彭麗娟，曾勇，王暉

0 引言

鼻咽癌盡管全球發(fā)病率低[1]，但在中國(guó)多發(fā)，尤其在湖南及兩廣地區(qū)[2-4]。鼻咽癌發(fā)生部位隱蔽，早期癥狀不典型，易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，多數(shù)患者初診時(shí)即為局部晚期[5]。遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和局部復(fù)發(fā)是影響鼻咽癌患者預(yù)后的兩個(gè)主要因素[6]，雖然IMRT能使5年局部控制率達(dá)到76%～90%，OS提高到65%～80%，但復(fù)發(fā)率仍達(dá)20%[7]。局部晚期鼻咽癌（locally advanced nasopharyngeal carcinoma,LANC）的標(biāo)準(zhǔn)治療是同步放化療。近幾年來(lái)，誘導(dǎo)化療在LANC的治療上取得了進(jìn)展。GP方案（吉西他濱+鉑類(lèi)）誘導(dǎo)化療加同步放化療較單純同步放化療提高了LANC療效，3年無(wú)復(fù)發(fā)生存率分別為85.3%和76.5%[8]。但目前LANC的誘導(dǎo)化療方案尚無(wú)統(tǒng)一意見(jiàn)，PF方案（5-氟尿嘧啶+順鉑）是LANC較為經(jīng)典的化療方案，臨床還常常采用TP方案（紫杉醇類(lèi)+鉑類(lèi)）、TPF方案（紫杉醇類(lèi)+5-氟尿嘧啶+鉑類(lèi)）等以鉑類(lèi)為基礎(chǔ)的雙藥或三藥誘導(dǎo)化療方案。近幾年，有小樣本的研究發(fā)現(xiàn)GP方案在治療LANC方面效果可觀，且不良反應(yīng)比三藥誘導(dǎo)化療TPF方案低[9-11]，也有研究認(rèn)為兩種化療方案并沒(méi)有太大的區(qū)別[12-13]。由于各研究樣本量較少，且結(jié)論不完全一致，本研究將進(jìn)行GP方案對(duì)比其他化療方案在LANC中的不良反應(yīng)及預(yù)后的Meta分析，從而為臨床選擇LANC的化療方案提供更科學(xué)可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

從PubMed、Web of Science，Elsevier Science Direct、中國(guó)知網(wǎng)、維普和萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)中檢索相關(guān)文獻(xiàn)，檢索時(shí)間截至2020年4月16號(hào)。采用主題詞和關(guān)鍵詞相結(jié)合，根據(jù)每個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)特點(diǎn)使用特定的檢索方式。英文檢索詞為：advanced nasopharyngeal carcinoma,advanced nasopharyngeal cancer,gemcitabine；中文為：局部晚期鼻咽癌，吉西他濱。排除評(píng)論文章、病例報(bào)告、綜述以及重復(fù)文章。文獻(xiàn)由EndNote軟件（版本X9）管理。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)（1）病理確診的鼻咽癌患者，分期為局部晚期；無(wú)第二原發(fā)腫瘤；ECOG評(píng)分0～2分或KPS評(píng)分≥70分；血常規(guī)、肝腎功能、心肺功能未見(jiàn)明顯異常，可耐受化療；（2）研究設(shè)計(jì)為隊(duì)列研究或隨機(jī)對(duì)照研究；（3）試驗(yàn)組予以G P 方案化療；對(duì)照組予以FP、TPF或TP方案；（4）預(yù)后指標(biāo)為總生存率（overall survival,OS）、無(wú)進(jìn)展生存率（progression-free survival,PFS）、無(wú)局部復(fù)發(fā)率（local recurrence-free survival,LRFS）和無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率（distant metastasis-free survival,DMFS）。不良反應(yīng)包括血液學(xué)毒性和非血液學(xué)毒性。不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)采用美國(guó)國(guó)立癌癥研究所常見(jiàn)不良反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)（National Cancer Institute Common Toxicity Criteria,NCICTC）分為0～Ⅳ級(jí)，Ⅲ～Ⅳ度為重度。核查每項(xiàng)研究中患者的就診機(jī)構(gòu)和時(shí)間段，避免重復(fù)。Zeng[12]與Zhu[9]等兩篇文獻(xiàn)來(lái)自同一單位，時(shí)間段有部分重復(fù)，Zeng等[12]的文獻(xiàn)未提供不良反應(yīng)數(shù)據(jù)，因此進(jìn)行不良反應(yīng)分析時(shí)不包括這篇；Zhu等[9]的文章未提供預(yù)后統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果風(fēng)險(xiǎn)比（hazard ratio,HR），因此預(yù)后分析不含此篇。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)（1）文獻(xiàn)類(lèi)型為評(píng)論文章、病例報(bào)告、綜述等非實(shí)驗(yàn)類(lèi)研究；（2）重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；（3）文章結(jié)果中無(wú)法獲得本研究所需的相關(guān)數(shù)據(jù)。

1.3 數(shù)據(jù)提取與文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)估

提取文獻(xiàn)中以下信息：第一作者姓名、出版年份、患者就診醫(yī)院、患者例數(shù)、腫瘤分期、化療方案、化療劑量、放療技術(shù)、放療劑量、急性不良反應(yīng)，并從多變量分析結(jié)果中提取OS、PFS、LRFS、DMFS的HR及95%可信區(qū)間。采用NOS（the Newcastle-Ottawa scale criteria）隊(duì)列研究標(biāo)準(zhǔn)對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)分[13]，包括研究人群的選擇、兩組的可比性、結(jié)果的測(cè)量。大于7分為優(yōu)質(zhì)文獻(xiàn)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

相關(guān)數(shù)據(jù)采用EXCEL表收集、整理，Rev-Man5.3軟件分析合并研究數(shù)據(jù)及構(gòu)建森林圖。進(jìn)行異質(zhì)性判斷時(shí)，若I2＞50%，認(rèn)為研究間存在異質(zhì)性，使用隨機(jī)效應(yīng)模型合并數(shù)據(jù)；若I2≤50%，則使用固定效應(yīng)模型。相對(duì)危險(xiǎn)度（relative risk,RR）及其95%CI用于描述不良反應(yīng)的結(jié)果，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。HR及其95%CI用于評(píng)估預(yù)后，α=0.05為檢驗(yàn)水準(zhǔn)。我們改變分析模型以及每次刪除納入文獻(xiàn)中的一篇文獻(xiàn)，通過(guò)對(duì)比改變前后結(jié)果的大小及方向變化來(lái)進(jìn)行敏感度分析。Stata15構(gòu)建漏斗圖及進(jìn)行Begg’s和Egger’s檢驗(yàn)來(lái)評(píng)價(jià)發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

共檢索出190篇相關(guān)文獻(xiàn)，去除重復(fù)文獻(xiàn)53篇、綜述13篇、評(píng)論7篇、研究對(duì)象不是LANC的75篇及研究?jī)?nèi)容不含吉西他濱的文獻(xiàn)19篇。通過(guò)閱讀剩余的23篇文獻(xiàn)全文，最終有11篇文獻(xiàn)符合納入標(biāo)準(zhǔn)，包括6篇英文文獻(xiàn)經(jīng)、5篇中文文獻(xiàn)。研究篩選流程見(jiàn)圖1。

2.2 納入文獻(xiàn)特征

納入文獻(xiàn)的基本特征，見(jiàn)表1。納入的11篇文獻(xiàn)回顧性隊(duì)列研究較多，發(fā)表時(shí)間為2010—2020年。病例數(shù)據(jù)來(lái)自于10家不同省份/直轄市的醫(yī)院，4篇[9-10,12,14]來(lái)自四川，3篇[15-17]來(lái)自廣東，2篇[18-19]來(lái)自湖南，1篇[11]來(lái)自浙江，1篇[20]來(lái)自重慶。病例均為華人，共1 141例，其中試驗(yàn)組采用GP方案化療的患者555例，對(duì)照組586例。除1項(xiàng)研究[17]包含Ⅱ期患者，其余10項(xiàng)均為Ⅲ期及以上非遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者。3項(xiàng)研究[16,18,20]試驗(yàn)組使用的化療方案為吉西他濱加奈達(dá)鉑，其余8項(xiàng)研究試驗(yàn)組化療方案為吉西他濱加順鉑。只有一項(xiàng)研究[12]未統(tǒng)計(jì)不良反應(yīng)結(jié)果，但提供了兩組預(yù)后的HR，其余10項(xiàng)研究均描述了實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組的不良反應(yīng)。納入的11篇文獻(xiàn)均為7分及以上。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Figure 1 Flow diagram of literature selection

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 化療不良反應(yīng)的比較 結(jié)果發(fā)現(xiàn)GP、TPF、TP、PF方案常見(jiàn)的不良反應(yīng)為骨髓抑制、血小板減少、貧血、惡心嘔吐、肝功能異常、口腔黏膜炎、皮疹等。RevMan5.3將以上不良反應(yīng)相關(guān)數(shù)據(jù)繪制成森林圖。在血液系統(tǒng)中不良反應(yīng)方面，GP方案較其他含鉑類(lèi)方案重度白細(xì)胞下降相對(duì)較少（RR=0.50,95%CI:0.37～0.67,P<0.00001），但重度血小板下降GP方案較其他方案嚴(yán)重（RR=1.99，95%CI:1.24～3.19,P=0.004）。而重度貧血GP方案與其他方案差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=1.02,95%CI:0.51～2.03,P=0.95），見(jiàn)圖2。在非血液系統(tǒng)中不良反應(yīng)方面，GP方案所致重度惡心、嘔吐的消化道反應(yīng)較其他方案少（RR=0.50,95%CI:0.33～0.77,P=0.002），而重度肝功能損傷較其他方案多（RR=5.56,95%CI:1.87～16.47,P=0.002），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在重度口腔炎（RR=0.94,95%CI:0.68～1.28,P=0.68）和重度皮疹方面（RR=0.74,95%CI:0.40～1.35，P=0.32）差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)圖3。剔除化療方式不是誘導(dǎo)化療的三篇文獻(xiàn)后，同樣得出GP誘導(dǎo)化療比TPF/TP誘導(dǎo)方案更易引起血小板下降，不易引起白細(xì)胞下降，見(jiàn)圖4。

2.3.2 預(yù)后的比較 納入提供HR的文獻(xiàn)并對(duì)文獻(xiàn)中描述預(yù)后的相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行提取。通過(guò)比較其他組與GP組的HR，HR>1提示GP組預(yù)后更好。RevMan5.3軟件進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，合并OS數(shù)據(jù)得出異質(zhì)性I2=67%，可能與各研究方案間的化療方式、化療劑量等不完全相同有一定的關(guān)系，遂使用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示：尚不能認(rèn)為治療局部晚期鼻咽癌患者使用GP方案比其他含鉑類(lèi)方案的患者OS更高（HR=1.84,95%CI:0.77～4.40,P=0.17）；合并PFS的相關(guān)數(shù)據(jù)后得出異質(zhì)性I2=0，使用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果尚不能認(rèn)為GP方案比其余含鉑類(lèi)方案PFS更好（HR=1.28,95%CI:0.82～2.01,P=0.27）；合并數(shù)據(jù)LRFS得出異質(zhì)性I2=56%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示：局部晚期鼻咽癌患者使用GP方案不比其他含鉑類(lèi)方案LRFS好，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（HR=0.39,95%CI:0.13～1.11,P=0.08）；合并數(shù)據(jù)DMFS得出異質(zhì)性I2=24%，采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示：局部晚期鼻咽癌患者使用GP方案比其他含鉑類(lèi)方案DMFS好，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（HR=2.04,95%CI:1.29～3.21,P=0.002）。同樣剔除非誘導(dǎo)化療文獻(xiàn)，依然得出局部晚期鼻咽癌患者使用GP誘導(dǎo)方案比其他含鉑類(lèi)誘導(dǎo)方案DMFS好（HR=2.75,95%CI:1.57～4.81,P=0.004），見(jiàn)圖5。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征Table 1 Major characteristic of included studies

圖2 在血液系統(tǒng)中不良反應(yīng)的森林圖Figure 2 Forest plot of hematologic adverse reaction

2.3.3 敏感度分析 7 項(xiàng)不良反應(yīng)的I2均小于50%，提示異質(zhì)性低，采用了固定效應(yīng)模型。改變分析模型為隨機(jī)模式，結(jié)果大小和方向均無(wú)明顯變化，敏感度低，穩(wěn)定性可。通過(guò)逐一排除文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性分析，結(jié)果方向和大小均無(wú)明顯變化，同樣提示敏感度較低，說(shuō)明穩(wěn)定性尚可。在預(yù)后分析中由于納入文獻(xiàn)只有4篇，結(jié)果本身可能會(huì)不穩(wěn)定，但通過(guò)逐一排除文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性分析，結(jié)果方向和大小均沒(méi)有明顯變化，見(jiàn)表3。

2.3.4 發(fā)表偏倚 使用Stata15制作漏斗圖沒(méi)有明顯的不對(duì)稱(chēng)性，進(jìn)一步通過(guò)Begg’s和Egger’s法進(jìn)行檢驗(yàn)，P>0.05，認(rèn)為沒(méi)有發(fā)表偏倚，見(jiàn)圖6。

3 討論

吉西他濱是一種胞嘧啶核苷衍生物，屬于抗代謝類(lèi)抗腫瘤藥，主要通過(guò)控制細(xì)胞周期調(diào)控位點(diǎn)，阻止細(xì)胞從G1期到S期，影響DNA鏈合成從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。紫杉醇是細(xì)胞周期M期特異性化療藥物，它可以直接作用于組成紡錘體的微蛋白，影響細(xì)胞分裂，從而抑制腫瘤細(xì)胞增殖[21]。5-氟尿嘧啶也是抗代謝類(lèi)抗腫瘤藥，作用于細(xì)胞周期S期，抑制DNA合成。PF方案誘導(dǎo)化療聯(lián)合同步放化療與單純同步放化療相比，PF方案可提高LANC的局部控制率，降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率，且不良反應(yīng)多數(shù)患者可耐受，但未提高總生存率，PF誘導(dǎo)化療為治療LANC的較為經(jīng)典的治療方案[22]。TP誘導(dǎo)化療加同步放化療較單純同步放化療可提高LANC患者的OS和PFS，TP方案為L(zhǎng)ANC可選的化療方案之一。用TPF誘導(dǎo)化療方案治療LANC，患者OS及LRFS均優(yōu)于PF方案[23-25]。GP誘導(dǎo)方案對(duì)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者有生存益獲，現(xiàn)已廣泛用于其一線治療[26]。關(guān)于GP方案在局部晚期鼻咽癌的治療效果及安全性的研究結(jié)論不完全一致。我們首次行Meta分析對(duì)GP方案治療局部晚期鼻咽癌的不良反應(yīng)及預(yù)后進(jìn)行闡述。

化療不良反應(yīng)的低級(jí)反應(yīng)（Ⅰ～Ⅱ級(jí)）被認(rèn)為是可耐受、易控制的，而重度反應(yīng)（Ⅲ～Ⅳ級(jí)）常常會(huì)威脅生命[27]。本Meta分析發(fā)現(xiàn)GP方案比TPF/TP/PF方案具有相對(duì)低的致Ⅲ～Ⅳ級(jí)白細(xì)胞下降和消化道反應(yīng)，但是致血小板下降與肝功能損害較其他方案風(fēng)險(xiǎn)要高。雖然改變分析模型后，合并結(jié)果的大小及方向沒(méi)有明顯變化，但是在隨機(jī)效應(yīng)模型下的肝功能損傷的結(jié)果差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能與改變分析模型后納入文獻(xiàn)的所在權(quán)重也有所改變相關(guān)。但納入文獻(xiàn)間無(wú)明顯異質(zhì)性，我們?nèi)钥上嘈殴潭ㄐ?yīng)模型下的合并結(jié)果。結(jié)合臨床，吉西他濱易引起短暫肝功能升高，但也有病例報(bào)告顯示它可以造成嚴(yán)重的肝損害。這可能與吉西他濱引起乙肝病毒再激活[28]、肝纖維化[29]相關(guān)。因此，從藥物安全性角度考慮，對(duì)于本身存在肝炎、肝功能異常的患者應(yīng)該慎重選擇GP方案化療并嚴(yán)密監(jiān)測(cè)肝功能。GP方案治療鼻咽癌時(shí)較易引起血小板下降，用于肺癌、胰腺癌等的治療，血小板減少癥的患者也很常見(jiàn)[30]，在非小細(xì)胞肺癌第一周期GP方案化療后有近65%的患者出現(xiàn)血小板下降[31]。血小板的下降與骨髓抑制生成過(guò)少和血小板破壞過(guò)多相關(guān)，但為何吉西他濱更易引起血小板下降的機(jī)制尚不清楚。當(dāng)發(fā)生嚴(yán)重化療藥物所致血小板下降時(shí)，患者出血風(fēng)險(xiǎn)增加、住院時(shí)間延長(zhǎng)、醫(yī)療費(fèi)用增加，常常還需化療減量或者延遲化療，還有可能需要停止化療，影響療效與預(yù)后。因此當(dāng)患者存在出血高風(fēng)險(xiǎn)因素時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎選擇GP方案，若化療結(jié)束后有明顯血小板下降趨勢(shì)應(yīng)及時(shí)預(yù)防性用藥。進(jìn)一步分析預(yù)后發(fā)現(xiàn)GP方案能減少遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的發(fā)生率，OS與PFS雖然傾向于GP方案更好，但是差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能與納入研究偏少有關(guān)，因此需要更多的前瞻性臨床試驗(yàn)去驗(yàn)證。LRFS方面GP方案似乎沒(méi)有優(yōu)勢(shì)，但結(jié)果亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而且文獻(xiàn)間存在異質(zhì)性，遺憾的是文獻(xiàn)偏少，不能再進(jìn)一步行亞組分析，放療主要作用于局部區(qū)域，因此還需更多同質(zhì)性的前瞻性研究證實(shí)GP方案是否真的在LRFS無(wú)優(yōu)勢(shì)。我們認(rèn)為吉西他濱可作為局部晚期鼻咽癌誘導(dǎo)化療可選方案，不僅減少遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，消化道反應(yīng)與白細(xì)胞下降的化療毒性比TP/TPF/PF方案低，且相應(yīng)的治療費(fèi)用也較低[32]，但應(yīng)選擇合適人群進(jìn)行個(gè)體化治療。

圖3 非血液系統(tǒng)中不良反應(yīng)的森林圖Figure 3 Forest plot of non-hematologic adverse reaction

圖4 白細(xì)胞下降(A)及血小板下降(B)不良反應(yīng)的森林圖Figure 4 Forest plot of leukopenia(A) and thrombocytopenia(B)

圖5 關(guān)于預(yù)后的Meta分析Figure 5 Meta-analysis of prognosis

表3 不同模型下各不良反應(yīng)的合并結(jié)果Table 3 Combined results of adverse reactions in different models

圖6 漏斗圖及Begg's和Egger's檢驗(yàn)結(jié)果Figure 6 Results of Begg’s and Egger’s tests and funnel plots

本研究存在一些局限：（1）研究數(shù)據(jù)都是從已發(fā)表的文獻(xiàn)中直接提取，不是第一手病例資料。關(guān)于預(yù)后的資料提取，我們?yōu)闇p少提取生存分析圖時(shí)造成計(jì)算錯(cuò)誤，僅納入了文章直接提供了HR數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)，因此文獻(xiàn)數(shù)量有限，其本身就可能存在發(fā)表偏倚。（2）納入的文獻(xiàn)中研究對(duì)象均為中國(guó)人，樣本量較小且多為回顧性研究。而且納入文獻(xiàn)的對(duì)照組化療方案、劑量不一，研究組的化療劑量也不完全一致，與GP對(duì)比的方案有多種，這些可能都會(huì)給結(jié)論帶來(lái)一定的影響。（3）Meta分析是對(duì)現(xiàn)有的二手資料進(jìn)行綜合分析，不能取代大規(guī)模、多中心的隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)，因此Meta分析本身存在一定局限性，本研究的分析結(jié)果僅供參考，還有待高質(zhì)量的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步證實(shí)。