王琦，涂開家，巢金珍，曾瑩，傅佳，敖梅紅

0 引言

子宮頸癌是常見的女性生殖道惡性腫瘤之一，其發(fā)展過程中有較長(zhǎng)的、可逆轉(zhuǎn)的癌前病變期[1]。宮頸高級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)病變（high-grade squamous intraepithelial lesion,HSIL）是宮頸癌的癌前病變，因此子宮頸癌防控工作的關(guān)鍵在于HSIL的早期診治。陰道鏡檢查在宮頸癌三階梯診斷中起著承上啟下的關(guān)鍵作用，是最重要的一個(gè)環(huán)節(jié)。為了更好探討陰道鏡下子宮頸活檢及子宮頸管搔刮術(shù)對(duì)宮頸高級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)病變的檢出價(jià)值，現(xiàn)對(duì)江西省婦幼保健院678例HSIL患者的臨床資料進(jìn)行回顧性總結(jié)，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2019年1月—6月在江西省婦幼保健院因HSIL收治并具有完整病歷資料的678例患者作為研究對(duì)象。回顧性分析研究對(duì)象的子宮頸液基細(xì)胞學(xué)、HR-HPV、陰道鏡檢查、子宮頸活檢、子宮頸管搔刮術(shù)（endocervical curettage,ECC）、組織病理學(xué)結(jié)果，探討陰道鏡下子宮頸活檢及ECC對(duì)HSIL的檢出價(jià)值。研究方案獲得本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 子宮頸液基細(xì)胞學(xué)檢查 采用薄層液基細(xì)胞學(xué)技術(shù)（liquid-based cytology,LBC）進(jìn)行細(xì)胞學(xué)檢測(cè)，由從事細(xì)胞學(xué)判讀診斷工作5年以上的專業(yè)醫(yī)師閱片，診斷采用TBS細(xì)胞學(xué)分級(jí)判讀系統(tǒng)。

1.2.2 高危型人乳頭瘤病毒（high-risk human papilloma virus,HR-HPV）檢測(cè) 采用美國Digene公司的第二代雜交捕獲試驗(yàn)（hybrid capture,HC-Ⅱ）的采樣工具包從子宮頸管采集標(biāo)本，進(jìn)行HC-Ⅱ檢測(cè)操作并作出分析。檢測(cè)13種高危型HPVDNA（即16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59和68）負(fù)荷量，以HPV-DNA負(fù)荷量≥1.0 pg/ml為檢測(cè)陽性，HPV-DNA負(fù)荷量<1.0 pg/ml為檢測(cè)陰性。

1.2.3 陰道鏡檢查 采用深圳金科威電子陰道鏡，由十年以上陰道鏡檢查資歷的醫(yī)師進(jìn)行操作。按標(biāo)準(zhǔn)陰道鏡檢查流程操作，陰道鏡評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)：參照2011年國際子宮頸病理與陰道鏡聯(lián)盟（IFCPC）的陰道鏡術(shù)語[2]進(jìn)行陰道鏡圖像的描述和診斷。

1.2.4 子宮頸活檢 陰道鏡下評(píng)估，用子宮頸活檢鉗在四個(gè)象限中可疑部位進(jìn)行活檢。

1.2.5 子宮頸搔刮術(shù) 將刮匙伸入子宮頸管內(nèi)25～30 mm處刮取頸管內(nèi)組織并送檢。

1.2.6 病理診斷 子宮頸活檢或子宮頸搔刮術(shù)的最高級(jí)別病理診斷作為最終的病理診斷。HSIL的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2014年第4版WHO女性生殖器官腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn)[3]，HSIL包括子宮頸上皮內(nèi)瘤變（cervical intraepithelial neoplasia,CIN）Ⅱ、CINⅡ～Ⅲ、CINⅢ。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理和計(jì)算分析，以組織病理學(xué)檢查結(jié)果作為金標(biāo)準(zhǔn)，統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用卡方檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 HSIL患者的年齡分布狀況

本研究患者年齡為20～72歲，平均年齡41.90±10.48歲。年齡<25歲者例16例（2.36%）；25～35歲者166例（24.48%）；≥35～45歲者233例（34.37%）；≥45～55歲者178例（26.25%）；≥55～65歲者61例（8.99%）；≥65歲者24例，占3.54%。

2.2 細(xì)胞學(xué)和HR-HPV聯(lián)合檢測(cè)及單一檢測(cè)的檢出率比較

2.2.1 子宮頸液基細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果 未見上皮內(nèi)病變細(xì)胞或惡性細(xì)胞（negative for intraepithelial lesion or malignancy,NILM）者188例（27.7%,188/678），非典型意義不明鱗狀上皮細(xì)胞（atypical squamous cells of undetermined significance,ASC-US）126例（18.5%,126/678），低度上皮內(nèi)病變（low-grade squamous intraepithelial lesion,LSIL）68例（10.0%,68/678），不能排除高級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)病變的非典型鱗狀上皮細(xì)胞（atypical squamous cells:cannot exclude high-grade squamous intraepithelial lesion,ASC-H）105例（15.4%,105/678），HSIL 185例（27.2%,185/678），不典型腺上皮細(xì)胞(atypical glandular cells,AGC）4例（0.5%,4/678），不典型腺上皮細(xì)胞-無特殊指定（atypical glandular cells:not otherwise specified,AGC-NOS）1例（0.1%,1/678），鱗狀細(xì)胞癌（squamous cell carcinoma,SCC）1例（0.1%,1/678）。

2.2.2 HR-HPV檢測(cè)結(jié)果 HR-HPV檢測(cè)陽性640例（94.4%,640/678），陰性38例（5.6%,38/678）。

2.2.3 子宮頸液基細(xì)胞學(xué)和HR-HPV聯(lián)合檢測(cè)及單一檢測(cè)的檢出率對(duì)比 細(xì)胞學(xué)+HR-HPV聯(lián)合檢測(cè)的敏感度最高，可達(dá)98.82%（即所有指標(biāo)中至少有一項(xiàng)為陽性）；HR-HPV單一檢測(cè)的敏感度為94.40%，漏診率為5.6%；細(xì)胞學(xué)單一檢測(cè)敏感度僅為72.27%，漏診率為27.73%。細(xì)胞學(xué)+HPHPV聯(lián)合檢測(cè)的敏感度明顯高于單一檢測(cè)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=269.462,P<0.001），見表1。

2.3 子宮頸活檢及ECC對(duì)宮頸HSIL的診斷價(jià)值

678例HSIL患者中，僅經(jīng)子宮頸活檢確診者（子宮頸活檢陽性且ECC陰性）391例（57.67%,391/678），僅經(jīng)ECC確診者（ECC陽性且宮頸活檢陰性）7例（1.03%,7/678），經(jīng)子宮頸活檢與ECC均可確診者（子宮頸活檢陽性且ECC陽性）280例（41.30%,280/678），經(jīng)子宮頸活檢與ECC確診者（ECC陽性或子宮頸活檢陽性）678例（100%,678/678），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001）。

表1 細(xì)胞學(xué)和HR-HPV聯(lián)合檢測(cè)及單一檢測(cè)的檢出率比較(n=678)Table 1 Detection rates of cytology,HR-HPV and their combination (n=678)

僅ECC診斷為陰性363例（其中1例因標(biāo)本少不足以診斷歸于陰性），ECC診斷為L(zhǎng)SIL者28例，HSIL者287例；子宮頸活檢診斷為陰性5例，LSIL2例，HSIL671例，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001），見表2。

2.4 陰道鏡檢查結(jié)果

轉(zhuǎn)化區(qū)類型：陰道鏡下評(píng)估1 型轉(zhuǎn)化區(qū)94例（13.86%,94/678），2型轉(zhuǎn)化區(qū)110例（16.22%,110/678），3型轉(zhuǎn)化區(qū)474例（69.91%,474/678）。1型+2型轉(zhuǎn)化區(qū)中ECC陽性68例（33.33%,68/204，含子宮頸活檢陽性和陰性病例），3型轉(zhuǎn)化區(qū)中ECC陽性247例（52.11%,247/474，含子宮頸活檢陽性和陰性病例），兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=19.573,P<0.001）。1型+2型轉(zhuǎn)化區(qū)中子宮頸活檢陽性 201例（98.53%,201/204，含ECC陽性和陰性病例），3型轉(zhuǎn)化區(qū)中子宮頸活檢陽性472例（99.58%,472/474，含ECC陽性和陰性病例），兩組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.033,P=0.579）。

2.5 年齡與病理結(jié)果

以45歲為年齡分界，≥45歲與<45歲者ECC陽性率分別為145例（55.13%,145/263）和170例（40.96%,170/415），兩者比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=13.694,P<0.001）；≥45歲與<45歲者子宮頸活檢陽性率分別為258例（98.48%,259/263）和414例（99.76%,414/415），兩者比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.058,P=0.035）。

3 討論

國際癌癥研究機(jī)構(gòu)（International Agency for Research on Cancer,IARC）研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，宮頸癌篩查可降低80%以上的宮頸癌導(dǎo)致的死亡率[4]。宮頸癌篩查的最終目的是發(fā)現(xiàn)高級(jí)別宮頸癌前病變及早期無癥狀的宮頸浸潤(rùn)癌，但應(yīng)避免對(duì)HPV瞬時(shí)感染及所引起的良性病變進(jìn)行不必要的治療[5]。陰道鏡檢查作為子宮頸癌篩查三階梯診斷流程中重要的步驟，是在冷光源照明，放大（4～40倍），涂醋酸后直接觀察子宮頸等部位上皮和血管的變化，評(píng)價(jià)有無病變和病變程度，在可疑部位進(jìn)行子宮頸活檢及ECC，進(jìn)行病理學(xué)檢查，能夠有效提高陽性檢出率，指導(dǎo)臨床。

3.1 細(xì)胞學(xué)與HR-HPV檢測(cè)對(duì)HSIL檢出的意義

子宮頸液基細(xì)胞學(xué)檢查是宮頸癌篩查的常規(guī)手段，通過檢測(cè)病變處的細(xì)胞，根據(jù)細(xì)胞形態(tài)對(duì)疾病作出判斷，在制片時(shí)將炎性反應(yīng)細(xì)胞和黏液細(xì)胞去除，提高診斷的敏感度。但是存在一定的缺點(diǎn)，比如細(xì)胞核足夠大的時(shí)候才能很好地做出判斷，且依賴檢驗(yàn)醫(yī)師的主觀判斷，誤診和漏診率也較高，因此需要聯(lián)合其他檢測(cè)以提高其敏感度。本研究細(xì)胞學(xué)聯(lián)合HR-HPV檢測(cè)敏感度明顯高于單一的細(xì)胞學(xué)檢測(cè)。HRHPV檢測(cè)是HPV感染及宮頸病變篩查的常用手段，雖然本研究單一HR-HPV檢測(cè)的敏感度可達(dá)94.40%，但HPV感染在正常人群中亦普遍存在且臨床上對(duì)于HR-HPV的治療尚無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。因而，只有一些發(fā)達(dá)國家將HR-HPV檢測(cè)作為宮頸病變的常規(guī)篩查項(xiàng)目。目前，在我國HPV檢測(cè)已作為細(xì)胞學(xué)檢查的輔助手段被廣泛應(yīng)用于宮頸癌高危人群的篩查。

3.2 陰道鏡下子宮頸活檢及ECC對(duì)HSIL的檢出價(jià)值

陰道鏡檢查的特異性較高，但由于陰道鏡印象是檢查者主觀判斷所得，且所呈現(xiàn)的鏡下圖像受患者年齡、轉(zhuǎn)化區(qū)類型、陰道微環(huán)境等因素的影響，使陰道鏡檢查的準(zhǔn)確性在一定程度上受到了限制[6]。陰道鏡對(duì)于其他下生殖道部位的檢查至關(guān)重要，如對(duì)外陰、肛周、陰道壁、穹窿以及宮頸管的評(píng)估，要警惕光滑宮頸可能潛在的頸管病變[7]。

本研究中，ECC對(duì)HSIL的額外檢率僅為1.0 3%，這與Gage等[8]研究結(jié)果基本一致。Nakamura等[9]研究發(fā)現(xiàn)ECC可增加2.4%的CINⅡ級(jí)以上的檢出。而Pretorius等[10]在中國所做的研究發(fā)現(xiàn)ECC可額外診斷5.1%的CINⅢ級(jí)以上的患者。本研究中，ECC對(duì)HSIL的檢出率明顯低于子宮頸活檢，ECC在HSIL額外檢出中的作用相對(duì)有限。因此子宮頸活檢在HSIL的檢出中占主導(dǎo)地位，ECC只能作為子宮頸活檢的補(bǔ)充。

國際上對(duì)于陰道鏡檢查時(shí)常規(guī)進(jìn)行ECC的必要性頗受爭(zhēng)議，但絕大多數(shù)學(xué)者對(duì)于細(xì)胞學(xué)異常的高齡婦女，3型轉(zhuǎn)化區(qū)患者常規(guī)進(jìn)行ECC表示支持。當(dāng)可疑病變向頸管方向延伸、無法判斷頸管內(nèi)病變程度、3型轉(zhuǎn)化區(qū)或細(xì)胞學(xué)AGC時(shí)，可酌情行ECC[11]。

本研究中，3型轉(zhuǎn)化區(qū)宮頸ECC陽性率明顯高于1型+2型轉(zhuǎn)化區(qū)。ECC在陰道鏡檢查不滿意者，子宮頸轉(zhuǎn)化區(qū)為3型時(shí)，或用于評(píng)估頸管內(nèi)較深處病變時(shí)更有價(jià)值。在年齡方面，Gage等[8]認(rèn)為因高級(jí)別細(xì)胞學(xué)異常，年齡46歲及以上者行ECC獲益最大。Shepherd等[12]對(duì)ECC檢查進(jìn)行衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)，認(rèn)為50歲以上婦女ECC獲益最大。2013年美國陰道鏡檢查與子宮頸病理學(xué)會(huì)（ASCCP）指南[13]在初篩異常推薦行陰道鏡檢查的同時(shí)，也強(qiáng)調(diào)了部分情況應(yīng)行宮頸管評(píng)估以及實(shí)施子宮頸多點(diǎn)活檢[14]。對(duì)于陰道鏡檢查未發(fā)現(xiàn)可疑高級(jí)別病變，但其細(xì)胞學(xué)結(jié)果存在HSIL的風(fēng)險(xiǎn)者，建議行隨機(jī)四象限活檢及ECC。

本研究中年齡≥45歲與<45歲患者HSIL對(duì)比差異明顯，提示≥45歲婦女在進(jìn)行陰道鏡檢查時(shí)更應(yīng)該關(guān)注頸管內(nèi)病變。

綜上所述，子宮頸液基細(xì)胞學(xué)聯(lián)合HR-HPV檢測(cè)用于篩查宮頸癌，可以提高HSIL檢出的敏感度。陰道鏡檢查作為子宮頸癌篩查三階梯診斷流程中重要的步驟，也有一定的局限性，其不能看到宮頸管內(nèi)病變，但是陰道鏡可以發(fā)現(xiàn)可疑部位并進(jìn)行定位活檢。子宮頸活檢在HSIL的檢出中占主導(dǎo)地位，ECC只能作為子宮頸活檢的補(bǔ)充。年齡≥45歲婦女或陰道鏡檢查為3型轉(zhuǎn)化區(qū)時(shí)更應(yīng)該關(guān)注子頸管內(nèi)病變。