沈 尋 賈建文 王文蕾 秦懷海

1 應(yīng)急總醫(yī)院神經(jīng)外科，北京 100028

2 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院神經(jīng)外科，北京 100020

顱內(nèi)動(dòng)脈瘤（intracranial aneurysm，IA）是指由各種原因?qū)е嘛B內(nèi)動(dòng)脈擴(kuò)張所形成的一種瘤樣突起，是顱內(nèi)動(dòng)脈異常擴(kuò)張的常見表現(xiàn)[1-3]。IA破裂是蛛網(wǎng)膜下腔出血的一項(xiàng)主要誘因，具有較高的致殘率和致死率，患者多遺留不同神經(jīng)功能缺損的癥狀[4-6]。目前，IA破裂主要通過手術(shù)進(jìn)行治療，其中，開顱夾閉術(shù)與血管內(nèi)介入栓塞術(shù)是臨床常用的兩種術(shù)式[7]。開顱夾閉術(shù)能夠釋放蛛網(wǎng)膜下腔的腦脊液，改善顱內(nèi)血管痙攣，復(fù)發(fā)率極低。血管內(nèi)介入栓塞術(shù)具有創(chuàng)傷小、安全性高、術(shù)后易恢復(fù)等優(yōu)勢。臨床上將IA分為五級，其中，無明顯癥狀為Ⅰ級；可見明顯的頭痛及頸中肌肉僵硬但無神經(jīng)功能缺損為Ⅱ級；在Ⅱ級基礎(chǔ)上合并嗜睡及意識(shí)障礙，出現(xiàn)輕微神經(jīng)功能缺損為Ⅲ級；在Ⅲ級基礎(chǔ)上出現(xiàn)木僵、單側(cè)肢體麻木、自主神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙與去大腦強(qiáng)直為Ⅳ級；處于深度昏迷、呼喚無反應(yīng)、接近死亡為Ⅴ級。Ⅰ～Ⅲ級屬于低級別IA，術(shù)后多可獲得較為理想的預(yù)后。部分患者因客觀原因于發(fā)病后72 h后接受手術(shù)治療，但也有部分患者具備選擇手術(shù)時(shí)機(jī)的機(jī)會(huì)。發(fā)病后72 h內(nèi)患者的血管痙攣較活躍，此時(shí)行血管內(nèi)介入栓塞術(shù)易引發(fā)術(shù)中出血，但有利于減輕腦與神經(jīng)組織細(xì)胞損傷，對于改善患者的預(yù)后具有積極作用，且腰椎穿刺術(shù)、擴(kuò)容藥物等能夠改善患者早期血管痙攣[8]。因此，血管內(nèi)介入栓塞術(shù)治療Ⅰ～Ⅲ級IA破裂雖然具有良好的效果，但關(guān)于其應(yīng)用時(shí)機(jī)目前尚無統(tǒng)一定論。本研究對應(yīng)急總醫(yī)院收治的不同時(shí)機(jī)行血管內(nèi)介入栓塞術(shù)治療的Ⅰ～Ⅲ級IA破裂患者的臨床資料進(jìn)行了對比分析，以期為今后該類患者介入治療時(shí)機(jī)的選擇提供參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2018年1月至2021年1月于應(yīng)急總醫(yī)院接受血管內(nèi)介入栓塞術(shù)治療的Ⅰ～Ⅲ級IA破裂患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥18歲；（2）經(jīng)數(shù)字減影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）等醫(yī)學(xué)影像學(xué)檢查確診；（3）Hunt-Hess分級[9]為Ⅰ～Ⅲ級，且符合《顱內(nèi)動(dòng)脈瘤血管內(nèi)介入治療中國專家共識(shí)（2013）》[10]中相關(guān)介入治療標(biāo)準(zhǔn)；（4）行血管內(nèi)介入栓塞術(shù)治療；（5）相關(guān)臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）復(fù)發(fā)性IA；（2）合并多臟器功能衰竭；（3）處于妊娠期、哺乳期；（4）處于傳染性疾病急性期或其他重大創(chuàng)傷、手術(shù)后恢復(fù)期；（5）同時(shí)采用兩種及以上治療方法。根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，最終共納入79例Ⅰ～Ⅲ級IA破裂患者，根據(jù)治療時(shí)機(jī)的不同將患者分為兩組，將在發(fā)病后72 h以內(nèi)（含72 h）接受治療的47例患者作為觀察組，將在發(fā)病72 h后接受治療的32例患者作為延遲組。觀察組中，男性26例，女性21例；年齡42～69歲，平均（57.32±5.62）歲；Hunt-Hess分級：Ⅰ級14例，Ⅱ級21例，Ⅲ級12例；病灶位置：前交通動(dòng)脈瘤6例，后交通動(dòng)脈瘤9例，大腦前動(dòng)脈13例，大腦中動(dòng)脈11例，大腦后動(dòng)脈8例。延遲組中，男性18例，女性14例；年齡41～68歲，平均（57.28±5.71）歲；Hunt-Hess分級：Ⅰ級10例，Ⅱ級14例，Ⅲ級8例；病灶位置：前交通動(dòng)脈瘤4例，后交通動(dòng)脈瘤6例，大腦前動(dòng)脈9例，大腦中動(dòng)脈7例，大腦后動(dòng)脈6例。兩組患者的性別、年齡、Hunt-Hess分級和病灶位置比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

兩組患者均采用血管內(nèi)介入栓塞術(shù)進(jìn)行治療。行全身麻醉后，給予肝素2500～3000 U肝素，靜脈滴注。常規(guī)消毒鋪巾后，按照Seldinger法行經(jīng)皮穿刺，經(jīng)右股動(dòng)脈推送6 F導(dǎo)管達(dá)左側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈、右側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈、左側(cè)椎動(dòng)脈、右側(cè)椎動(dòng)脈內(nèi)。先行常規(guī)造影檢查，定位IA，觀察IA的直徑、形態(tài)等，隨后行DSA檢查，以確定觀察動(dòng)脈腔、瘤頸的最佳位置及角度，同時(shí)顯示球管的位置。于清晰顯示動(dòng)脈瘤、載瘤動(dòng)脈、導(dǎo)引導(dǎo)管頭端路圖的引導(dǎo)下，采用微導(dǎo)絲引導(dǎo)支撐，將微導(dǎo)管口置入IA的瘤頸內(nèi)。選用直徑稍大于IA直徑的彈簧圈，經(jīng)微導(dǎo)管將其送入瘤腔并于瘤腔內(nèi)成籃，在造影下確定成籃后，解脫彈簧圈，調(diào)整微導(dǎo)管的位置至瘤頸與瘤頂中央的1/3處，由內(nèi)向外填塞動(dòng)脈瘤，至出現(xiàn)致密表現(xiàn)。術(shù)畢經(jīng)DSA復(fù)查動(dòng)脈瘤填塞完成后結(jié)束手術(shù)。對穿刺點(diǎn)行按壓止血，加壓包扎，囑患者平臥8 h；術(shù)后第2天視患者情況確定是否給予治療性腰椎穿刺或腰大池引流。術(shù)后第3天行顱腦計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography，CT）檢查，確定無再出血等癥狀后于術(shù)后第6～7天可出院。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）依據(jù)術(shù)畢DSA檢查結(jié)果，比較兩組患者的栓塞效果。以IA內(nèi)無造影劑為完全栓塞；以單側(cè)動(dòng)脈可見少量造影劑殘留為單側(cè)少量殘留；以IA頸部存在少量造影劑殘留為瘤頸殘留；以IA內(nèi)可見明顯造影劑充盈為IA充盈。以IA充盈為栓塞失敗，其他各征象綜合判定為栓塞成功。（2）比較術(shù)前及術(shù)后3 d兩組患者的血清神經(jīng)與血管相關(guān)標(biāo)志物[半胱氨酸蛋白酶抑制劑C（cystatin C，Cys-C）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）、中樞神經(jīng)特異性蛋白100-β亞型（beta subunit of specific protein S100 protein，S100-β）、基質(zhì)金屬蛋白酶9（matrix metalloproteinase 9，MMP9）、內(nèi)皮 素-1（endothelin-1，ET-1）]水平、血清炎性因子[腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）]水平。采集患者靜脈血樣6 ml，使用離心機(jī)分離血清后，按照免疫比濁法檢測Cys-C水平，按照酶聯(lián)免疫吸附法檢測NSE、S100-β、MMP9、ET-1、TNF-α、IL-6、CRP水平。（3）統(tǒng)計(jì)并比較兩組患者術(shù)中出血量、術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率。（4）出院時(shí)，依據(jù)改良Rankin量表[11]對兩組患者的臨床療效進(jìn)行評分。Rankin量表共分為0～6級，0級為無神經(jīng)功能障礙，日常生活正常；1級為僅有輕微神經(jīng)功能障礙，但不影響日常生活； 2級為輕度神經(jīng)功能障礙，影響日常生活，但尚可自理；3級為中度神經(jīng)功能障礙，需一些幫助，但可自己行走；4級為中重度神經(jīng)功能障礙，無幫助下無法行走和自理，靠輪椅行走；5級為臥床不起，失禁，完全不能自理，需長期照護(hù)；6級為死亡。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 23.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)、連續(xù)校正χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。等級資料的比較采用秩和檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 栓塞效果的比較

觀察組患者的栓塞成功率為95.74%（45/47），高于延遲組患者的78.13%（25/32），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝4.240，P＝0.039）。（表1）

表1 兩組患者的栓塞情況

2.2 血清神經(jīng)與血管相關(guān)標(biāo)志物水平的比較

術(shù)前，兩組患者的Cys-C、NSE、S100-β、MMP9、ET-1水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；術(shù)后3 d，兩組患者的Cys-C、NSE、S100-β、MMP9、ET-1水平均低于本組術(shù)前，且觀察組患者的Cys-C、NSE、S100-β、MMP9、ET-1水平均明顯低于延遲組患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。（表2）

表2 手術(shù)前后兩組患者血清神經(jīng)與血管相關(guān)標(biāo)志物水平的比較（±s）

表2 手術(shù)前后兩組患者血清神經(jīng)與血管相關(guān)標(biāo)志物水平的比較（±s）

注：與本組術(shù)前比較，*P＜0.05

指標(biāo) 時(shí)間 觀察組（n＝47）延遲組（n＝32） t值 P值Cys-C（mg/L）術(shù)前 47.15±5.82 46.92±5.71 0.1740.862術(shù)后 13.51±6.78* 19.26±8.13* 3.4200.001 NSE（μg/L）術(shù)前 28.12±3.43 28.04±3.31 0.1030.918術(shù)后 20.42±3.92* 23.96±4.17* 3.835＜0.01 S100-β（ng/ml）術(shù)前 1.18±0.03 1.17±0.02 1.2540.214術(shù)后 0.67±0.01* 0.85±0.02*50.384＜0.01 MMP9（μg/L）術(shù)前717.15±32.03716.78±31.25 0.0500.961術(shù)后386.97±21.62*461.36±26.34*13.736＜0.01 ET-1（pg/ml）術(shù)前 36.09±4.11 35.96±3.57 0.1450.885術(shù)后 17.18±2.98* 22.05±3.06* 7.051＜0.01

2.3 血清炎性因子水平的比較

術(shù)前，兩組患者的TNF-α、IL-6、CRP水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；術(shù)后3 d，兩組患者的TNF-α、IL-6、CRP水平均高于本組術(shù)前，且觀察組患者的TNF-α、IL-6、CRP水平均明顯低于延遲組患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。（表3）

表3 手術(shù)前后兩組患者血清炎性因子水平的比較（±s）

表3 手術(shù)前后兩組患者血清炎性因子水平的比較（±s）

注：與本組術(shù)前比較，*P＜0.05

指標(biāo) 時(shí)間 觀察組（n＝47）延遲組（n＝32） t值 P值CRP（mg/L）術(shù)前 4.41±1.28 4.37±1.25 0.124 0.901術(shù)后 5.98±1.43* 8.46±1.59* 7.207 ＜0.01 TNF-α（pg/ml）術(shù)前 10.51±1.50 10.47±1.48 0.117 0.907術(shù)后 14.58±1.96* 24.69±2.16*21.588 ＜0.01 IL-6（pg/ml）術(shù)前 11.52±1.31 11.49±1.28 0.101 0.919術(shù)后 17.74±1.89* 23.92±2.09*13.639 ＜0.01

2.4 術(shù)中出血量與術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生情況的比較

兩組患者的術(shù)中出血量與術(shù)后意識(shí)障礙、肢體活動(dòng)障礙、腦積水發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組患者術(shù)后再出血的發(fā)生率低于延遲組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（表4）

表4 兩組患者術(shù)中出血與術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生情況的比較[n（%）]

2.5 臨床療效的比較

觀察組患者的臨床療效優(yōu)于延遲組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z＝1.987，P＝0.047）。（表5）

表5 兩組患者的Rankin 分級情況[n（%）]

3 討論

目前，IA的發(fā)病機(jī)制尚未完全清晰，臨床上普遍認(rèn)為IA的發(fā)病機(jī)制與患者的先天因素、后天病變所致顱內(nèi)動(dòng)脈壁發(fā)生的退行性病變相關(guān)[12-14]。IA具有較高的致殘率與致死率，尤其是當(dāng)其發(fā)生破裂后病情進(jìn)展迅速，應(yīng)及時(shí)給予治療[15-16]。目前，主要采用手術(shù)治療IA破裂。血管內(nèi)介入栓塞術(shù)是IA破裂的主要微創(chuàng)術(shù)式，具有療效確切、微創(chuàng)、術(shù)后易恢復(fù)等優(yōu)勢[17]。但關(guān)于手術(shù)時(shí)機(jī)的選擇尚存在一定爭議，認(rèn)為應(yīng)延遲行血管內(nèi)介入栓塞術(shù)治療的原因主要是IA破裂出血后可誘發(fā)顱內(nèi)動(dòng)脈痙攣，可在一定程度上影響介入導(dǎo)管的操作準(zhǔn)確性，從而導(dǎo)致栓塞失敗[18-19]。但血管痙攣的發(fā)生包括急性反應(yīng)期與慢性反應(yīng)期。急性反應(yīng)期為破裂出血后的若干分鐘以內(nèi)且持續(xù)時(shí)間較短，不易被發(fā)現(xiàn)，而慢性反應(yīng)期為破裂出血的3 d，持續(xù)時(shí)間較長。因此，通過完善術(shù)前檢查確定患者未處于血管痙攣的急性期，則可在保障栓塞效果的前提下開展栓塞術(shù)。延遲開展栓塞術(shù)時(shí)，病情進(jìn)展至血管痙攣的慢性期，此時(shí)凝血塊溶解、血紅蛋白釋放，行栓塞操作會(huì)對血管造成刺激，加重血管痙攣程度，特別動(dòng)脈痙攣可影響導(dǎo)絲的正常推進(jìn)，從而影響栓塞效果。另外，延遲施術(shù)可致患者腦組織的損傷加重，不利于患者術(shù)后神經(jīng)功能的恢復(fù)。

本研究結(jié)果表明，觀察組患者的栓塞成功率高于延遲組患者，提示發(fā)病后72 h以內(nèi)施術(shù)能夠提高Ⅰ～Ⅲ級IA破裂患者的栓塞成功率。馬修堯等[20]的研究認(rèn)為早期與超早期行栓塞術(shù)治療高級別IA破裂可獲得更為良好的療效，與本研究的結(jié)論可相互支持。本研究中，兩組患者的Cys-C、NSE、S100-β、MMP9、ET-1水平均低于本組術(shù)前，且觀察組患者的Cys-C、NSE、S100-β、MMP9、ET-1水平均低于延遲組患者，提示發(fā)病后72 h以內(nèi)施術(shù)可有效減輕Ⅰ～Ⅲ級IA破裂患者的血管與神經(jīng)功能損傷，并可更好地預(yù)防血栓形成。TNF-α、IL-6、CRP均是臨床上常用的促炎因子，IA破裂與栓塞術(shù)損傷均可誘發(fā)炎性反應(yīng)，使TNF-α、IL-6、CRP水平異常升高。本研究結(jié)果提示發(fā)病后72 h以內(nèi)施術(shù)能夠有效減輕Ⅰ～Ⅲ級IA破裂患者的炎性反應(yīng)，這與早期施術(shù)有效減輕了患者腦組織、血管及神經(jīng)組織的損傷有關(guān)。本研究亦發(fā)現(xiàn)，發(fā)病后72 h以內(nèi)施術(shù)能夠降低Ⅰ～Ⅲ級IA破裂患者的術(shù)后再出血發(fā)生率。兩組患者其他術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示發(fā)病后72 h以內(nèi)施術(shù)安全可行。通過出院前對比可知，觀察組患者的臨床療效優(yōu)于延遲組患者，提示發(fā)病后72 h以內(nèi)施術(shù)可提高血管內(nèi)介入栓塞術(shù)的臨床療效。

綜上所述，發(fā)病后72 h以內(nèi)采用血管內(nèi)介入栓塞術(shù)治療Ⅰ～Ⅲ級IA破裂，可提高栓塞效果和臨床療效，主要是通過減輕患者炎性反應(yīng)，改善患者神經(jīng)、血管、腦損傷等機(jī)制發(fā)揮這一作用，并可降低術(shù)后再出血發(fā)生率，手術(shù)時(shí)機(jī)的選擇安全可行。