王巖，曹玉，殷金環(huán)，劉俊峰

0 引言

近年來的研究顯示預(yù)后營(yíng)養(yǎng)指數(shù)（prognostic nutritional index,PNI）與惡性腫瘤患者的預(yù)后相關(guān)[1-2]。本課題組前期研究也報(bào)道了PNI在評(píng)估食管癌患者預(yù)后中的價(jià)值[3]，胸腺腫瘤占前縱隔腫瘤的20%～26%[4]，然而PNI與胸腺瘤患者預(yù)后的關(guān)系目前尚未見報(bào)道。本研究擬討論P(yáng)NI與接受手術(shù)的胸腺瘤患者總生存率的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

回顧性分析1998年1月1日—2015年12月31日河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院收治的173例接受手術(shù)的胸腺瘤患者的臨床病理資料。入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）根據(jù)胸部CT及術(shù)后病理確診胸腺瘤；（2）初診未行任何新輔助治療；（3）采血前2周內(nèi)無合并感染性疾病，未進(jìn)行輸血治療；（4）接受胸腺切除+前縱隔脂肪清掃術(shù)；（5）隨訪時(shí)間>3月。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）復(fù)發(fā)性胸腺瘤；（2）臨床資料不完整；（3）失訪病例。173例患者中男85例，女88例；平均年齡49.8（31～62）歲。本研究經(jīng)河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院倫理審查委員會(huì)批準(zhǔn)，患者均知情同意。

1.2 分析方法

計(jì)算PNI：PNI＝淋巴細(xì)胞絕對(duì)值（109/L）×5+血清白蛋白（g/L）。取患者術(shù)前2周內(nèi)采血結(jié)果，根據(jù)既往研究報(bào)道PNI最佳截?cái)嘀礟NI=45進(jìn)行分組[5]，將全組患者分為PNI≤45組（118例）和PNI>45組（55例）。

分析PNI與患者性別、年齡、術(shù)后是否接受放療、是否合并重癥肌無力、Masaoka分期、WHO分型以及是否R0切除的關(guān)系。患者年齡以<50歲及≥50歲分組。將所有影響因素及PNI納入單因素及多因素生存分析。

1.3 隨訪方法

患者出院后每3～6月隨訪1次，以門診或電話詢問方式進(jìn)行隨訪。隨訪日期自手術(shù)日起截至2018年12月31日或患者死亡之日。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS24.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn),通過Kaplan-Meier法計(jì)算5年生存率，繪制生存曲線，Log rank法對(duì)各組間的生存差異進(jìn)行單因素分析，Cox回歸模型法進(jìn)行多因素分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 全組患者臨床病理因素分析及影響PNI的臨床病理因素

本組中，PNI 除與WHO分型有關(guān)（χ2=26.322,P<0.001）外，與患者的性別、年齡、術(shù)后是否接受放療、是否合并重癥肌無力、Masaoka分期以及是否R0切除等多種臨床病理因素?zé)o關(guān)（均P>0.05），見表1。

2.2 生存分析結(jié)果

173例患者中位隨訪時(shí)間148（32～238）月，經(jīng)單因素分析后再行多因素分析，結(jié)果顯示是否合并重癥肌無力、Masaoka分期、WHO分型、是否R0切除和PNI是影響患者總生存率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見圖1、表2～3。PNI≤45組患者15年生存率為0，PNI>45組患者15年生存率64.5%，兩組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.029）。進(jìn)一步進(jìn)行分層分析，單、多因素分析結(jié)果顯示，是否合并重癥肌無力、Masaoka分期、WHO分型、是否R0切除是影響PNI≤45組患者總生存率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；是否合并重癥肌無力、是否R0切除是影響PNI>45組患者總生存率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見表4、5。分析PNI和各變量之間的交互作用發(fā)現(xiàn)，PNI與是否合并重癥肌無力之間存在交互作用，合并有重癥肌無力的患者越容易出現(xiàn)PNI降低，從而對(duì)總生存率產(chǎn)生不良影響，見表5。

表1 PNI高值組和低值組胸腺瘤患者的基線特征 (n(%))Table 1 General characteristics of postoperative patients with thymoma according to PNI (n(%))

3 討論

以往對(duì)胸腺瘤預(yù)后的研究中，胸腺瘤患者的性別、年齡、是否合并重癥肌無力、Masaoka分期、WHO分型、手術(shù)是否R0切除、術(shù)后是否給予輔助治療均被發(fā)現(xiàn)與胸腺瘤的預(yù)后有關(guān)[4,6-15]。本研究結(jié)果顯示，是否合并重癥肌無力、Masaoka分期、WHO分型和手術(shù)是否R0切除和預(yù)后營(yíng)養(yǎng)指數(shù)（PNI）與胸腺瘤患者的總生存率有關(guān)。低PNI組患者總生存率較低，說明低免疫-營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)可能減低機(jī)體對(duì)腫瘤細(xì)胞的識(shí)別和殺傷能力，相對(duì)增強(qiáng)了腫瘤細(xì)胞的增殖遷徙能力，從而增加了復(fù)發(fā)率和轉(zhuǎn)移率。PNI是影響胸腺瘤患者術(shù)后生存率的獨(dú)立因素，可能成為預(yù)測(cè)胸腺瘤患者總生存率的新指標(biāo)。目前各中心對(duì)于胸腺瘤手術(shù)患者的術(shù)前準(zhǔn)備已十分充分，能夠較好地改善患者術(shù)前的免疫營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)，然而這個(gè)過程較長(zhǎng)，手術(shù)患者是否有必要進(jìn)行長(zhǎng)時(shí)間準(zhǔn)備，對(duì)于患者住院時(shí)長(zhǎng)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)都有直接的影響。于是本研究進(jìn)一步對(duì)PNI高低兩組患者的生存情況進(jìn)行分層分析，發(fā)現(xiàn)術(shù)前免疫——營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)相對(duì)較差的（PNI≤45）亞組患者中，是否合并重癥肌無力、Masaoka分期、WHO分型和手術(shù)是否R0切除與患者總生存率有關(guān)，而在術(shù)前免疫——營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)相對(duì)良好的患者（PNI>45）亞組中，患者總生存率僅與是否合并重癥肌無力及手術(shù)方式是否R0切除有關(guān)。

圖1 預(yù)后營(yíng)養(yǎng)指數(shù)對(duì)胸腺瘤術(shù)后患者總生存率的影響Figure 1 Effect of PNI on overall survival of postoperative patients with thymoma

表2 胸腺瘤術(shù)后患者總生存率影響因素的單因素分析Table 2 Univariate analysis of influence factors for overall survival of postoperative patients with thymoma

表3 胸腺瘤術(shù)后患者總生存率影響因素的多因素分析Table 3 Multivariate analysis of influence factors for overall survival of postoperative patients with thymoma

在以往對(duì)胃癌和肝癌等消化系統(tǒng)惡性腫瘤的研究當(dāng)中，有研究發(fā)現(xiàn)預(yù)后營(yíng)養(yǎng)指數(shù)較低的患者預(yù)后更差[16-17]。我們?cè)趯?duì)食管腺癌患者的研究中也發(fā)現(xiàn)，預(yù)后營(yíng)養(yǎng)指數(shù)是患者術(shù)后生存的獨(dú)立預(yù)后影響因素[3]。本研究單、多因素分析提示PNI≤45組胸腺瘤患者總生存率較低，首次發(fā)現(xiàn)低PNI是影響接受手術(shù)治療的胸腺瘤患者總生存率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。分層分析發(fā)現(xiàn)是否合并重癥肌無力、Masaoka分期、WHO分型、手術(shù)方式是影響PNI≤45組胸腺瘤患者總生存率的獨(dú)立因素；是否合并重癥肌無力、是否R0切除是影響PNI>45組患者總生存率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。說明預(yù)后營(yíng)養(yǎng)指數(shù)（PNI）影響胸腺瘤手術(shù)患者的總生存率。與食管癌、胃癌、肝癌等其他腫瘤患者一樣，接受手術(shù)治療的胸腺瘤患者術(shù)前應(yīng)積極改善免疫——營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)，盡量使預(yù)后營(yíng)養(yǎng)指數(shù)達(dá)到45以上。

本研究隊(duì)列顯示，不伴重癥肌無力的胸腺瘤患者總生存率較好（HR=0.071,95%CI:0.033～0.152,P<0.001）。PNI與是否合并重癥肌無力之間存在交互作用，說明合并有重癥肌無力的患者容易出現(xiàn)PNI降低，從而對(duì)預(yù)后產(chǎn)生不良影響。因此對(duì)于合并有重癥肌無力的胸腺瘤患者術(shù)前應(yīng)常規(guī)監(jiān)測(cè)PNI。此外，本研究發(fā)現(xiàn)，在兩個(gè)亞組中，不伴重癥肌無力的胸腺瘤患者總生存率均較好（PNI≤45組：HR=0.141,CI:0.074-0.270,P<0.001；PNI>45組：HR=0.282,CI:0.085-0.941,P=0.039）。中國(guó)胸腺疾病協(xié)作組在2017年關(guān)于重癥肌無力對(duì)胸腺瘤患者預(yù)后影響的報(bào)道認(rèn)為，對(duì)于早期胸腺瘤患者（MasaokaⅠ期）合并有重癥肌無力的預(yù)后較單純胸腺瘤患者差，而在Ⅲ/Ⅳ期患者中預(yù)后較好[6]。其他文獻(xiàn)報(bào)道也有類似結(jié)果[7-10]。本研究中早期胸腺瘤患者（Ⅰ+Ⅱ期）占比較多（128/173,74%），可能與不伴重癥肌無力的胸腺瘤患者預(yù)后較好的結(jié)果有關(guān)[11-13]。胸腺是人體產(chǎn)生特異性免疫細(xì)胞的器官，而合并有重癥肌無力的患者存在自身免疫狀態(tài)異常。PNI反映了胸腺瘤患者接受治療前的營(yíng)養(yǎng)和免疫狀態(tài)。由此我們推測(cè)，重癥肌無力可能與患者的營(yíng)養(yǎng)和免疫狀態(tài)有關(guān)，進(jìn)而對(duì)于胸腺瘤患者的預(yù)后產(chǎn)生影響[7-10,14]。

表4 胸腺瘤術(shù)后PNI≤45和PNI>45組患者總生存率影響因素的單因素分析Table 4 Univariate analysis for influence factors for overall survival of postoperative patients with thymoma in PNI≤45 and PNI>45 groups

表5 胸腺瘤術(shù)后PNI≤45和PNI＞45患者總生存率影響因素的多因素分析Table 5 Multivariate analysis for influence factors for OS of postoperative patients with thymoma in PNI≤45 and PNI>45 groups

從本研究結(jié)果來看，手術(shù)是否R0切除，是影響預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。非R0切除患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)是R0切除患者的91.9倍。從分層分析結(jié)果來看，無論在PNI低值組還是高值組，手術(shù)是否R0切除都是影響總生存率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。在PNI低值組和高值組中，非R0切除患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)分別是R0切除患者的32.5和24倍。R0切除對(duì)于胸腺腫瘤患者的預(yù)后有重要的影響[15,18-19]。完整切除胸腺瘤在胸腺腫瘤的治療中仍然起到舉足輕重的作用[20-23]。但本研究為單中心回顧性研究，研究結(jié)果仍需多中心大樣本的前瞻性研究進(jìn)一步明確和證實(shí)。

綜上，本研究表明，術(shù)前免疫和營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)良好的胸腺瘤患者，其遠(yuǎn)期生存較好。合并重癥肌無力、Masaoka分期較晚、WHO分型較差、非R0切除和預(yù)后營(yíng)養(yǎng)指數(shù)較低（PNI≤45）是影響接受手術(shù)的胸腺瘤患者總生存率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。對(duì)于合并有重癥肌無力的胸腺瘤患者容易出現(xiàn)PNI降低，從而對(duì)總生存率產(chǎn)生不良影響。建議對(duì)這一類患者術(shù)前常規(guī)監(jiān)測(cè)PNI。