董 偉，黃小英，湯喜蘭，汪新娌，徐希強(qiáng)，趙國巍，梁新麗*，楊 明

1.江西中醫(yī)藥大學(xué) 現(xiàn)代中藥制劑教育部重點實驗室，江西 南昌 330004

2.江西科技師范大學(xué)藥學(xué)院，江西 南昌 330013

支氣管哮喘是由多種細(xì)胞和細(xì)胞組分參與的氣道慢性炎癥性疾病。這種慢性炎癥導(dǎo)致氣道高反應(yīng)性增加，常伴有廣泛多變的可逆性氣流受限，引起反復(fù)發(fā)作的喘息、氣急、胸悶或咳嗽等癥狀。全球哮喘病防治創(chuàng)議顯示哮喘發(fā)病率在世界范圍內(nèi)呈上升趨勢。據(jù)統(tǒng)計，全球患病率為1%～18%，約3 億人患有哮喘，每年約有25 萬人死于哮喘[1]。目前吸入激素治療作為持續(xù)性哮喘的主流治療方法，但調(diào)查顯示全球?qū)τ谙目刂迫圆焕硐?，因此仍然需要開發(fā)新的藥物或?qū)ふ倚碌闹委煼椒?。研究發(fā)現(xiàn)植物精油及其含有的萜烯類成分，可松弛支氣管平滑肌、減輕氣道炎癥，在哮喘患者服用后，減少β 受體激動劑、糖皮質(zhì)激素、茶堿類的臨床使用量，從而預(yù)防哮喘發(fā)生[2]。本文總結(jié)了植物精油抗支氣管哮喘作用的相關(guān)研究，為其進(jìn)一步研究提供思路和建議。

1 植物精油抗哮喘作用的主要成分

植物精油是從芳香植物花、葉、莖枝、種子、果實、根或樹皮中提取的含有多種天然生物活性化合物的具有揮發(fā)性的混合物。植物精油雖然組成成分復(fù)雜，但一般數(shù)種化合物占較大比例，使不同的精油具有相對固定的理化性質(zhì)及生物活性。植物精油的主要成分為萜類化合物，大多數(shù)為單萜類化合物，包括單萜烴、氧化單萜、倍半萜碳?xì)浠衔?、氧化倍半萜。研究顯示Lippia alnifoliaMart.&Schauer 精油中單萜類化合物占70.9%；單萜碳?xì)浠衔镎?.1%，氧化單萜化合物占63.8%，倍半萜碳?xì)浠衔镎?6.4%，氧化倍半萜化合物占1.0%，總計占精油含量的98.4%[3]。而西藏長葉松Pinus roxburghiiSarg.精油中倍半萜碳?xì)浠衔镎贾饕匚唬?7.13%，單萜、含氧單萜、含氧倍半萜分別占總油成分的7.75%、6.24%、19.79%[4]。此外，植物物種產(chǎn)生的次生代謝產(chǎn)物的含量和數(shù)量會受到多種因素的影響，如太陽輻射、溫度、降水、海拔、土壤、收集時間等，從而導(dǎo)致即便植物物種相同但其精油的化學(xué)成分卻有很大的差異[3]。如同為L.alnifolia精油，有的產(chǎn)地主要成分為β-石竹烯（37.4%）和香芹酚（27.3%）；有的產(chǎn)地主要成分為檸檬烯（47.2%）和胡椒烯酮氧化物（44.6%）[3]。近年來具有抗哮喘活性的植物精油見表1。

表1 具有抗哮喘活性的植物精油Table 1 Plant essential oils with anti-asthmatic activity

續(xù)表1

2 植物精油抗哮喘作用的作用機(jī)制

2.1 松弛支氣管平滑肌

目前認(rèn)為氣道高反應(yīng)性是支氣管哮喘的共同病理特征。氣道高反應(yīng)性是指氣道對正常不引起或僅引起輕度應(yīng)答反應(yīng)的刺激物出現(xiàn)過度的氣道收縮反應(yīng)。研究顯示多種植物精油對氣道平滑肌有松弛作用，可松弛卡巴膽堿、乙酰膽堿、組胺、氯化鉀導(dǎo)致的支氣管平滑肌收縮[3,5-14,25-27]；以及松弛卡巴膽堿、乙酰膽堿、氯化鈣、氯化鉀導(dǎo)致的腸道平滑肌收縮[7,10,13,27]，從而降低氣道高反應(yīng)性，對哮喘發(fā)揮治療作用。此外艾葉精油具有平喘作用，可松弛氯化鋇導(dǎo)致的豚鼠支氣管平滑肌收縮[28]。而石菖蒲精油及其成分α-細(xì)辛醚、β-細(xì)辛醚對豚鼠哮喘模型有緩解作用，并且在離體實驗中可松弛組胺、乙酰膽堿導(dǎo)致的支氣管平滑肌收縮[29-30]。植物精油松弛支氣管平滑肌的作用機(jī)制可能與植物精油激活多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑有關(guān)，如前列腺素和一氧化氮（nitrogen oxide，NO）產(chǎn)生，β2受體[8]和N 受體激活，抑制磷酸二酯酶活性[10,13]，從而使K＋通道激活和Ca2＋釋放減少[3]。有研究發(fā)現(xiàn)植物精油可激活可溶性鳥苷酸環(huán)化酶，使環(huán)磷鳥苷濃度增加，激活蛋白激酶G，使電壓門控型鉀通道和鈣離子激活鉀通道磷酸化[5]，阻斷鈣離子內(nèi)流[7,9]。

2.2 減輕氣道炎癥

植物精油具有抗炎作用，可拮抗脂多糖引起的炎癥反應(yīng)[31]，對角叉菜膠誘導(dǎo)的大鼠急性炎癥模型，可降低前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）、組胺和5-羥色胺水平[32]。植物精油對角叉菜膠、組胺、右旋糖酐誘導(dǎo)的足腫脹有明顯的抑制作用；對乙酸誘發(fā)的腹部扭體，對巴豆油引起的小鼠耳腫脹、白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的遷移、小鼠腸系膜微循環(huán)中中性粒細(xì)胞滾動和黏連、甲醛試驗、腹膜炎血管通透性實驗中花生四烯酸通透性有明顯的抗炎作用[33-34]。

2.2.1 抑制促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生 Th2 細(xì)胞可釋放多種細(xì)胞因子直接引起各種炎癥細(xì)胞的聚集和激活，促發(fā)炎癥反應(yīng)。植物精油對哮喘動物模型有抗炎作用，可能通過抑制趨化因子單核細(xì)胞趨化蛋白-1（monocyte chemotactic protein-1，MCP-1）、巨噬細(xì)胞集落刺激因子、巨噬細(xì)胞炎性蛋白-1β 的表達(dá)來減少炎癥[15]，并抑制炎癥細(xì)胞浸潤肺部[17]；降低白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、TNF-α 水平[4]；可抑制小鼠哮喘模型Th2 細(xì)胞因子IL-4、IL-5、IL-13 水平和黏液細(xì)胞產(chǎn)生的Muc5b 表達(dá)，抑制過敏性炎癥和黏液性細(xì)胞的增生[15]。在脂多糖刺激的人巨噬細(xì)胞RAW264.7、小鼠巨噬細(xì)胞J774A.1 等細(xì)胞炎癥模型中，植物精油可抑制NO 生成、降低誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）的表達(dá)；對人結(jié)腸腺癌細(xì)胞系C2BBe1 細(xì)胞慢性炎癥模型也有抗炎作用，使iNOS、核因子κB抑制蛋白α 表達(dá)減少[18]。

植物精油中所含的單萜烯成分是具有抗炎活性的天然產(chǎn)物，已在多項研究中得到證明可以控制炎癥癥狀，香茅醇、α-松油醇和香芹酚對卵清蛋白誘導(dǎo)小鼠哮喘模型可降低白細(xì)胞遷移和TNF-α 水平，其可能是通過調(diào)節(jié)環(huán)氧酶、PGE2、H1受體而抗炎、抗過敏治療哮喘[35]。巨噬細(xì)胞預(yù)先給予檸檬烯后，可以抑制脂多糖誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，減少TNF-α、IL-6、IL-1β 等促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生[21]。植物精油對人嗜酸性粒細(xì)胞具有抗炎作用，可以降低IL-5 水平，減少嗜酸性細(xì)胞炎癥[15]；可以通過減少核因子-κB（nuclear factor-kappaB，NF-κB）活化產(chǎn)生的MCP-1、減少活性氧的產(chǎn)生阻止嗜酸性粒細(xì)胞的遷移，對哮喘的治療有潛在的作用[22]。

此外中藥復(fù)方中提取的精油對炎癥也有抑制作用。三拗湯精油可抑制卵清蛋白誘導(dǎo)的豚鼠哮喘模型中IL-4、IL-5 水平，并提高干擾素-γ水平，改善并抑制支氣管炎癥，從而控制哮喘癥狀[36]。定喘湯精油可降低脂多糖刺激巨噬細(xì)胞RAW264.7 炎癥介質(zhì)IL-1β、TNF-α、MCP-1、趨化因子配體-5/巨噬細(xì)胞炎癥蛋白-1（macrophage inflammatory protein-1α，MIP-1）的釋放，其作用與抑制IL-1 受體相關(guān)激酶（interleukin-1 receptor-associated kinase 1，IRAK）/NF-κB、IRAK/激活蛋白1（activator protein-1，AP-1）和TANK 結(jié)合激酶1（TANK-binding kinase 1，TBK1）/干擾素調(diào)節(jié)因子3（interferon regulatory factor 3，IRF3）通路有關(guān)[37]。

2.2.2 阻斷IgE 介導(dǎo)的炎癥途徑 Th2 細(xì)胞分泌IL-4 調(diào)控B 淋巴細(xì)胞生成IgE，后者結(jié)合到肥大細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞上的特異性受體，使之呈現(xiàn)出過敏狀態(tài)，通過引起肥大細(xì)胞釋放炎癥介質(zhì)和招募嗜酸性粒細(xì)胞來啟動過敏反應(yīng)。卵清蛋白誘發(fā)的哮喘模型類似于慢性氣道炎癥的病理狀態(tài)，其特點是淋巴細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞浸潤進(jìn)入支氣管腔。植物精油對組胺和卵清蛋白致哮喘模型實驗動物支氣管收縮有舒張作用，可阻斷IgE 引起的肥大細(xì)胞釋放炎癥介質(zhì)，抑制嗜酸性粒細(xì)胞招募所致的過敏反應(yīng)和組織損傷[11-12]。法尼醇是一種無環(huán)倍半萜醇，廣泛存在于自然界各種植物精油中。已有研究表明，它在減輕過敏性哮喘、膠質(zhì)增生、水腫及抗癌、抗炎等方面具有重要的醫(yī)學(xué)應(yīng)用價值[38]。對于卵清蛋白誘導(dǎo)哮喘模型小鼠，法尼醇可以提高IgG2a/IgE 抗體效價，降低血清低密度脂蛋白膽固醇/高密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol/high-density lipoprotein cholesterol，LDL-C/HDL-C）和HDL-C/總膽固醇（total cholesterol，TC）比值的異常，改善哮喘小鼠血清脂質(zhì)水平[39]。

2.2.3 抑制核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3（nucleotide-binding oligomerization domain-like receptor protein 3，NLRP3）炎性小體 NLRP3 炎性小體一旦被激活，可招募活化半胱天冬氨酸蛋白酶 1（cysteine aspartate proteinase 1，Caspase-1），激活并釋放炎性因子IL-1β 和IL-18，加重哮喘氣道炎性反應(yīng)。NF-κB 通路的活化與NLRP3 的活化密切相關(guān)，NLRP3 促進(jìn)NF-κB 激活介導(dǎo)IL-1β 和IL-18 產(chǎn)生并引起炎癥。正常情況下，細(xì)胞NLRP3 表達(dá)量極低，需要NF-κB 激活轉(zhuǎn)錄出NLRP3 mRNA。NLRP3 與配體結(jié)合活化后，其結(jié)構(gòu)域顯露，NLRP3 寡聚化，形成NLRP3 ASC 復(fù)合物，活化Caspase-1，激活I(lǐng)L-1β 和IL-18 并誘發(fā)GSDMD 蛋白裂解，釋放炎性因子IL-1β、IL-18、IL-1α 等。植物精油及其成分肉桂醛和芳樟醇可能通過抑制P2×7R/NLRP3 炎癥通路激活，抑制炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生，改善肺損傷，降低了肺組織中中性粒細(xì)胞和NO 水平；降低NLR 家族、NLRP3、IL-1 和iNOS mRNA 的表達(dá)；還降低了肺組織NLRP3、Caspase-1（p20）、Pro-IL-1β 和嘌呤能P2 × 7R 的蛋白表達(dá)[15]。肉桂醛對促炎癥細(xì)胞因子產(chǎn)生的抗炎作用與通過抑制Toll 樣受體4（tolllike receptor 4，TLR4）/MD2、MyD88、NLRP3、ASC和Caspase-1 的表達(dá)而抑制NF-κB 和Caspase-1 活性有關(guān)[19]。

2.2.4 抗氧化作用 哮喘是氣道的慢性炎癥，其中各種炎性細(xì)胞（如嗜酸性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和T 淋巴細(xì)胞）的水平發(fā)生變化，在炎性病灶中，這些細(xì)胞除支氣管上皮細(xì)胞外還可產(chǎn)生氧化劑。許多引發(fā)或加劇哮喘的刺激，包括病毒和污染物感染，都可以激活氧化劑的產(chǎn)生，誘發(fā)炎癥，產(chǎn)生哮喘癥狀。哮喘中觀察到的慢性氣道炎癥是由抗氧化功能減弱或低下引起的進(jìn)行性上皮損害。植物精油表現(xiàn)出抗氧化作用，可降低炎癥組織中活性氧水平[24]，增加過氧化氫酶和超氧化物歧化酶含量，降低髓過氧化物酶（myeloperoxidase，MPO）含量[4,14]，并減少肺實質(zhì)中的炎癥細(xì)胞，減輕或逆轉(zhuǎn)卵清蛋白誘導(dǎo)的哮喘模型小鼠的呼吸系統(tǒng)損傷[23]。植物精油局部應(yīng)用可降低佛波酯誘導(dǎo)的局部炎性細(xì)胞浸潤和活性氧水平。

目前認(rèn)為哮喘是由Th2 細(xì)胞介導(dǎo)的對變應(yīng)原的一種高反應(yīng)免疫炎癥，作用機(jī)制見表2。

表2 植物精油減輕氣道炎癥的作用機(jī)制Table 2 Mechanisms on reducing airway inflammation of plant essential oils

2.3 抑制氣道重塑

氣道重塑是支氣管哮喘重要的病理特征之一，主要表現(xiàn)為氣道壁增厚和細(xì)胞外基質(zhì)沉積，膠原沉積，上皮下纖維化，平滑肌增生和肥大，肌成纖維細(xì)胞增殖及黏液腺，杯狀細(xì)胞化生及增生，上皮下網(wǎng)狀層增厚以及微血管生成等。轉(zhuǎn)化生長因子-β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）誘導(dǎo)上皮下成纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化，肌成纖維細(xì)胞活化后使過量基質(zhì)沉積，生成并釋放炎癥介質(zhì)，血小板衍生生長因子（platelet derived growth factor，PDGF）、內(nèi)皮素-1（endothelin-1，ET-1）和類胰島素生長因子-1（insulin-like growth factor-1，IGF-1）等導(dǎo)致氣道重塑。蒼耳子精油可降低卵清蛋白誘導(dǎo)哮喘大鼠的肺組織總管壁厚度、內(nèi)壁厚度和平滑肌厚度，降低支氣管肺泡灌洗液中Ⅲ型前膠原的含量[50]。蒼耳子精油可調(diào)節(jié)TGF-β1/Smad 信號通路，抑制PDGF、ET-1 和IGF-1 的表達(dá)，從而抑制了上皮下纖維化，氣道壁胞外基質(zhì)合成，氣道平滑肌細(xì)胞增殖、遷移等，減輕或抑制氣道重塑[50]。

2.4 消除過敏原和增加機(jī)體對過敏原的耐受性

哮喘是與過敏原吸入相關(guān)的慢性呼吸系統(tǒng)疾病。屋塵是含有許多不同過敏原的混合物，但主要過敏原是螨蟲，是引發(fā)哮喘、鼻炎和異位性皮膚炎等特異性疾病的最重要室內(nèi)誘因。據(jù)統(tǒng)計多達(dá)85%哮喘患者對室內(nèi)塵螨敏感[51]。植物精油具有較高的揮發(fā)性，在較短的時間內(nèi)可有效防治節(jié)肢動物害蟲。荊芥精油（主要含有荊芥內(nèi)酯和石竹烯）對室內(nèi)塵螨具有很強(qiáng)驅(qū)避作用，螨蟲對其食物來源的吸引力隨著精油劑量的增加而降低[51]。殼多糖是真菌細(xì)胞壁以及蟹、蝦和昆蟲外骨骼的重要組成部分，并且是房屋塵埃的常見成分。在工作場所和家庭中殼多糖暴露的增加與哮喘和其他過敏性疾病有關(guān)。在哮喘的動物模型中，殼多糖可誘導(dǎo)2 型免疫反應(yīng)、嗜酸性粒細(xì)胞炎癥和其他巨噬細(xì)胞活化。香芹酚及其異構(gòu)體百里酚存在于多種植物精油當(dāng)中，可以抑制哮喘模型中的過敏性炎癥，并抑制殼多糖對人氣管上皮Beas-2B 細(xì)胞、人肺腺癌A549 細(xì)胞和人黏液表皮樣肺癌H292 細(xì)胞的促炎癥反應(yīng)，降低TLR4的蛋白水平，抑制TLR2 的蛋白水平，并增加對TLR介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)有負(fù)調(diào)節(jié)作用的SH2 結(jié)構(gòu)含磷酸肌醇1 和細(xì)胞因子信號抑制因子-1 的蛋白水平[52]。

3 植物精油抗哮喘作用的安全性

植物精油由于具有殺菌、抗真菌、抗病毒、殺螨的作用，基于生態(tài)原因，在普通人群和哮喘人群中逐漸增多用來凈化室內(nèi)空氣。植物精油的主要活性化合物屬于單萜烯類和倍半萜類，是最常見的生物活性揮發(fā)性有機(jī)化合物。盡管有文獻(xiàn)顯示化學(xué)活性揮發(fā)性有機(jī)化合物暴露與哮喘、哮喘癥狀和呼吸功能受損之間存在關(guān)聯(lián)，但研究顯示含有植物精油的空氣凈化噴霧劑對輕度或中度過敏性哮喘患者比較安全，不會增加氣道炎癥，在每天兩次接觸含有精油的噴霧劑1 個月后，患者支氣管炎癥、肺功能和哮喘控制未受到影響[53]。

但也有研究顯示植物散發(fā)于空氣當(dāng)中的生物揮發(fā)性有機(jī)化合物如蒎烯、樟腦、芳樟醇、乙酸芳樟酯、苯甲醛和苯甲酸等濃度升高可導(dǎo)致呼吸道癥狀，包括最大呼氣流量降低和鼻充血增加。姚金娘科植物（桉樹、白千層、麥盧卡、紅千層）、十字花科植物（油菜）和針葉樹中的蒎烯通過抑制嗜酸性細(xì)胞凋亡從而導(dǎo)致出現(xiàn)呼吸道炎癥以及炎癥的持續(xù)。廣泛使用的含有生物揮發(fā)性有機(jī)化合物的植物精油產(chǎn)品，如芳樟醇與呼吸道癥狀有關(guān)[54]。另外有報道顯示局部應(yīng)用澳大利亞茶樹油后引起全身性過敏反應(yīng)，立即出現(xiàn)潮紅、瘙癢、喉嚨收縮、頭暈等癥狀[55]。

4 結(jié)語

植物精油具有抗支氣管哮喘的作用，可以通過減輕氣道炎癥、改善氣道順應(yīng)性、抑制氣道重塑、消除過敏原和增加機(jī)體對過敏原的耐受性等方面控制哮喘癥狀。盡管許多研究報道了植物精油抗哮喘的作用及其可能作用機(jī)制，但仍需要進(jìn)行更多研究才能將其安全適當(dāng)?shù)貞?yīng)用于哮喘治療。為了治療的有效性，應(yīng)當(dāng)考慮哮喘的類型、植物精油劑量和給藥方式。雖然有研究顯示植物精油對哮喘患者安全性比較高，但植物散發(fā)于空氣當(dāng)中的生物揮發(fā)性有機(jī)化合物是環(huán)境污染的來源之一和過敏原，從而引起過敏反應(yīng)，反而對哮喘不利。此外以植物精油為主要應(yīng)用手段的芳香療法目前逐漸流行，部分中藥也是精油的提取來源。植物精油從其制備過程來看，類比中藥藥性取其氣、去其形、走而不守的特性，具有高流通性、高滲透性、低持久性等特點，從而舒通氣血、調(diào)暢氣機(jī)，增進(jìn)機(jī)體體內(nèi)氣的流通從而防治疾病。但從中醫(yī)理論角度探討植物精油的理論依然欠缺。因此亟待從中醫(yī)原創(chuàng)思維角度結(jié)合現(xiàn)代研究，取類比象構(gòu)建植物精油的中醫(yī)藥性理論，將芳香療法與中醫(yī)理論融合以從中醫(yī)治法學(xué)角度指導(dǎo)植物精油的應(yīng)用。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突