汪盛，王彩蓮，范麗華

0 引言

目前，食管癌的發(fā)病率和死亡率均較高（占惡性腫瘤總發(fā)病率的4.2%，總死亡率的6.6%）[1]，且我國(guó)食管癌的發(fā)病率和死亡率均高于全球平均水平[2]，放療是食管癌重要的治療手段之一，而放射性肺炎（radiation pneumonitis,RP）作為胸部放療最常見(jiàn)的不良反應(yīng)，短期內(nèi)可引起咳嗽、氣短、發(fā)熱等癥狀，長(zhǎng)期可引起肺纖維化、肺功能損傷，影響患者的生活質(zhì)量，嚴(yán)重時(shí)甚至導(dǎo)致患者死亡，且放射性肺炎會(huì)限制臨床醫(yī)生給予的處方劑量，從而影響治療效果和患者預(yù)后。RP的發(fā)病率也較高，有學(xué)者統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)食管癌患者接受放療后發(fā)生≥2級(jí)RP的風(fēng)險(xiǎn)約為22%[3]，而老年食管患者接受放療后發(fā)生RP的風(fēng)險(xiǎn)可高達(dá)52.4%[4]，這提示老年食管癌患者在接受放射治療時(shí)需要更多重視。為避免RP發(fā)生，劑量體積直方圖（dosevolume histogram,DVH）常用于評(píng)估放療計(jì)劃，其中肺平均劑量（mean lung dose,MLD）和V20（接受≥20Gy肺體積占總肺體積百分比）常作為約束指標(biāo)，但效果欠佳[5]，且目前應(yīng)用DVH參數(shù)預(yù)測(cè)放療后發(fā)生RP的研究尚無(wú)統(tǒng)一定論[6-8]。因此，本研究分析來(lái)自不同中心的老年食管癌患者的劑量體積參數(shù)與三維適形放療后發(fā)生≥2級(jí)放射性肺炎的相關(guān)性，旨在為預(yù)防老年患者發(fā)生放射性肺炎提供幫助。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

本研究為回顧性分析，選擇2018年1月至2020年1月在東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院以及江蘇省泰州市靖江市人民醫(yī)院接受三維適形放療的食管癌患者，收集資料包括：（1）臨床特征：性別、年齡、一般體力狀況ECOG評(píng)分、吸煙史、化療史。（2）劑量體積參數(shù)：V5、V10、V20、V30、MLD。患者放療開(kāi)始及放療期間每?jī)芍苓M(jìn)行隨訪(fǎng)，放療結(jié)束后每月進(jìn)行隨訪(fǎng)，隨訪(fǎng)內(nèi)容包括采集病史、體格檢查及胸部CT平掃檢查，隨訪(fǎng)時(shí)間為3月。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）病理明確診斷為食管鱗癌；（2）年齡：60～80歲；（4）PS評(píng)分：ECOG 0～2分；（5）放療期間及結(jié)束后完整接受隨訪(fǎng)（3月），包括病史采集、查體及胸部CT平掃。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并肺部基礎(chǔ)疾病：包括肺間質(zhì)性疾病、慢性阻塞性肺疾病等。共收集符合標(biāo)準(zhǔn)的患者250例，其中男151例（60.4%）、女99例（39.6%），平均年齡71歲；東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院病例110例（44%），靖江市人民醫(yī)院140例（56%）。

1.2 治療計(jì)劃與實(shí)施

所有患者均接受三維適形放療，東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院應(yīng)用熱塑模固定，定位CT以5 mm層厚掃描，包括中下頸部和全胸部及上腹部，傳輸圖像至Release 4.3.1治療系統(tǒng)，放療使用西門(mén)子Primus-m直線(xiàn)加速器。靖江市人民醫(yī)院應(yīng)用真空墊體模固定，定位CT以3 mm層厚掃描，包括中下頸部和全胸部及上腹部，傳輸圖像至Eclipse 8.6治療計(jì)劃系統(tǒng)，放療使用Varian23 EX直線(xiàn)加速器。食管癌PTV為CTV外擴(kuò)5～10 mm，根治性放療處方劑量為60 Gy，術(shù)后輔助放療處方劑量50～60 Gy，均應(yīng)用2 Gy/F常規(guī)分割，以98%等劑量線(xiàn)包繞95%以上計(jì)劃靶體積，正常組織限量：脊髓劑量<45 Gy；心臟V30<40%，V40<30%；雙肺平均劑量<20 Gy，V20<30%，V30<20%，同步化療時(shí)雙肺V20限制<28%。250例老年食管癌患者中，113例食管鱗癌患者接受了小劑量順鉑/奈達(dá)鉑同步放化療（45.2%）。

1.3 放射性肺炎的診斷與分級(jí)

放射性肺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)采用腫瘤放射治療學(xué)第5版標(biāo)準(zhǔn)：（1）既往6月內(nèi)有肺受照射病史；（2）CT影像學(xué)改變主要局限在照射區(qū)域內(nèi)，病變與正常肺組織的解剖結(jié)構(gòu)不符；（3）多有咳嗽、氣短、發(fā)熱等臨床癥狀；（4）排除能引起類(lèi)似癥狀的其他因素[9]。放射性肺炎的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)采用不良事件通用術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)第5版分為：1級(jí)：無(wú)癥狀，僅臨床或影像學(xué)所見(jiàn)，無(wú)需治療；2級(jí)：有癥狀，影響應(yīng)用工具的日?；顒?dòng)，需治療；3級(jí)：重度癥狀，影響自理性活動(dòng)，需吸氧；4級(jí)：危及生命的呼吸障礙，需氣管切開(kāi)或插管；5級(jí)：死亡[10]，由至少兩名放療專(zhuān)科醫(yī)生評(píng)估分級(jí)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS23.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，卡方檢驗(yàn)分析放射性肺炎組與非放射性肺炎組患者臨床特征的差異；單因素Logistic回歸分析DVH參數(shù)中與發(fā)生≥2級(jí)RP相關(guān)的因素；將單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的DVH參數(shù)納入多因素Logistic回歸，分析與發(fā)生≥2級(jí)RP獨(dú)立相關(guān)的因素；應(yīng)用ROC曲線(xiàn)分析發(fā)生≥2級(jí)RP獨(dú)立相關(guān)的DVH參數(shù)的AUC值及最佳分界值，取約登指數(shù)最大時(shí)的值。樣本量采用EPV法（events per variable）確定。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者的臨床特征及放射性肺炎發(fā)生率

將放射性肺炎組與非放射肺炎組患者的臨床特征進(jìn)行卡方檢驗(yàn)，兩組間性別（P=0.561）、平均年齡（P=0.948）、ECOG評(píng)分（P=0.515）、吸煙史（P=0.604）、化療史（P=0.849）差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表1。

2.2 放射性肺炎相關(guān)DVH參數(shù)的單因素回歸分析結(jié)果

表1 250例老年食管癌患者的臨床特征及卡方檢驗(yàn)結(jié)果Table 1 Clinical features and chi-square test results of 250 elderly patients with esophageal cancer

Logistic單因素分析與發(fā)生≥2級(jí)放射性肺炎相關(guān)的劑量體積參數(shù)，結(jié)果提示雙肺V5（P<0.05）、V10（P<0.05）、V20（P<0.05）、V30（P<0.05）及MLD（P<0.05）均是老年食管癌患者三維適形放療后發(fā)生≥2級(jí)RP的相關(guān)因素，見(jiàn)表2。

表2 250例老年食管癌患者發(fā)生≥2級(jí)RP的Logistic單因素分析Table 2 Logistic univariate analysis for ≥grade 2 RP in 250 elderly patients with esophageal cancer

2.3 放射性肺炎相關(guān)DVH參數(shù)的多因素回歸分析結(jié)果

將單因素分析結(jié)果中與RP有顯著相關(guān)性的DVH參數(shù)：雙肺V5、V10、V20、V30、MLD進(jìn)行Logistic多因素分析，結(jié)果顯示僅雙肺V5（P=0.016）、V20（P=0.005）有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示雙肺V5、V20是老年食管癌患者三維適形放療后發(fā)生≥2 級(jí)RP的獨(dú)立相關(guān)因素；雙肺V10（P=0.900）、V30（P=0.114）及MLD（P=0.441）與發(fā)生≥2級(jí)RP有相關(guān)性，但不是發(fā)生≥2級(jí)RP的獨(dú)立相關(guān)因素，見(jiàn)表3。

2.4 ROC曲線(xiàn)分析結(jié)果

應(yīng)用ROC曲線(xiàn)分析V5及V20預(yù)測(cè)≥2級(jí)放射性肺炎的效果及最佳分界值，見(jiàn)圖1。V5的ROC曲線(xiàn)下面積為0.851，95%CI:0.801～0.902；V20的ROC曲線(xiàn)下面積為0.899，95%CI:0.850～0.949，見(jiàn)表4；V5預(yù)測(cè)≥2級(jí)RP的最佳分界值為53.90%，敏感度0.92，特異性0.66，約登指數(shù)為0.58；V20的最佳分界值為23.15%，敏感度為0.74，特異性為0.91，約登指數(shù)為0.66，見(jiàn)表5。

表3 250例老年食管癌患者發(fā)生≥2級(jí)RP的Logistic多因素分析Table 3 Logistic multivariate analysis for ≥grade 2 RP in 250 elderly patients with esophageal cancer

圖1 250例老年食管癌患者發(fā)生≥2級(jí)RP的ROC曲線(xiàn)分析Figure 1 ROC curve analysis for ≥grade 2 RP in 250 elderly patients with esophageal cancer

表4 雙肺V5和V20的ROC曲線(xiàn)下面積Table 4 Area under ROC curve of bilateral pulmonary V5 and V20

表5 雙肺V5和V20的最佳分界值Table 5 The best cut-off value of bilateral pulmonary V5 and V20

3 討論

放射性肺炎作為食管癌放療較常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，是多種細(xì)胞和分子相互作用，引起大量成纖維細(xì)胞積累、增殖和分化，使細(xì)胞外基質(zhì)沉積過(guò)多，最終導(dǎo)致肺纖維化的病理生理過(guò)程[11]，但是RP發(fā)生的具體機(jī)制仍未明確，因此傳統(tǒng)觀點(diǎn)仍將劑量體積參數(shù)作為評(píng)估放療計(jì)劃的主要因素[12]，以減少RP的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，但目前尚無(wú)統(tǒng)一定論[13]；臨床工作中則應(yīng)用V20<30%、MLD<20～23Gy以規(guī)避RP的發(fā)生，但有研究表明效果欠佳[14]；而老年患者的肺功能相對(duì)減弱，承受損傷的能力較差[15]，在接受放射治療時(shí)需要格外重視，因此本研究主要分析老年食管患者三維適形放療后與≥2級(jí)RP相關(guān)的劑量體積參數(shù)，以便為控制、預(yù)防老年患者發(fā)生RP提供幫助。

本研究單因素分析表明雙肺V5、V10、V20、V30及MLD均是老年食管癌放療后發(fā)生≥2級(jí)RP的相關(guān)因素，提示DVH參數(shù)與RP發(fā)生緊密相關(guān)，與多數(shù)學(xué)者觀點(diǎn)相符[16-18]。多因素分析結(jié)果示雙肺V20是≥2級(jí)RP的獨(dú)立相關(guān)因素，與多數(shù)學(xué)者的觀點(diǎn)相符[19-21]，且目前臨床工作評(píng)估放療計(jì)劃時(shí)常約束雙肺V20（低于28%～30%）以規(guī)避RP，但本研究則發(fā)現(xiàn)雙肺V20應(yīng)當(dāng)<23.2%以規(guī)避≥2級(jí)RP發(fā)生，而Tonison的系統(tǒng)回顧也得出了類(lèi)似的結(jié)論，認(rèn)為應(yīng)當(dāng)將V20控制在23%以下[22]。這表明對(duì)于老年患者，劑量體積參數(shù)的控制應(yīng)當(dāng)更加嚴(yán)格，這可能與老年人的基礎(chǔ)肺功能較差、肺生理結(jié)構(gòu)改變有關(guān)[23]。另本研究還發(fā)現(xiàn)MLD與RP具有相關(guān)性，但不是RP的獨(dú)立相關(guān)因素，部分關(guān)于食管癌患者發(fā)生RP的研究也得出了類(lèi)似結(jié)論[24-26]，提示對(duì)于食管癌患者，MLD預(yù)測(cè)RP發(fā)生的價(jià)值還有待進(jìn)一步探討。

本研究多因素分析還發(fā)現(xiàn)雙肺V5也與≥2級(jí)RP獨(dú)立相關(guān)，提示低劑量體積參數(shù)在預(yù)測(cè)RP發(fā)生方面具有重要價(jià)值。沈文斌等隨訪(fǎng)了222例接受三維適形放療的食管癌患者，其中22.1%的患者發(fā)生了≥2級(jí)RP，回歸分析發(fā)現(xiàn)V5和V20是RP的重要預(yù)測(cè)因素[27]；Zhao等對(duì)68例食管癌患者的回顧分析發(fā)現(xiàn)，低劑量體積參數(shù)在預(yù)測(cè)RP方面更為重要[28]；杜峰等將247例食管癌患者的V5～V40、MLD、GTV及吸煙指數(shù)等臨床特征進(jìn)行多因素回歸分析，發(fā)現(xiàn)雙肺V5是≥1級(jí)RP及≥3級(jí)RP的獨(dú)立相關(guān)因素[29]。這些研究結(jié)果均認(rèn)同了低劑量體積參數(shù)在預(yù)測(cè)RP方面的價(jià)值，但也有部分學(xué)者提出了不同觀點(diǎn)：Zhao等通過(guò)對(duì)68例患者的回顧分析認(rèn)為V30是RP的獨(dú)立相關(guān)因素，而非V5和V20[28]，但所研究的樣本量較少；姚波等針對(duì)食管癌及肺癌患者的一項(xiàng)回顧性研究也發(fā)現(xiàn)V30與RP獨(dú)立相關(guān)[30]，但其研究樣本量少（33例），并且在評(píng)估危及器官受量時(shí)，肺癌患者的雙肺體積需扣除GTV后評(píng)估，而食管癌患者不存在此問(wèn)題，因此將肺癌與食管癌患者的肺部DVH參數(shù)混合分析可能會(huì)對(duì)研究結(jié)果造成影響。

本研究則應(yīng)用EPV法確定樣本量，共收集了250例食管癌患者的數(shù)據(jù)，樣本量較上述研究更多，并針對(duì)分析了5項(xiàng)與RP相關(guān)的DVH參數(shù)；且樣本來(lái)源于不同等級(jí)的醫(yī)療中心，更具有代表性；且主要針對(duì)肺功能更為脆弱、更易發(fā)生RP的老年患者，具有臨床意義。

綜上所述，雙肺V5和V20是老年食管癌患者三維適形放療后發(fā)生≥2級(jí)放射性肺炎的獨(dú)立相關(guān)因素；對(duì)于老年患者，劑量體積參數(shù)的約束應(yīng)當(dāng)更加嚴(yán)格，應(yīng)當(dāng)控制雙肺V5<53.9%，V20<23.2%以規(guī)避≥2級(jí)放射性肺炎發(fā)生。