%；當(dāng)HR-CTV D＜87 Gy時，局部復(fù)發(fā)率＞20%。Fokdal等對局部晚期宮頸癌患者采用IC/ISBT和ICBT治療，結(jié)果顯示，IC/ISBT組的HR-CTVD為（92±13）Gy，高于ICBT組的（83±14）Gy，而正常組織器官（直腸、膀胱等）的劑量并未增加，且IC/ISBT組患者的直腸、膀胱受照劑量略低于ICBT組。Yoshida等研究認(rèn)為，腔內(nèi)近距離放療適用于HR-CTV＜4 cm×3 cm×3 cm的腫瘤，而當(dāng)HR-CTV體積超過此閾值時，ICBT治療可能存在靶區(qū)覆蓋不全的問題，影響患者的治療效果。而IC/ISBT可使這部分患者獲益，且降低危及器官的受照劑量。由此可見，采用IC/ISBT治療可明顯提高宮旁受侵患者的靶區(qū)覆蓋率，且降低危及器官的受照劑量，降低局部復(fù)發(fā)率。本研究結(jié)果顯示，IC/ISBT組患者放射性直腸炎的發(fā)生率為14.0%，低于ICBT組的32.0%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（

P

＜0.05）。分析原因如下：IC/ISBT治療使靶區(qū)勾畫的適形度進(jìn)一步提高，從而降低了直腸受照劑量，因此IC/ISBT組患者放射性直腸炎的發(fā)生率較低。兩組患者放射性皮炎的發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（

P

＞0.05）。考慮原因是插植治療為近距離治療，皮膚照射劑量極微，而兩組患者的外照射均為IMRT，因此放射性皮炎的發(fā)生率無明顯差異。IC/ISBT組患者放射性膀胱炎的發(fā)生率為30.0%，與ICBT組的28.0%比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（

P

＞0.05）。分析原因如下：插植治療在甘肅省腫瘤醫(yī)院放療科開展了近10年，操作過程中一般膀胱損傷較少，且兩組患者后裝治療前均留置尿管，治療中均給予膀胱注入生理鹽水120～150 ml，均能較好地保護(hù)膀胱。因此在后裝治療過程中，膀胱的靶區(qū)勾畫、劑量及計劃設(shè)計無明顯區(qū)別，即使采用IC/ISBT治療，膀胱炎的發(fā)生率也沒有明顯降低，因此兩種方法治療后膀胱炎的發(fā)生率無明顯差異。

目前，開展插植治療的中心較多，但I(xiàn)C/ISBT治療需要臨床醫(yī)師具有一定的操作經(jīng)驗(yàn)，在插植針植入過程中應(yīng)避免刺入腸管、膀胱等危及器官，避免引發(fā)感染、出血等并發(fā)癥。部分中心在超聲引導(dǎo)下進(jìn)行插植治療，但因超聲易受腸管等空腔器官的影響，本研究前期行超聲引導(dǎo)下插植，后期在CT引導(dǎo)下進(jìn)行，可避免穿孔及出血的發(fā)生，減少插植操作的時間，減少插植針數(shù)。插植針分布應(yīng)盡量均勻，根據(jù)病變大小選擇合理的插植針數(shù)。本研究中，出現(xiàn)穿孔1例，出血3例，穿孔在CT引導(dǎo)下調(diào)整插植針后可避免，出血經(jīng)陰道紗布填塞后停止，均未發(fā)生嚴(yán)重的不良事件。

綜上所述，腫塊較大、宮旁劑量不足是導(dǎo)致宮頸癌根治性放療后局部未控或復(fù)發(fā)的主要因素。傳統(tǒng)后裝治療很難兼顧原發(fā)腫瘤及宮旁受量，導(dǎo)致靶區(qū)覆蓋不全，腫瘤及宮旁欠量。而IC/ISBT能夠明顯提高宮旁組織的劑量，提高靶區(qū)的覆蓋率和適形度，且不增加放射性損傷。因此，IC/ISBT在宮旁受侵的局部晚期宮頸癌患者的治療中體現(xiàn)出了劑量學(xué)優(yōu)勢，需根據(jù)放療前、后裝治療前病變大小、范圍以及宮頸、宮旁的實(shí)際情況選擇合適的施源器，并制訂詳細(xì)的插植治療方案，從而使靶區(qū)得到良好的劑量覆蓋，更好地保護(hù)正常組織器官，減少并發(fā)癥，從而提高腫瘤的控制率和患者的生存率。由于本研究樣本量較少，其長期療效及并發(fā)癥等需要進(jìn)一步加大樣本量、延長隨訪時間進(jìn)行驗(yàn)證。