鄭增光，孫文勇

1中國科學(xué)院大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院(浙江省腫瘤醫(yī)院)病理科，杭州 310022 2中國科學(xué)院腫瘤與基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所，杭州 310022

甲狀腺內(nèi)胸腺癌原名為甲狀腺顯示胸腺樣分化的癌(carcinoma showing thymus like element，CASTLE)，是發(fā)生于頸部的一種罕見腫瘤，主要見于甲狀腺下極，少數(shù)可位于甲狀腺外鄰近周圍軟組織[1]。本病臨床病史缺乏特異性，多表現(xiàn)為頸前包塊，術(shù)前難以診斷，由于病例數(shù)較少，目前尚缺乏標(biāo)準(zhǔn)的治療手段，但多數(shù)患者預(yù)后較好。甲狀腺內(nèi)胸腺癌的病理組織學(xué)形態(tài)與甲狀腺鱗狀細(xì)胞癌、低分化癌及未分化癌等預(yù)后差的腫瘤有一定相似性，容易造成誤診。本研究回顧性分析了7例甲狀腺內(nèi)胸腺癌患者的臨床資料，探討了其臨床病理學(xué)特征、免疫組織化學(xué)特點(diǎn)、診治及預(yù)后。

資料和方法

資料來源2010年1月至2019年6月在中國科學(xué)院大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院(浙江省腫瘤醫(yī)院)病理科診斷為甲狀腺內(nèi)胸腺癌的所有病例。本研究經(jīng)中國科學(xué)院大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者均豁免知情同意。

方法收集相關(guān)臨床資料，并對患者進(jìn)行門診及電話隨訪，隨訪日期截至2019年12月31日。所有標(biāo)本均為手術(shù)切除標(biāo)本，經(jīng)10%中性緩沖福爾馬林固定、梯度酒精脫水、石蠟包埋，以3～4 μm厚度切片，HE染色及光學(xué)顯微鏡觀察。各例選取代表性蠟塊行免疫組織化學(xué)染色(EnVision二步法)，一抗包括上皮標(biāo)志物CK-pan、白細(xì)胞分化抗原5(leukocyte differentiation antigen，CD5)、白細(xì)胞分化抗原117(leukocyte differentiation antigen，CD117)、抑癌基因P63蛋白(tumor suppressor gene P63，P63)、甲狀腺球蛋白(thyroglobulin，TG)、甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子1(thyroid transcription factor 1，TTF1)、降鈣素(calcitonin，CT)、突觸素(synaptophysin，SYN)、嗜鉻粒素A(chromogranin A，CgA)、增殖相關(guān)抗原(proliferation-related antigen ki- 67，Ki- 67)、單克隆PAX8等抗體，均購自羅氏(中國)公司。采用EB病毒(Epstein-Barr virus，EBV)編碼小分子RNA原位雜交法檢測EBV，試劑購自德國萊卡公司。所有切片均經(jīng)2位以上病理醫(yī)師重新閱片診斷，診斷依據(jù)參照2017年版世界衛(wèi)生組織內(nèi)分泌腫瘤分類制定的標(biāo)準(zhǔn)。

結(jié) 果

臨床表現(xiàn)及隨訪結(jié)果7例患者中，男5例，女2例，中位年齡54歲(40～71歲)；其中左葉5例，右葉1例，峽部1例；所有患者均以頸部包塊就診。實(shí)驗(yàn)室檢查：TG、促甲狀腺素(thyroid stimulating hormone，TSH)、T3、 T4、甲狀腺過氧化物酶(thyroid peroxidase，TPO)水平正常。 所有患者均行腫瘤腺葉切除和中央組淋巴結(jié)清掃，術(shù)后均行放射治療，5例輔以化學(xué)療法。

7例患者中，1例失訪，6例獲得隨訪，平均隨訪時(shí)間(69.8±56.4)個(gè)月(10～163個(gè)月)。隨訪病例均存活，其中1例術(shù)后3年同側(cè)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，2例多次局部復(fù)發(fā)，其余病例未發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，隨訪期間無死亡病例。

病理檢查結(jié)果

巨檢：腫瘤均無包膜，呈推擠性邊界；切面灰白、質(zhì)地較實(shí)。腫瘤平均最大徑(4.0±1.2)cm(2.2～6.0 cm)。

鏡檢：低倍鏡下，腫瘤缺乏包膜，呈膨脹性生長，包括以下3種組織學(xué)類型：(1)鱗狀細(xì)胞癌型(4例)：腫瘤細(xì)胞呈大小不等的巢團(tuán)狀結(jié)構(gòu)，甲狀腺組織內(nèi)穿插生長，局部侵襲周圍組織，可出現(xiàn)不同程度的角化(圖1A)；(2)淋巴上皮癌型(2例)：癌細(xì)胞呈多角形，核呈空泡狀，可見小核仁，細(xì)胞間界限不清楚，呈合體細(xì)胞狀，常呈弱嗜酸性，腫瘤間質(zhì)和腫瘤細(xì)胞巢內(nèi)均可見較多淋巴細(xì)胞浸潤(圖1B)；(3)神經(jīng)內(nèi)分泌癌型(1例)：腫瘤細(xì)胞呈淋巴細(xì)胞樣、彌漫分布，染色質(zhì)細(xì)膩呈粉塵狀，核仁不明顯，可見組織擠壓傷(圖1C)。

免疫組織化學(xué)染色及分子EBV檢測：所有病例CD5均陽性表達(dá)于腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞膜及部分間質(zhì)淋巴細(xì)胞(圖2A)，CD117呈不同程度陽性表達(dá)于腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞膜(圖2B)，CK-pan、P63 均陽性；1例SYN和CgA彌漫陽性表達(dá)于腫瘤細(xì)胞中(圖2C)。TTF- 1 、TG、CT和PAX8表達(dá)均為陰性(圖2D)。 Ki- 67增殖指數(shù)在 10%～ 90%間。分子檢測：EBV原位雜交為陰性。

討 論

甲狀腺內(nèi)胸腺癌十分罕見，1985年由Miyauchi等[2]首次報(bào)道，其形態(tài)學(xué)特征與發(fā)生于縱隔的胸腺癌類似。Harach等[3]在58例胎兒尸檢的甲狀腺組織中發(fā)現(xiàn)3例存在胸腺組織，其中2例位于甲狀腺被膜下，1例位于深部甲狀腺組織，說明甲狀腺內(nèi)存在甲狀腺內(nèi)胸腺腫瘤發(fā)生的組織學(xué)基礎(chǔ)。CD5是胸腺腫瘤和T淋巴細(xì)胞的標(biāo)志物，在甲狀腺內(nèi)胸腺癌內(nèi)特異性表達(dá)，進(jìn)一步提示甲狀腺內(nèi)胸腺癌的胸腺起源。2004年，第3版世界衛(wèi)生組織內(nèi)分泌器官腫瘤分類將CASTLE作為甲狀腺獨(dú)立腫瘤分類[1]，指出其為低度惡性腫瘤；2017年，新版世界衛(wèi)生組織內(nèi)分泌器官腫瘤分類將其更名為甲狀腺內(nèi)胸腺癌[4]。目前，針對該腫瘤的報(bào)道以亞洲國家居多，尤其是中國和日本[5- 9]，但其病因尚不明確。Kakudo等[5]將甲狀腺內(nèi)胸腺癌分為鱗狀細(xì)胞癌型、淋巴上皮癌型、神經(jīng)內(nèi)分泌癌型3種亞型，本組病例3種類型都有，以鱗狀細(xì)胞癌型為主，應(yīng)注意其與甲狀腺原發(fā)的鱗狀細(xì)胞癌的鑒別。神經(jīng)內(nèi)分泌癌型較為少見?；颊叨酁槌赡耆耍〕涕L短不一，通常進(jìn)展緩慢。臨床表現(xiàn)主要為頸前區(qū)無痛性腫塊，腫塊較大時(shí)可出現(xiàn)局部氣管壓迫和聲音嘶啞等癥狀。本組自2010年1月至2019年6月診斷為甲狀腺內(nèi)胸腺癌患者7例，均發(fā)生于甲狀腺且為成年人，表現(xiàn)為頸前包塊，其中1例腫塊壓迫氣管出現(xiàn)呼吸不暢和吞咽困難就診。

A.鱗狀細(xì)胞癌型，局部可見角化；B.淋巴上皮癌型，細(xì)胞呈合體樣，邊界不清；C.神經(jīng)內(nèi)分泌癌型，染色質(zhì)細(xì)膩，呈淋巴細(xì)胞樣伴擠壓傷

A.CD5細(xì)胞膜呈線性陽性表達(dá)；B.CD117細(xì)胞膜陽性表達(dá)；C.CgA陽性表達(dá)，細(xì)胞質(zhì)顆粒狀著色；D.單克隆PAX8陰性表達(dá)

甲狀腺內(nèi)胸腺癌腫塊相對較大，平均3～5 cm，臨床常誤診為結(jié)節(jié)性甲狀腺腫。腫瘤常無包膜，呈推擠式生長，可侵及甲狀腺周圍軟組織及后方氣管，甚至食管組織；鏡下腫瘤細(xì)胞可呈巢狀、片狀結(jié)構(gòu)及分葉狀、島狀排列；間質(zhì)常伴有明顯的纖維組織分隔，癌細(xì)胞巢周圍?？梢娦×馨图?xì)胞及漿細(xì)胞浸潤[5- 6]。術(shù)中快速病理切片常診斷為甲狀腺低-未分化癌。

免疫表型上，腫瘤細(xì)胞不表達(dá)TG、CT、TTF- 1等甲狀腺相關(guān)標(biāo)志物，可見其非起源于甲狀腺。CD5和CD117被認(rèn)為是診斷甲狀腺內(nèi)胸腺癌較為特異的免疫組織化學(xué)標(biāo)志物，但也有罕見CD5陰性的病例報(bào)道[9]。此外，腫瘤可局灶、散在或彌漫表達(dá)神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物。部分鱗狀細(xì)胞癌可局灶或散在表達(dá)神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物(如CgA、SY、NSE等)；對于診斷鱗狀細(xì)胞癌型伴神經(jīng)內(nèi)分泌分化，還是神經(jīng)內(nèi)分泌癌，目前積累報(bào)道的病例較少，但多認(rèn)為局灶或散在表達(dá)神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志診斷為伴有神經(jīng)內(nèi)分泌分化，而彌漫或超過50%的腫瘤細(xì)胞表達(dá)CgA和/或SY等神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物，診斷為神經(jīng)內(nèi)分泌癌[5，9]。本組研究所有病例均表達(dá)CD5和CD117，此外尚表達(dá)CK-pan和P63，其中1例還彌漫表達(dá)SY和CgA等神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記。本組所有病例均不表達(dá)EBV，提示與EBV感染無關(guān)。

甲狀腺內(nèi)胸腺癌有3種組織學(xué)類型，需要與原發(fā)于甲狀腺的鱗狀細(xì)胞癌、 低-未分化癌以及轉(zhuǎn)移性神經(jīng)內(nèi)分泌癌、淋巴上皮癌相鑒別。(1)鱗狀細(xì)胞癌：甲狀腺原發(fā)的鱗狀細(xì)胞癌非常罕見，常呈浸潤性生長，邊界不清，細(xì)胞異型性明顯，可見角化及細(xì)胞間橋，形態(tài)與甲狀腺內(nèi)胸腺癌(鱗狀細(xì)胞癌型)難鑒別，免疫組織化學(xué)檢查不表達(dá)CD5和CD117。(2)低-未分化癌：腫瘤較大，常侵犯周圍軟組織，可見出血壞死；鏡下多由梭形細(xì)胞、上皮樣細(xì)胞和多形性瘤巨細(xì)胞組成。低-未分化癌不表達(dá)CD5、CD117，可與甲狀腺內(nèi)胸腺癌相鑒別。(3)轉(zhuǎn)移性淋巴上皮癌：甲狀腺內(nèi)胸腺癌(淋巴上皮癌型)癌巢周圍常見較多淋巴細(xì)胞浸潤，細(xì)胞核呈空泡狀，與淋巴上皮癌類似；但后者通常能檢測到EBV，且腫瘤細(xì)胞不表達(dá)CD5。(4)轉(zhuǎn)移性神經(jīng)內(nèi)分泌癌：本組有1例會診病例，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷為小細(xì)胞癌，可見發(fā)生在甲狀腺的具有神經(jīng)內(nèi)分泌特征的腫瘤應(yīng)考慮甲狀腺內(nèi)胸腺癌可能。近年國外有研究顯示，單克隆抗體PAX8在甲狀腺內(nèi)胸腺癌和甲狀腺濾泡上皮起源的甲狀腺腫瘤(如乳頭狀癌、濾泡癌、鱗狀細(xì)胞癌、低-未分化癌)間具有較好的鑒別診斷價(jià)值[10]；單克隆PAX8在甲狀腺內(nèi)胸腺癌不表達(dá)，而在其他甲狀腺濾泡上皮起源的腫瘤中高表達(dá)，本組病例均不表達(dá)單克隆PAX8，與文獻(xiàn)報(bào)道一致。

甲狀腺內(nèi)胸腺癌的5年和10年生存率分別為90%和82%[6]，發(fā)現(xiàn)時(shí)可伴有區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及甲狀腺周圍組織侵犯。手術(shù)完整切除是甲狀腺內(nèi)胸腺癌治療的主要方式，而術(shù)后是否需要輔助放射治療及化學(xué)治療則文獻(xiàn)報(bào)道不一[6- 9]。有研究發(fā)現(xiàn)，甲狀腺內(nèi)胸腺癌對放療較為敏感，術(shù)后接受放療的患者術(shù)后均無局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移[6，11]。然而，Ge等[12]對82例甲狀腺內(nèi)胸腺癌進(jìn)行的薈萃分析顯示，術(shù)后放療不能有效減少復(fù)發(fā)。Hanamura等[13]研究則認(rèn)為，化學(xué)治療對進(jìn)展期或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的甲狀腺內(nèi)胸腺癌有效。本組7例患者腫瘤均經(jīng)手術(shù)切除，術(shù)后均接受放射治療，其中5例因出現(xiàn)區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或周圍組織侵犯，輔助化療，隨訪期間，除1例失訪外，其余病例均尚在，其中1例更是隨訪了13年余，雖多次局部復(fù)發(fā)，但經(jīng)輔助放、化療治療后，仍帶瘤生存。

綜上，甲狀腺內(nèi)胸腺癌是甲狀腺原發(fā)腫瘤中的一種罕見類型，可能來源于異位胸腺組織，EBV不參與該腫瘤的發(fā)生。甲狀腺內(nèi)胸腺癌具有惰性生物學(xué)行為，其組織學(xué)形態(tài)與惡性程度相對較高的鱗狀細(xì)胞癌、低-未分化癌、轉(zhuǎn)移性淋巴上皮癌及神經(jīng)內(nèi)分泌癌相似，免疫組織化學(xué)CD5、CD117及單克隆PAX8組合有助于甲狀腺內(nèi)胸腺癌的診斷及鑒別診斷。手術(shù)腺葉全切加中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃是治療甲狀腺內(nèi)胸腺癌的重要治療手段，對有區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和明顯周圍組織侵犯的患者，術(shù)后輔助放療和/或聯(lián)合化療可有效延緩疾病進(jìn)展。