李坤浪 陳 濱 鐘偉章

廣東省高州市人民醫(yī)院藥劑科，廣東高州 525200

隨著我國(guó)人民生活水平提高和人口老齡化，2型糖尿病（type 2 diabetes，T2DM）的發(fā)病率也呈現(xiàn)逐年上升的趨勢(shì)[1]。糖尿病腎病（diabetic nephropathy，DN）屬于T2DM患者常見的臨床并發(fā)癥，臨床表現(xiàn)為蛋白尿、高血壓、水腫和腎小球硬化等癥狀，晚期出現(xiàn)終末期性腎功能衰竭，是導(dǎo)致糖尿病患者死亡的主要因素之一[2]。其中，纈沙坦是臨床上常用的新型血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARBs）[3]，選擇性高、口服安全、方便、降低血壓，同時(shí)還能夠發(fā)揮一定的腎功能保護(hù)作用[4]。目前，常規(guī)劑量的纈沙坦在臨床中，主要用于控制糖尿病腎病患者的腎功能損傷，但纈沙坦的使用方案尚存在爭(zhēng)議。本研究選取高州市人民醫(yī)院收治的2型糖尿病患者，探討不同時(shí)限纈沙坦的治療對(duì)T2DM腎病患者的臨床價(jià)值?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年7月至2019年6月我院收治的100例T2DM患者，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，每組各50例。對(duì)照組男28例，女22例，年齡25～70歲，平均（45.83±7.56）歲，病程5～10年，平均（6.93±1.42）年；觀察組男26例，女24例，年齡28～79歲，平均（48.02±8.34）歲，病程5～10年，平均（7.02±1.64）年；兩組患者在年齡、病程等比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國(guó)2型糖尿病防治指南（2017年版）》[5]中關(guān)于T2DM的診斷標(biāo)準(zhǔn)：空腹血糖（FBG）≥6.1 mmol/L或餐后2 h血糖（2 h PG）≥7.8 mmol/L；②24 h尿微量白蛋白排泄率＞30 mg/24 h；③病程≥5年；④均自愿簽署知情同意書，經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)通過。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并心肺肝腎等醫(yī)院醫(yī)學(xué)重要器完功能不全者；②合并血液系統(tǒng)疾病、糖尿病并發(fā)酮癥酸中毒、嚴(yán)重感染性疾病、惡性腫瘤者；③原發(fā)性腎小球疾??；④腎衰竭或慢性腎衰竭伴急性加重患者；⑤對(duì)研究藥物過敏者；⑥妊娠期或哺乳期婦女。

1.2 方法

兩組患者均口服纈沙坦分散片（山東益健藥業(yè)有限公司，H20090319），用法用量：80 mg/次，每日1次，早飯前服用。對(duì)照組連續(xù)服用12周，觀察組連續(xù)服用24周。

1.3 觀察指標(biāo)

①采集患者治療前后的晨尿進(jìn)行尿微量白蛋白（microalbuminuria，m-ALB）含量測(cè)定，24 h內(nèi)排出的全部尿液進(jìn)行24 h m-ALB測(cè)定，計(jì)算尿微量白蛋白排泄量（urine albumer excretion rate，UAER）。②采集患者治療前后的空腹靜脈血3 ml，3000 r/min離心5 min后，取上清液對(duì)血肌酐（serum creatinine，Scr）和尿素氮（urea nitrogen，BUN）進(jìn)行檢測(cè)。③于治療前后行腎臟超聲檢查，記錄腎全血流量（renal blood flow，RBF）、腎阻力指數(shù)（resistive index，RI）。隨訪時(shí)間包括用藥開始至停藥后兩周，比較兩組的不良反應(yīng)總發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

本研究數(shù)據(jù)處理均采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，計(jì)量資料以（）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后UAER和m-ALB變化比較

兩組患者治療前的UAER和m-ALB比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后兩組的UAER和m-ALB均較治療前顯著降低（P＜0.05），治療后觀察組的UAER和m-ALB均顯著低于對(duì)照組（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組治療前后UAER和m-ALB變化比較（±s）

表1 兩組治療前后UAER和m-ALB變化比較（±s）

組別 n UAER（μg/min）m-ALB（mg/L）治療前 治療后 t值 P值 治療前 治療后 t值 P值對(duì)照組 50 212.30±21.44 156.80±24.13 14.039 ＜0.05 89.67±6.78 54.23±6.25 29.621 ＜0.05觀察組 50 206.24±19.18 103.85±16.48 30.594 ＜0.05 91.27±8.69 45.87±7.41 33.194 ＜0.05 t值 1.630 14.036 1.129 6.677 P值 0.106 ＜0.05 0.261 ＜0.05

2.2 兩組腎功能指標(biāo)比較

兩組患者治療前的Scr和BUN比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后兩組的Scr和BUN均較治療前明顯降低（P＜0.05），治療后觀察組的Scr和BUN均低于對(duì)照組（P＜0.05）。見表2。

2.3 兩組腎血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較

兩組患者治療前的RBF和RI比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后兩組的RBF較治療前明顯升高，RI較治療前明顯降低（P＜0.05），治療后觀察組的RBF顯著高于對(duì)照組，RI顯著低于對(duì)照組（P＜0.05）。見表3。

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

觀察藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況，停藥兩周后結(jié)束隨訪。對(duì)照組發(fā)生低血壓2例、頭暈2例、嘔吐/惡心1例；觀察組出現(xiàn)低血壓3例、頭暈1例、頭痛1例、嘔吐/惡心2例。對(duì)照組不良反應(yīng)總發(fā)生率為10.0%，觀察組為14.0%，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表4。

表2 兩組治療前后Scr和BUN變化比較（±s）

表2 兩組治療前后Scr和BUN變化比較（±s）

組別 n Scr（μmol/L）BUN（mmol/L）治療前 治療后 t值 P值 治療前 治療后 t值 P值對(duì)照組 50 447.49±77.14 335.60±64.13 8.441 ＜0.05 22.47±5.63 16.26±3.19 6.603 ＜0.05觀察組 50 429.19±81.08 280.26±62.32 10.658 ＜0.05 21.88±6.36 11.55±2.13 11.185 ＜0.05 t值 1.266 4.793 0.538 9.515 P值 0.208 ＜0.05 0.591 ＜0.05

表3 兩組治療前后RBF和RI變化比較（±s）

表3 兩組治療前后RBF和RI變化比較（±s）

組別 n RBF（ml/min）RI治療前 治療后 t值 P值 治療前 治療后 t值 P值對(duì)照組 50 233.67±36.76 327.22±64.36 10.888 ＜0.05 0.82±0.10 0.65±0.09 9.884 ＜0.05觀察組 50 231.68±38.06 381.50±60.81 16.042 ＜0.05 0.79±0.10 0.59±0.04 12.941 ＜0.05 t值 0.291 4.749 1.711 4.444 P值 0.772 0.000 0.090 0.000

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[n（%）]

3 討論

隨著人們生活節(jié)奏不斷加快、日常飲食結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，T2DM成為高發(fā)性疾病。研究表明，T2DM患者體內(nèi)器官功能的逐步退化，導(dǎo)致DN的發(fā)生率也隨之增加[6]。目前，有學(xué)者認(rèn)為大量細(xì)胞因子的激活是引發(fā)糖尿病腎病的重要機(jī)制[7]，如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子通過增強(qiáng)血管的通透性、促使血管內(nèi)皮細(xì)胞的分裂增殖、促進(jìn)系膜細(xì)胞合成膠原，引起腎小球毛細(xì)血管壓力升高、腎小球的肥大及胞外基質(zhì)擴(kuò)張[8]。血管緊張素Ⅱ通過增強(qiáng)血管收縮、促進(jìn)腎上腺皮質(zhì)固酮釋放，引起腎小球毛細(xì)血管壓力升高、腎臟血管增生及動(dòng)脈粥樣硬化[9]。

纈沙坦屬于血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，能與血管緊張素ⅡAT1受體選擇性的結(jié)合，從而阻斷Ang Ⅱ介導(dǎo)的生物學(xué)作用。同時(shí)，纈沙坦對(duì)腎功能起雙重保護(hù)作用，可降低患者的血壓，改善腎的血流動(dòng)力學(xué)，減少尿蛋白，有效保護(hù)患者的腎功能。房星星等[10]研究表明，纈沙坦在降壓的同時(shí)可以保護(hù)DN患者的腎功能。但是，目前在臨床上針對(duì)糖尿病腎病患者服用纈沙坦的治療時(shí)限仍無明確定論。

本研究表明，服用纈沙坦治療24周的觀察組m-ALB、UAER、Scr、BUN、RBF和 RI值均較服用12周的對(duì)照組治療效果更理想（P＜0.05）。在規(guī)定的藥物劑量范圍內(nèi)，長(zhǎng)期服用纈沙坦患者蛋白尿、血肌酐、尿素氮等指標(biāo)的改善情況更加明顯。使用大劑量的纈沙坦不僅可以阻止腎臟局部RAS活化引起的炎癥和纖維化，而且還可以通過抑制腎小球膜細(xì)胞的增殖速度以及ECM的合成和分泌來改善腎小球的濾過，減少尿蛋白排出[11-12]。相對(duì)于常規(guī)治療方案，對(duì)腎臟功能有更好的保護(hù)。本研究顯示，DN患者在控制血糖的基礎(chǔ)上，每天服用80 mg纈沙坦，持續(xù)治療24周后腎血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)均能夠得到明顯改善，兩組的不良反應(yīng)總發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，安全性較高。DN血流動(dòng)力學(xué)變化是多種因素綜合作用的結(jié)果，包括葡萄糖代謝受損、血管活性物質(zhì)釋放和血管自身反應(yīng)性等原因[13]。糖尿病患者相對(duì)于健康人，腎血管對(duì)Ang Ⅱ的敏感性會(huì)進(jìn)一步加強(qiáng)。纈沙坦拮抗血管緊張素ⅡAT1受體，使得腎小管對(duì)于鈉離子的重吸收功能減弱，從而使腎臟負(fù)擔(dān)減輕，保護(hù)腎臟。高劑量的纈沙坦可以明顯改善患者的腎小球血流動(dòng)力學(xué)指數(shù)，并降低腎小球壓力[14]。長(zhǎng)期使用纈沙坦可改善慢性腎小球腎炎的血液黏度和血凝能力，可有效降低腎臟動(dòng)脈壓力，增加腎臟血液循環(huán)并最終改善腎臟的血容量，改善血液動(dòng)力學(xué)[15]。

綜上所述，T2DM腎病患者持續(xù)使用纈沙坦治療24周，可有效減少尿微量白蛋白排泄量，改善患者的腎功能和腎血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，值得臨床推廣應(yīng)用。