吳凡，廖輝軍，梅蕾蕾，萬(wàn)欣，杜傳龍，任峰

1.江西省藥品檢查員中心，江西 南昌 330029；2.南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院，江西 南昌 330006

藥品是用于預(yù)防、治療、診斷人的疾病，有目的地調(diào)節(jié)人的生理機(jī)能并規(guī)定有適應(yīng)證或者功能主治、用法和用量的特殊商品［1］，藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性是滿足“四個(gè)最嚴(yán)”的基本要求。藥品變更貫穿于藥品研發(fā)、生產(chǎn)、流通全生命周期中，其可能會(huì)對(duì)藥品質(zhì)量產(chǎn)生較大的潛在影響。國(guó)際上對(duì)藥品上市前后的變更管理高度重視。在藥品監(jiān)管歷史上，不乏由于藥品處方、工藝、批量等變更導(dǎo)致的安全事件［2］。目前美國(guó)、歐盟、日本、中國(guó)、WHO 等多個(gè)國(guó)家和組織相繼發(fā)布了藥品上市前后變更指南，為制藥行業(yè)和監(jiān)管部門提供了很好的指導(dǎo)與借鑒。2019年12月1日起施行的新修訂《藥品管理法》從法律層面對(duì)藥品變更提出了分類管理模式，由企業(yè)全面評(píng)估、驗(yàn)證變更事項(xiàng)對(duì)藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的影響。2021 年1 月13 日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的《藥品上市后變更管理辦法（試行）》要求藥品上市許可持有人應(yīng)履行主體責(zé)任，主動(dòng)開展藥品上市后研究，實(shí)現(xiàn)藥品上市后全生命周期管理，并鼓勵(lì)持有人運(yùn)用新技術(shù)、新方法、新設(shè)備、新科技成果，不斷改進(jìn)和優(yōu)化生產(chǎn)工藝，持續(xù)提高藥品質(zhì)量，提升藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性，但不得對(duì)藥品質(zhì)量產(chǎn)生不良影響或帶來(lái)潛在風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)，針對(duì)持有人已實(shí)施變更的研究和驗(yàn)證結(jié)果不足以證明該變更科學(xué)、合理、風(fēng)險(xiǎn)可控，或者變更管理類別分類不當(dāng)?shù)?，檢查人員應(yīng)具備相應(yīng)的識(shí)別能力。這些新的要求也為藥品監(jiān)管帶來(lái)了新的風(fēng)險(xiǎn)與挑戰(zhàn)。

1 藥品監(jiān)管法規(guī)對(duì)藥品變更的管理

1.1 我國(guó)新舊《藥品注冊(cè)管理辦法》關(guān)于變更的簡(jiǎn)要對(duì)比

2007 年版《藥品注冊(cè)管理辦法》將藥品上市后變更事項(xiàng)的監(jiān)管分成了國(guó)家藥品監(jiān)督管理局審批的補(bǔ)充申請(qǐng)事項(xiàng)，省級(jí)藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的補(bǔ)充申請(qǐng)事項(xiàng)和省級(jí)藥品監(jiān)督管理部門備案的補(bǔ)充申請(qǐng)事項(xiàng)三個(gè)層次。2020 年7 月1 日起施行的新《藥品注冊(cè)管理辦法》及其配套文件根據(jù)變更對(duì)藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的風(fēng)險(xiǎn)和產(chǎn)生影響的程度，將變更分為三類：重大變更、中等變更和微小變更。其中，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局負(fù)責(zé)重大變更及境外生產(chǎn)藥品的中等和微小變更管理。省級(jí)藥品監(jiān)督管理部門負(fù)責(zé)轄區(qū)內(nèi)中等、微小變更的備案、報(bào)告等管理工作。新法規(guī)按照變更對(duì)藥品質(zhì)量的影響程度實(shí)行的是基于風(fēng)險(xiǎn)的分類管理，相較老法規(guī)更為科學(xué)合理。如老法規(guī)對(duì)藥品處方變更統(tǒng)一要求向國(guó)家藥品審評(píng)部門提交，較為費(fèi)時(shí)、費(fèi)力，沒有區(qū)分處方變更對(duì)藥品質(zhì)量的影響程度，而新規(guī)定對(duì)處方變更根據(jù)變更的種類和用量，采取分類管理方式，可以降低對(duì)低風(fēng)險(xiǎn)變更的資源投入。

1.2 藥品變更概述

藥品的變更應(yīng)符合必要性、科學(xué)性、合理性要求。企業(yè)應(yīng)基于對(duì)產(chǎn)品知識(shí)的不斷積累和更新（例如經(jīng)驗(yàn)知識(shí)、質(zhì)量回顧分析、新技術(shù)的應(yīng)用等），運(yùn)用科學(xué)思維，遵循科學(xué)決策，以臨床價(jià)值為導(dǎo)向，以藥品質(zhì)量提升為目的，實(shí)施藥品變更。根據(jù)變更實(shí)施的時(shí)期，藥品變更一般可分為上市前變更和上市后變更（也可分為：臨床前變更、臨床期間變更和臨床后變更）；根據(jù)變更風(fēng)險(xiǎn)程度，分為重大變更、中等變更和微小變更；根據(jù)變更具體事項(xiàng)，一般可分為處方工藝變更、生產(chǎn)場(chǎng)地變更、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更、生產(chǎn)批量變更、包裝材料變更、供應(yīng)商變更和有效期/儲(chǔ)藏條件變更等。藥品變更可能涉及多種類型的關(guān)聯(lián)變更，關(guān)聯(lián)變更時(shí)需考慮各類變更之間的相互關(guān)系，一般按照技術(shù)要求較高的變更類別進(jìn)行研究。

隨著技術(shù)、設(shè)備、知識(shí)等的持續(xù)進(jìn)步、改進(jìn)與積累，藥品上市后變更不可避免，且屬于藥品全生命周期管理的重要組成部分。目前不少國(guó)際組織和發(fā)達(dá)國(guó)家均對(duì)藥品上市后變更發(fā)布了指導(dǎo)意見，總體原則與要求基本一致。詳見表1。

表1 部分國(guó)際組織和發(fā)達(dá)國(guó)家對(duì)藥品上市后變更的指導(dǎo)原則［3-11］

我國(guó)對(duì)藥品變更的指導(dǎo)意見，基本參考了國(guó)際組織和發(fā)達(dá)國(guó)家的監(jiān)管理念，基于科學(xué)與風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)已上市藥品變更提出了全面系統(tǒng)的指導(dǎo)意見。目前，浙江、山東、安徽、海南、遼寧、江西、貴州、山西等不少省份已經(jīng)或即將發(fā)布《藥品上市后變更備案管理實(shí)施細(xì)則》，對(duì)默示許可（Tell,Wait &Do）和報(bào)告并實(shí)施（Tell &Do）的具體備案、報(bào)告情形和監(jiān)管方式提出了明確意見，指導(dǎo)上市后藥品監(jiān)管工作。國(guó)際組織和發(fā)達(dá)國(guó)家對(duì)藥品變更的管理，詳見表2。

表2 國(guó)際組織和發(fā)達(dá)國(guó)家對(duì)藥品變更的管理分類及監(jiān)管時(shí)限

運(yùn)用藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理（quality risk management，QRM）工具［12］，可有效指導(dǎo)日常監(jiān)管工作，為藥品檢查人員分析研判變更的潛在風(fēng)險(xiǎn)提供指導(dǎo)。美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）一直以來(lái)應(yīng)用風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的方法對(duì)藥品上市后變更進(jìn)行監(jiān)管。在20 世紀(jì)90年代，F(xiàn)DA 與Maryland 大學(xué)和其他大學(xué)通過(guò)速釋口服固體制劑化學(xué)生產(chǎn)與控制（Chemistry,Manufacture and Control，CMC）的變更對(duì)藥品性能、安全性和有效性影響的研究，確立了風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的方法［13］。質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理貫穿于藥品全生命周期。一套有效的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理方法可以在研發(fā)和生產(chǎn)過(guò)程對(duì)藥品變更引起的潛在風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行標(biāo)識(shí)和控制。

2 新時(shí)期，藥品上市后變更對(duì)我國(guó)藥品檢查的挑戰(zhàn)

2.1 職業(yè)化專業(yè)化藥品檢查員隊(duì)伍匱乏

多年來(lái)，我國(guó)藥品檢查員大多以兼職為主，且主要集中在省市級(jí)藥品監(jiān)管部門，尤其以市級(jí)藥品監(jiān)管人員居多。存在著檢查員管理亂、使用難、流動(dòng)大，知識(shí)結(jié)構(gòu)單一，水平參差不齊，考核體系不科學(xué)，檢查標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一，檢查質(zhì)量難保證等問題［14］。為提升我國(guó)藥品檢查員水平，提高藥品檢查質(zhì)量和效率，2019 年國(guó)務(wù)院辦公廳下發(fā)《關(guān)于建立職業(yè)化專業(yè)化藥品檢查員隊(duì)伍的意見》［15］,要求在國(guó)家和省級(jí)層面建立職業(yè)化專業(yè)化藥品檢查員隊(duì)伍。目前，各省均在加緊建立職業(yè)化專業(yè)化藥品檢查員隊(duì)伍。如江西省在全國(guó)率先建立了“一辦一中心六所”的體制機(jī)制模式，全額撥款事業(yè)編制達(dá)到148名；重慶市新組建成立了4 個(gè)直屬檢查局，行政編制達(dá)到218 名；天津新組建成立了5 個(gè)區(qū)域性的藥品監(jiān)督管理辦公室，行政編制達(dá)到150 名；山東省在原審評(píng)認(rèn)證中心的基礎(chǔ)上，加掛藥品監(jiān)督管理局查驗(yàn)中心牌子，增加事業(yè)編制150 名?？v觀國(guó)際主流國(guó)家和組織，如英國(guó)藥品及健康產(chǎn)品管理局、歐盟藥品管理局、FDA 的藥品檢查工作基本是由專職檢查員完成［16］。但是，藥品檢查員隊(duì)伍的培養(yǎng)不能一蹴而就。優(yōu)秀的藥品檢查員需具備豐富的知識(shí)儲(chǔ)備和良好的風(fēng)險(xiǎn)控制理念，懂得運(yùn)用質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（Quality by Design，QbD）的思維分析研判檢查過(guò)程遇到的變更風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)而做出科學(xué)、合理的判斷結(jié)論，既保證藥品質(zhì)量，又避免過(guò)度監(jiān)管對(duì)行業(yè)帶來(lái)的不利影響。因此，職業(yè)化專業(yè)化藥品檢查員隊(duì)伍的建立仍然面臨著不小的挑戰(zhàn)。

2.2 藥品檢查員未能形成完善的風(fēng)險(xiǎn)管理理念

藥品檢查是藥品監(jiān)管部門對(duì)藥品生產(chǎn)、經(jīng)營(yíng)、使用環(huán)節(jié)的相關(guān)單位遵守相關(guān)法律法規(guī)和規(guī)章制度、執(zhí)行相關(guān)質(zhì)量管理規(guī)范和藥品標(biāo)準(zhǔn)等情況進(jìn)行檢查、調(diào)查、處置的行政行為［17］。主要針對(duì)的是“既定條件”的監(jiān)督檢查，強(qiáng)調(diào)的是對(duì)法律、法規(guī)、規(guī)章、規(guī)范、指南、標(biāo)準(zhǔn)、工藝等的嚴(yán)格執(zhí)行情況。新時(shí)期藥品監(jiān)管部門對(duì)藥品變更管理方式的轉(zhuǎn)變，要求檢查員還需在“未知條件”（如變更）發(fā)生時(shí)需具備科學(xué)、合理的風(fēng)險(xiǎn)研判能力，即要求檢查員具備一定的藥品審評(píng)能力。藥品審評(píng)是指審評(píng)人員基于“風(fēng)險(xiǎn)獲益比”理念，對(duì)申請(qǐng)人提交的藥品臨床和上市申請(qǐng)資料反映的藥品安全性、有效性、質(zhì)量可控性，研究科學(xué)性、合理性，數(shù)據(jù)真實(shí)性、完整性和可追溯性進(jìn)行全面評(píng)估的過(guò)程。早在2015 年國(guó)務(wù)院發(fā)布的《關(guān)于深化審評(píng)審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》［18］中就明確提出了要建立以審評(píng)為主導(dǎo)、檢查檢驗(yàn)為支撐的技術(shù)審評(píng)體系，藥品審評(píng)員與檢查員知識(shí)體系的相互滲透必然是一種趨勢(shì)。比如，F(xiàn)DA 就不同于其他國(guó)家和組織，在檢查中未引入缺陷分級(jí)模式，檢查員須在對(duì)檢查結(jié)果綜合評(píng)估的基礎(chǔ)上決定企業(yè)是無(wú)需整改（No Action Indicated，NAI）、自愿整改（Voluntary Action Indicated，VAI），還是強(qiáng)制整改（Official Action Indicated，OAI），并進(jìn)一步?jīng)Q定是否要對(duì)企業(yè)發(fā)放警告信（Warning Letter）或停產(chǎn)等措施［19］。相比于根據(jù)缺陷分級(jí)和缺陷數(shù)量采取相應(yīng)措施的情況，F(xiàn)DA 對(duì)檢查員的風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別與判斷水平提出了更高要求。而現(xiàn)階段我國(guó)藥品檢查員大多不具備完善系統(tǒng)的審評(píng)理念和知識(shí)，對(duì)日常檢查過(guò)程中涉及的藥品上市后變更問題，不能針對(duì)性處理，這可能導(dǎo)致“一刀切”現(xiàn)象的出現(xiàn)。監(jiān)管過(guò)度，可能為監(jiān)管部門和企業(yè)產(chǎn)生較大分歧埋下伏筆；監(jiān)管過(guò)松，又存在著較大風(fēng)險(xiǎn)隱患。

2.3 企業(yè)質(zhì)量管理理念和技術(shù)水平有待進(jìn)一步提高

目前，企業(yè)是藥品質(zhì)量的主體，企業(yè)的質(zhì)量管理理念和水平直接關(guān)系到藥品的質(zhì)量是否能夠始終如一地滿足公眾用藥需求。我國(guó)醫(yī)藥工業(yè)經(jīng)過(guò)多年的快速發(fā)展，取得了巨大進(jìn)步，但是與跨國(guó)制藥企業(yè)相比，在人才儲(chǔ)備、管理理念、品種申報(bào)等方面仍然存在著不小的差距。新法規(guī)提出，企業(yè)是藥品上市后變更實(shí)施的主體，對(duì)企業(yè)的變更管理水平提出了更高的挑戰(zhàn)。如缺乏基于科學(xué)的變更風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方法，缺乏充分的分級(jí)程序來(lái)確定對(duì)已驗(yàn)證的工藝變更進(jìn)行論證時(shí)所需的檢測(cè)、驗(yàn)證和文件執(zhí)行程度；變更的分級(jí)不一致，出現(xiàn)變更分級(jí)矛盾的現(xiàn)象。

2.4 藥品檢查中上市后變更的缺陷識(shí)別與分析

近年來(lái)，我國(guó)醫(yī)藥工業(yè)快速發(fā)展，基本告別了缺醫(yī)少藥的年代，人民群眾對(duì)藥品質(zhì)量的追求不斷提高，也對(duì)監(jiān)管部門和企業(yè)提出了更高的要求和挑戰(zhàn)。由于歷史原因，我國(guó)較早上市的部分藥品質(zhì)量與國(guó)際先進(jìn)水平存在一定差距；藥品質(zhì)量設(shè)計(jì)存在固有缺陷、工藝研究不充分，導(dǎo)致無(wú)法按照已批準(zhǔn)的生產(chǎn)工藝生產(chǎn)藥品，或者工藝穩(wěn)健性較差；又或因?yàn)槭袌?chǎng)競(jìng)爭(zhēng)、成本、技術(shù)進(jìn)步等原因出現(xiàn)了大量藥品上市后變更的情況。從國(guó)家藥品審評(píng)中心（Center for Drug Evaluation of NMPA，CDE）2013-2019 年中藥、化藥、生物制品補(bǔ)充申請(qǐng)的受理情況來(lái)看，每年相應(yīng)補(bǔ)充申請(qǐng)受理量基本占據(jù)了全年對(duì)應(yīng)注冊(cè)申請(qǐng)受理總量的40%左右，有的甚至高達(dá)70%。其中，2013-2015 年化藥補(bǔ)充申請(qǐng)占比略低，主要是因?yàn)樗幤穼徳u(píng)審批制度改革前存在大量仿制藥低水平重復(fù)申報(bào)現(xiàn)象，間接拉低了補(bǔ)充申請(qǐng)的占比，但是其絕對(duì)受理量依然在每年2000件左右。2016-2017 年化藥補(bǔ)充申請(qǐng)受理量和注冊(cè)申請(qǐng)受理總量均有一定程度的下降，主要是因?yàn)楦母飵?lái)的連帶影響。隨著改革的持續(xù)推進(jìn)，行業(yè)逐漸適應(yīng)新的政策，2018-2019 年化藥補(bǔ)充申請(qǐng)受理量和注冊(cè)申請(qǐng)受理總量均有大幅回升。詳見表3。

表3 2013-2019年國(guó)家藥品審評(píng)中心補(bǔ)充申請(qǐng)受理量及其在注冊(cè)申請(qǐng)受理總量中的占比情況

除此，尚有不少變更在沒有經(jīng)過(guò)完整、規(guī)范研究的前提下即已實(shí)施，從而在檢查中產(chǎn)生了大量關(guān)于變更的缺陷，其中不少企業(yè)都被要求停產(chǎn)整頓。（1）批量變更問題。部分企業(yè)對(duì)產(chǎn)品批量放大研究不足，對(duì)工藝驗(yàn)證理解不夠，品種的工藝驗(yàn)證方案設(shè)計(jì)不科學(xué)。如某一普通口服固體制劑在上市后申請(qǐng)變更內(nèi)包材時(shí)，為節(jié)約成本，使用與大生產(chǎn)設(shè)備原理一致，但規(guī)格、型號(hào)較小的設(shè)備生產(chǎn)樣品，沒有考慮到設(shè)備變更和批量改變對(duì)藥品質(zhì)量產(chǎn)生的潛在影響，難以判斷小批量樣品質(zhì)量與大生產(chǎn)線生產(chǎn)藥品質(zhì)量是否一致。類似的，另外一家單劑量包裝的口服固體制劑企業(yè)采用實(shí)際大生產(chǎn)線生產(chǎn)藥品，最后包裝時(shí)，用新的內(nèi)包材包裝部分產(chǎn)品用于變更研究。該品種為普通劑型，且關(guān)鍵生產(chǎn)工藝和質(zhì)量控制未有變化，僅僅在內(nèi)包裝工序使用了新的內(nèi)包材，企業(yè)需要保證后續(xù)變更研究數(shù)據(jù)真實(shí)、內(nèi)容充分，風(fēng)險(xiǎn)才能相對(duì)可控。（2）工藝變更問題。某一注射用原料藥生產(chǎn)過(guò)程中，將原有的重結(jié)晶溶劑由水改為了鹽水。企業(yè)未能開展充分的研究證明結(jié)晶溶劑的變化是否對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生影響。該原料藥溶解性一般，改為鹽水后原料藥析出速度和程度可能會(huì)增加，有可能對(duì)原料藥質(zhì)量產(chǎn)生影響，同時(shí)在長(zhǎng)晶過(guò)程中可能會(huì)夾雜NaCl 雜質(zhì)。鑒于此，企業(yè)需要提供充分的研究，證明變更后原料藥粒度、密度、水分、晶型、穩(wěn)定性等未發(fā)生變化，同時(shí)增訂新的內(nèi)控方法，控制產(chǎn)品NaCl 的含量，證明變更前后產(chǎn)品整體質(zhì)量未有變化，風(fēng)險(xiǎn)才能相對(duì)可控。（3）設(shè)備變更問題。某一注射用原料藥生產(chǎn)企業(yè)，變更了最后一步原料藥的粉碎設(shè)備，導(dǎo)致無(wú)菌粉針制劑澄清度不合格。經(jīng)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，新的粉碎設(shè)備存在與原料藥直接接觸的橡膠，粉碎過(guò)程中，橡膠產(chǎn)生極微小的碎屑帶入成品原料藥中，這一變更會(huì)對(duì)注射用粉針制劑產(chǎn)生較高風(fēng)險(xiǎn)。類似的，對(duì)于小容量注射劑，由于存在配液、過(guò)濾等工藝步驟，會(huì)將不溶性碎屑過(guò)濾除去，那么引入到制劑中的風(fēng)險(xiǎn)則相應(yīng)小得多。而對(duì)于口服固體制劑而言，這一問題甚至很難被發(fā)現(xiàn)。本案例主要說(shuō)明同一變更，不同的工藝或品種產(chǎn)生的風(fēng)險(xiǎn)可能會(huì)有較大差異，需要綜合判斷。但是，并不建議在發(fā)現(xiàn)問題時(shí)，因?yàn)轱L(fēng)險(xiǎn)較小，就不采取控制措施。（4）過(guò)量投料問題。一般不提倡在藥品生產(chǎn)中過(guò)量使用原料藥，以補(bǔ)償藥品在生產(chǎn)或其有效期內(nèi)的降解。一般情況下，原料藥用量變化哪怕只有±3%，也可能對(duì)后期藥理刺激性、臨床療效帶來(lái)不可預(yù)估的變化和風(fēng)險(xiǎn)［20］。因此，從藥品監(jiān)管的風(fēng)險(xiǎn)控制角度，除非必要的情況下，過(guò)量投料是不被認(rèn)可的。但有些藥物由于本身的穩(wěn)定性極差，目前的生產(chǎn)工藝水平不能完全抑制其降解或者此類藥物即使降解也不會(huì)造成安全性風(fēng)險(xiǎn)，故仍然允許過(guò)量，如維生素A 的制劑可允許過(guò)量20%［20］，但是這一“大門”幾乎是關(guān)閉的，不建議參考該思路申請(qǐng)過(guò)量投料。

3 我國(guó)藥品上市后變更檢查的思路分析與建議

藥品上市后檢查可考慮遵循“以風(fēng)險(xiǎn)為基礎(chǔ)，以品種為主線”的原則，采取“雙隨機(jī)”“回頭看”等多種方式，結(jié)合抽驗(yàn)、不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)、投訴舉報(bào)等風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)，突出問題導(dǎo)向，將有限的檢查資源向涉及變更的企業(yè)或品種傾斜，增強(qiáng)藥品檢查的針對(duì)性，切實(shí)防控藥品風(fēng)險(xiǎn)隱患。

3.1 分析研判變更風(fēng)險(xiǎn)

充分評(píng)估變更對(duì)藥品關(guān)鍵質(zhì)量屬性的影響是至關(guān)重要的。藥品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性（Critical Quality Attributes，CQA）是指在適當(dāng)?shù)南薅?、范圍或分布之?nèi)的物理、化學(xué)、生物或微生物學(xué)性質(zhì)或特性，以確保預(yù)期的產(chǎn)品質(zhì)量，可對(duì)藥品安全性、有效性產(chǎn)生較大影響［21］。開展藥品上市后檢查前，檢查員可根據(jù)產(chǎn)品特性，充分研究與調(diào)研，初步評(píng)估變更對(duì)藥品質(zhì)量可能的潛在影響，帶著問題去檢查，做到心中有數(shù)、有的放矢?，F(xiàn)場(chǎng)檢查時(shí)，充分運(yùn)用QbD 理念，查看企業(yè)以往研究數(shù)據(jù)，基于已有知識(shí)和對(duì)生產(chǎn)工藝的積累充分評(píng)估變更帶來(lái)的影響。但需要說(shuō)明的是，根據(jù)QbD 理念，在對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行合格性判定時(shí)，樣品質(zhì)量是否符合放行標(biāo)準(zhǔn)并不是唯一的判定依據(jù)，藥品質(zhì)量的核心是企業(yè)的質(zhì)量管理體系，而不僅僅是藥品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)［22］。比如，檢查中某一批次藥品穩(wěn)定性考察結(jié)果變化趨勢(shì)較其他批次不同，近效期時(shí)存在接近上下限的情況，即使符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，也應(yīng)重點(diǎn)調(diào)查，及時(shí)排除風(fēng)險(xiǎn)。

3.2 靈活運(yùn)用檢查技巧，注重積累總結(jié)

一個(gè)優(yōu)質(zhì)的企業(yè)，在變更發(fā)生時(shí)都會(huì)有很好的培訓(xùn)教育?，F(xiàn)場(chǎng)檢查時(shí)可對(duì)有關(guān)崗位工作人員的理論知識(shí)和實(shí)際操作能力進(jìn)行考察，從而側(cè)面反映企業(yè)的質(zhì)量管理能力。有效的溝通，也可以更好地理解企業(yè)啟動(dòng)變更的真實(shí)原因。同時(shí)，也要注意收集平時(shí)檢查中遇到的典型問題，及時(shí)歸納總結(jié)，做到舉一反三、有理有據(jù)，為今后的檢查提供指導(dǎo)。

3.3 促進(jìn)審評(píng)員和檢查員知識(shí)體系的相互滲透，注重檢查員知識(shí)更新

藥品全生命周期管理過(guò)程中，藥品審評(píng)與檢查既有區(qū)別，又有聯(lián)系。懂得運(yùn)用審評(píng)思維服務(wù)檢查工作，可以極大提升檢查的質(zhì)量和效率。檢查員需要加強(qiáng)理論知識(shí)學(xué)習(xí)和更新，同時(shí)多向一線人員學(xué)習(xí)請(qǐng)教，提高檢查技能。加強(qiáng)審評(píng)人員和檢查人員之間的溝通，提升部門協(xié)作效率，為藥品上市后檢查打下良好基礎(chǔ)。

4 結(jié)語(yǔ)

藥品檢查是監(jiān)管部門保證藥品質(zhì)量的重要手段，檢查過(guò)程中加強(qiáng)藥品上市后變更的管理，對(duì)保證藥品安全、有效、質(zhì)量可控至關(guān)重要。企業(yè)與監(jiān)管部門需要懂得運(yùn)用風(fēng)險(xiǎn)管理理念，深刻認(rèn)識(shí)變更對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響，加強(qiáng)對(duì)變更的管控，確保藥品質(zhì)量。