彭麗娟，曾勇，王暉

0 引言

鼻咽癌盡管全球發(fā)病率低[1]，但在中國多發(fā)，尤其在湖南及兩廣地區(qū)[2-4]。鼻咽癌發(fā)生部位隱蔽，早期癥狀不典型，易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，多數(shù)患者初診時即為局部晚期[5]。遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和局部復(fù)發(fā)是影響鼻咽癌患者預(yù)后的兩個主要因素[6]，雖然IMRT能使5年局部控制率達到76%～90%，OS提高到65%～80%，但復(fù)發(fā)率仍達20%[7]。局部晚期鼻咽癌（locally advanced nasopharyngeal carcinoma,LANC）的標(biāo)準(zhǔn)治療是同步放化療。近幾年來，誘導(dǎo)化療在LANC的治療上取得了進展。GP方案（吉西他濱+鉑類）誘導(dǎo)化療加同步放化療較單純同步放化療提高了LANC療效，3年無復(fù)發(fā)生存率分別為85.3%和76.5%[8]。但目前LANC的誘導(dǎo)化療方案尚無統(tǒng)一意見，PF方案（5-氟尿嘧啶+順鉑）是LANC較為經(jīng)典的化療方案，臨床還常常采用TP方案（紫杉醇類+鉑類）、TPF方案（紫杉醇類+5-氟尿嘧啶+鉑類）等以鉑類為基礎(chǔ)的雙藥或三藥誘導(dǎo)化療方案。近幾年，有小樣本的研究發(fā)現(xiàn)GP方案在治療LANC方面效果可觀，且不良反應(yīng)比三藥誘導(dǎo)化療TPF方案低[9-11]，也有研究認(rèn)為兩種化療方案并沒有太大的區(qū)別[12-13]。由于各研究樣本量較少，且結(jié)論不完全一致，本研究將進行GP方案對比其他化療方案在LANC中的不良反應(yīng)及預(yù)后的Meta分析，從而為臨床選擇LANC的化療方案提供更科學(xué)可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

從PubMed、Web of Science，Elsevier Science Direct、中國知網(wǎng)、維普和萬方數(shù)據(jù)庫中檢索相關(guān)文獻，檢索時間截至2020年4月16號。采用主題詞和關(guān)鍵詞相結(jié)合，根據(jù)每個數(shù)據(jù)庫特點使用特定的檢索方式。英文檢索詞為：advanced nasopharyngeal carcinoma,advanced nasopharyngeal cancer,gemcitabine；中文為：局部晚期鼻咽癌，吉西他濱。排除評論文章、病例報告、綜述以及重復(fù)文章。文獻由EndNote軟件（版本X9）管理。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)（1）病理確診的鼻咽癌患者，分期為局部晚期；無第二原發(fā)腫瘤；ECOG評分0～2分或KPS評分≥70分；血常規(guī)、肝腎功能、心肺功能未見明顯異常，可耐受化療；（2）研究設(shè)計為隊列研究或隨機對照研究；（3）試驗組予以G P 方案化療；對照組予以FP、TPF或TP方案；（4）預(yù)后指標(biāo)為總生存率（overall survival,OS）、無進展生存率（progression-free survival,PFS）、無局部復(fù)發(fā)率（local recurrence-free survival,LRFS）和無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率（distant metastasis-free survival,DMFS）。不良反應(yīng)包括血液學(xué)毒性和非血液學(xué)毒性。不良反應(yīng)評價標(biāo)準(zhǔn)采用美國國立癌癥研究所常見不良反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)（National Cancer Institute Common Toxicity Criteria,NCICTC）分為0～Ⅳ級，Ⅲ～Ⅳ度為重度。核查每項研究中患者的就診機構(gòu)和時間段，避免重復(fù)。Zeng[12]與Zhu[9]等兩篇文獻來自同一單位，時間段有部分重復(fù)，Zeng等[12]的文獻未提供不良反應(yīng)數(shù)據(jù)，因此進行不良反應(yīng)分析時不包括這篇；Zhu等[9]的文章未提供預(yù)后統(tǒng)計分析結(jié)果風(fēng)險比（hazard ratio,HR），因此預(yù)后分析不含此篇。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)（1）文獻類型為評論文章、病例報告、綜述等非實驗類研究；（2）重復(fù)發(fā)表的文獻；（3）文章結(jié)果中無法獲得本研究所需的相關(guān)數(shù)據(jù)。

1.3 數(shù)據(jù)提取與文獻質(zhì)量評估

提取文獻中以下信息：第一作者姓名、出版年份、患者就診醫(yī)院、患者例數(shù)、腫瘤分期、化療方案、化療劑量、放療技術(shù)、放療劑量、急性不良反應(yīng)，并從多變量分析結(jié)果中提取OS、PFS、LRFS、DMFS的HR及95%可信區(qū)間。采用NOS（the Newcastle-Ottawa scale criteria）隊列研究標(biāo)準(zhǔn)對文獻進行方法學(xué)質(zhì)量評分[13]，包括研究人群的選擇、兩組的可比性、結(jié)果的測量。大于7分為優(yōu)質(zhì)文獻。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

相關(guān)數(shù)據(jù)采用EXCEL表收集、整理，Rev-Man5.3軟件分析合并研究數(shù)據(jù)及構(gòu)建森林圖。進行異質(zhì)性判斷時，若I2＞50%，認(rèn)為研究間存在異質(zhì)性，使用隨機效應(yīng)模型合并數(shù)據(jù)；若I2≤50%，則使用固定效應(yīng)模型。相對危險度（relative risk,RR）及其95%CI用于描述不良反應(yīng)的結(jié)果，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。HR及其95%CI用于評估預(yù)后，α=0.05為檢驗水準(zhǔn)。我們改變分析模型以及每次刪除納入文獻中的一篇文獻，通過對比改變前后結(jié)果的大小及方向變化來進行敏感度分析。Stata15構(gòu)建漏斗圖及進行Begg’s和Egger’s檢驗來評價發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果

共檢索出190篇相關(guān)文獻，去除重復(fù)文獻53篇、綜述13篇、評論7篇、研究對象不是LANC的75篇及研究內(nèi)容不含吉西他濱的文獻19篇。通過閱讀剩余的23篇文獻全文，最終有11篇文獻符合納入標(biāo)準(zhǔn)，包括6篇英文文獻經(jīng)、5篇中文文獻。研究篩選流程見圖1。

2.2 納入文獻特征

納入文獻的基本特征，見表1。納入的11篇文獻回顧性隊列研究較多，發(fā)表時間為2010—2020年。病例數(shù)據(jù)來自于10家不同省份/直轄市的醫(yī)院，4篇[9-10,12,14]來自四川，3篇[15-17]來自廣東，2篇[18-19]來自湖南，1篇[11]來自浙江，1篇[20]來自重慶。病例均為華人，共1 141例，其中試驗組采用GP方案化療的患者555例，對照組586例。除1項研究[17]包含Ⅱ期患者，其余10項均為Ⅲ期及以上非遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者。3項研究[16,18,20]試驗組使用的化療方案為吉西他濱加奈達鉑，其余8項研究試驗組化療方案為吉西他濱加順鉑。只有一項研究[12]未統(tǒng)計不良反應(yīng)結(jié)果，但提供了兩組預(yù)后的HR，其余10項研究均描述了實驗組與對照組的不良反應(yīng)。納入的11篇文獻均為7分及以上。

圖1 文獻篩選流程圖Figure 1 Flow diagram of literature selection

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 化療不良反應(yīng)的比較 結(jié)果發(fā)現(xiàn)GP、TPF、TP、PF方案常見的不良反應(yīng)為骨髓抑制、血小板減少、貧血、惡心嘔吐、肝功能異常、口腔黏膜炎、皮疹等。RevMan5.3將以上不良反應(yīng)相關(guān)數(shù)據(jù)繪制成森林圖。在血液系統(tǒng)中不良反應(yīng)方面，GP方案較其他含鉑類方案重度白細(xì)胞下降相對較少（RR=0.50,95%CI:0.37～0.67,P<0.00001），但重度血小板下降GP方案較其他方案嚴(yán)重（RR=1.99，95%CI:1.24～3.19,P=0.004）。而重度貧血GP方案與其他方案差異無統(tǒng)計學(xué)意義（RR=1.02,95%CI:0.51～2.03,P=0.95），見圖2。在非血液系統(tǒng)中不良反應(yīng)方面，GP方案所致重度惡心、嘔吐的消化道反應(yīng)較其他方案少（RR=0.50,95%CI:0.33～0.77,P=0.002），而重度肝功能損傷較其他方案多（RR=5.56,95%CI:1.87～16.47,P=0.002），差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。在重度口腔炎（RR=0.94,95%CI:0.68～1.28,P=0.68）和重度皮疹方面（RR=0.74,95%CI:0.40～1.35，P=0.32）差異無統(tǒng)計學(xué)意義，見圖3。剔除化療方式不是誘導(dǎo)化療的三篇文獻后，同樣得出GP誘導(dǎo)化療比TPF/TP誘導(dǎo)方案更易引起血小板下降，不易引起白細(xì)胞下降，見圖4。

2.3.2 預(yù)后的比較 納入提供HR的文獻并對文獻中描述預(yù)后的相關(guān)數(shù)據(jù)進行提取。通過比較其他組與GP組的HR，HR>1提示GP組預(yù)后更好。RevMan5.3軟件進行異質(zhì)性檢驗，合并OS數(shù)據(jù)得出異質(zhì)性I2=67%，可能與各研究方案間的化療方式、化療劑量等不完全相同有一定的關(guān)系，遂使用隨機效應(yīng)模型進行分析，結(jié)果顯示：尚不能認(rèn)為治療局部晚期鼻咽癌患者使用GP方案比其他含鉑類方案的患者OS更高（HR=1.84,95%CI:0.77～4.40,P=0.17）；合并PFS的相關(guān)數(shù)據(jù)后得出異質(zhì)性I2=0，使用固定效應(yīng)模型進行分析，結(jié)果尚不能認(rèn)為GP方案比其余含鉑類方案PFS更好（HR=1.28,95%CI:0.82～2.01,P=0.27）；合并數(shù)據(jù)LRFS得出異質(zhì)性I2=56%，采用隨機效應(yīng)模型，結(jié)果顯示：局部晚期鼻咽癌患者使用GP方案不比其他含鉑類方案LRFS好，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（HR=0.39,95%CI:0.13～1.11,P=0.08）；合并數(shù)據(jù)DMFS得出異質(zhì)性I2=24%，采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示：局部晚期鼻咽癌患者使用GP方案比其他含鉑類方案DMFS好，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（HR=2.04,95%CI:1.29～3.21,P=0.002）。同樣剔除非誘導(dǎo)化療文獻，依然得出局部晚期鼻咽癌患者使用GP誘導(dǎo)方案比其他含鉑類誘導(dǎo)方案DMFS好（HR=2.75,95%CI:1.57～4.81,P=0.004），見圖5。

表1 納入文獻的基本特征Table 1 Major characteristic of included studies

圖2 在血液系統(tǒng)中不良反應(yīng)的森林圖Figure 2 Forest plot of hematologic adverse reaction

2.3.3 敏感度分析 7 項不良反應(yīng)的I2均小于50%，提示異質(zhì)性低，采用了固定效應(yīng)模型。改變分析模型為隨機模式，結(jié)果大小和方向均無明顯變化，敏感度低，穩(wěn)定性可。通過逐一排除文獻進行異質(zhì)性分析，結(jié)果方向和大小均無明顯變化，同樣提示敏感度較低，說明穩(wěn)定性尚可。在預(yù)后分析中由于納入文獻只有4篇，結(jié)果本身可能會不穩(wěn)定，但通過逐一排除文獻進行異質(zhì)性分析，結(jié)果方向和大小均沒有明顯變化，見表3。

2.3.4 發(fā)表偏倚 使用Stata15制作漏斗圖沒有明顯的不對稱性，進一步通過Begg’s和Egger’s法進行檢驗，P>0.05，認(rèn)為沒有發(fā)表偏倚，見圖6。

3 討論

吉西他濱是一種胞嘧啶核苷衍生物，屬于抗代謝類抗腫瘤藥，主要通過控制細(xì)胞周期調(diào)控位點，阻止細(xì)胞從G1期到S期，影響DNA鏈合成從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。紫杉醇是細(xì)胞周期M期特異性化療藥物，它可以直接作用于組成紡錘體的微蛋白，影響細(xì)胞分裂，從而抑制腫瘤細(xì)胞增殖[21]。5-氟尿嘧啶也是抗代謝類抗腫瘤藥，作用于細(xì)胞周期S期，抑制DNA合成。PF方案誘導(dǎo)化療聯(lián)合同步放化療與單純同步放化療相比，PF方案可提高LANC的局部控制率，降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率，且不良反應(yīng)多數(shù)患者可耐受，但未提高總生存率，PF誘導(dǎo)化療為治療LANC的較為經(jīng)典的治療方案[22]。TP誘導(dǎo)化療加同步放化療較單純同步放化療可提高LANC患者的OS和PFS，TP方案為LANC可選的化療方案之一。用TPF誘導(dǎo)化療方案治療LANC，患者OS及LRFS均優(yōu)于PF方案[23-25]。GP誘導(dǎo)方案對復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者有生存益獲，現(xiàn)已廣泛用于其一線治療[26]。關(guān)于GP方案在局部晚期鼻咽癌的治療效果及安全性的研究結(jié)論不完全一致。我們首次行Meta分析對GP方案治療局部晚期鼻咽癌的不良反應(yīng)及預(yù)后進行闡述。

化療不良反應(yīng)的低級反應(yīng)（Ⅰ～Ⅱ級）被認(rèn)為是可耐受、易控制的，而重度反應(yīng)（Ⅲ～Ⅳ級）常常會威脅生命[27]。本Meta分析發(fā)現(xiàn)GP方案比TPF/TP/PF方案具有相對低的致Ⅲ～Ⅳ級白細(xì)胞下降和消化道反應(yīng)，但是致血小板下降與肝功能損害較其他方案風(fēng)險要高。雖然改變分析模型后，合并結(jié)果的大小及方向沒有明顯變化，但是在隨機效應(yīng)模型下的肝功能損傷的結(jié)果差異無統(tǒng)計學(xué)意義，這可能與改變分析模型后納入文獻的所在權(quán)重也有所改變相關(guān)。但納入文獻間無明顯異質(zhì)性，我們?nèi)钥上嘈殴潭ㄐ?yīng)模型下的合并結(jié)果。結(jié)合臨床，吉西他濱易引起短暫肝功能升高，但也有病例報告顯示它可以造成嚴(yán)重的肝損害。這可能與吉西他濱引起乙肝病毒再激活[28]、肝纖維化[29]相關(guān)。因此，從藥物安全性角度考慮，對于本身存在肝炎、肝功能異常的患者應(yīng)該慎重選擇GP方案化療并嚴(yán)密監(jiān)測肝功能。GP方案治療鼻咽癌時較易引起血小板下降，用于肺癌、胰腺癌等的治療，血小板減少癥的患者也很常見[30]，在非小細(xì)胞肺癌第一周期GP方案化療后有近65%的患者出現(xiàn)血小板下降[31]。血小板的下降與骨髓抑制生成過少和血小板破壞過多相關(guān)，但為何吉西他濱更易引起血小板下降的機制尚不清楚。當(dāng)發(fā)生嚴(yán)重化療藥物所致血小板下降時，患者出血風(fēng)險增加、住院時間延長、醫(yī)療費用增加，常常還需化療減量或者延遲化療，還有可能需要停止化療，影響療效與預(yù)后。因此當(dāng)患者存在出血高風(fēng)險因素時應(yīng)謹(jǐn)慎選擇GP方案，若化療結(jié)束后有明顯血小板下降趨勢應(yīng)及時預(yù)防性用藥。進一步分析預(yù)后發(fā)現(xiàn)GP方案能減少遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的發(fā)生率，OS與PFS雖然傾向于GP方案更好，但是差異無統(tǒng)計學(xué)意義，這可能與納入研究偏少有關(guān)，因此需要更多的前瞻性臨床試驗去驗證。LRFS方面GP方案似乎沒有優(yōu)勢，但結(jié)果亦無統(tǒng)計學(xué)意義，而且文獻間存在異質(zhì)性，遺憾的是文獻偏少，不能再進一步行亞組分析，放療主要作用于局部區(qū)域，因此還需更多同質(zhì)性的前瞻性研究證實GP方案是否真的在LRFS無優(yōu)勢。我們認(rèn)為吉西他濱可作為局部晚期鼻咽癌誘導(dǎo)化療可選方案，不僅減少遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，消化道反應(yīng)與白細(xì)胞下降的化療毒性比TP/TPF/PF方案低，且相應(yīng)的治療費用也較低[32]，但應(yīng)選擇合適人群進行個體化治療。

圖3 非血液系統(tǒng)中不良反應(yīng)的森林圖Figure 3 Forest plot of non-hematologic adverse reaction

圖4 白細(xì)胞下降(A)及血小板下降(B)不良反應(yīng)的森林圖Figure 4 Forest plot of leukopenia(A) and thrombocytopenia(B)

圖5 關(guān)于預(yù)后的Meta分析Figure 5 Meta-analysis of prognosis

表3 不同模型下各不良反應(yīng)的合并結(jié)果Table 3 Combined results of adverse reactions in different models

圖6 漏斗圖及Begg's和Egger's檢驗結(jié)果Figure 6 Results of Begg’s and Egger’s tests and funnel plots

本研究存在一些局限：（1）研究數(shù)據(jù)都是從已發(fā)表的文獻中直接提取，不是第一手病例資料。關(guān)于預(yù)后的資料提取，我們?yōu)闇p少提取生存分析圖時造成計算錯誤，僅納入了文章直接提供了HR數(shù)據(jù)的文獻，因此文獻數(shù)量有限，其本身就可能存在發(fā)表偏倚。（2）納入的文獻中研究對象均為中國人，樣本量較小且多為回顧性研究。而且納入文獻的對照組化療方案、劑量不一，研究組的化療劑量也不完全一致，與GP對比的方案有多種，這些可能都會給結(jié)論帶來一定的影響。（3）Meta分析是對現(xiàn)有的二手資料進行綜合分析，不能取代大規(guī)模、多中心的隨機雙盲對照試驗，因此Meta分析本身存在一定局限性，本研究的分析結(jié)果僅供參考，還有待高質(zhì)量的前瞻性隨機對照研究進一步證實。