孫蘭鳳，黃琪，韋雷，劉朝寧，馬美剛，韋興，廖宇晗，吳原

目前約有30%的難治性顳葉癲癇(TLE)為常規(guī)MRI陰性TLE(MRI-negative TLE,TLE-N)，即在常規(guī)MRI上未發(fā)現(xiàn)病變，或病變與致癇灶無(wú)關(guān)[1]。一般認(rèn)為，TLE-N藥物控制良好的比例明顯更大[2]，但是為什么部分TLE-N藥物難治仍是一個(gè)謎。因此，尋找藥物難治性TLE-N(rTLE-N)與藥物控制性TLE-N(cTLE-N)之間腦結(jié)構(gòu)的差異顯得尤為重要。雖然已有學(xué)者對(duì)TLE-N腦灰質(zhì)及腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行研究[3-8]，但對(duì)rTLE-N與cTLE-N 腦灰質(zhì)及腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)拓?fù)鋵傩赃M(jìn)行比較分析的研究仍十分有限，特別是腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)拓?fù)鋵傩缘牟町悺Ｒ虼?，本研究將探討rTLE-N與cTLE-N腦灰質(zhì)體積及腦白質(zhì)結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)拓?fù)鋵傩圆町?，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

納入2017年3月至2019年8月在我院就診的35例成人右利手TLE-N作為病例組，TLE-N納入標(biāo)準(zhǔn)：具有TLE典型臨床表現(xiàn)；發(fā)作期及發(fā)作間期癇樣放電起源于顳葉；3.0T常規(guī)頭顱MRI(包括T1WI、T2WI及T2-FLAIR序列)診斷為正常頭顱MRI。排除標(biāo)準(zhǔn)：3.0T常規(guī)MRI發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)病變；合并其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病或其他嚴(yán)重的系統(tǒng)性疾病。根據(jù)國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟(ILAE)2010 年的藥物難治性癲癇診斷標(biāo)準(zhǔn)及癲癇“無(wú)發(fā)作”定義[9]，將病例組分成藥物難治性TLE-N組(rTLE-N)20例及藥物控制性TLE-N(cTLE-N)15例。同期招募20例與病例組性別、年齡相匹配的3.0T常規(guī)頭顱MRI正常的健康志愿者為健康對(duì)照組(HC)。

1.2 研究方法

1.2.1 MRI數(shù)據(jù)采集

使用荷蘭飛利浦公司 Achieva 3.0 T 超導(dǎo)磁共振掃描儀掃描。①常規(guī)MRI：T1WI： TR=2 000 ms， TE=20 ms；T2WI：TR=2 600 ms，TE=80 ms；T2-FLAIR：TR=6 000 ms，TE=120 ms；②3DT1：TR=20 ms，TE=3.5 ms，無(wú)間隔連續(xù)掃描，矩陣=512×512，F(xiàn)OV=240 mm×240 mm,層厚=1 mm；③DTI：采集32個(gè)擴(kuò)散梯度方向，TR=8 236 ms， TE=68 ms，翻轉(zhuǎn)角度90°，矩陣=112×112，b=0和1 000 s/mm2，F(xiàn)OV=224 mm×224 mm，層厚=2 mm，層間距=0 mm。

1.2.2 VBM數(shù)據(jù)預(yù)處理

基于MATLAB軟件采用SPM12及CAT12將3DT1結(jié)構(gòu)像配準(zhǔn)到標(biāo)準(zhǔn)蒙特利爾神經(jīng)病學(xué)研究所(MNI)標(biāo)準(zhǔn)化空間，然后對(duì)標(biāo)準(zhǔn)化后的T1圖像分割灰質(zhì)，采用8 mm半高全寬(FWHM)高斯核進(jìn)行平滑，最后計(jì)算顱內(nèi)總體積。

1.2.3 白質(zhì)結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建

使用PANDA軟件對(duì)DTI數(shù)據(jù)進(jìn)行頭動(dòng)及渦流校正、去除非腦組織(剝腦閾值設(shè)0.2)，計(jì)算各向異性分?jǐn)?shù)(FA)，采用確定性纖維追蹤技術(shù)FACT算法(FA閾值為0.2～1，追蹤轉(zhuǎn)角>45°停止纖維束追蹤)構(gòu)建網(wǎng)絡(luò)的邊；再使用解剖自動(dòng)標(biāo)記模板90( AAL_90)將全腦劃分為90個(gè)腦區(qū)作為90個(gè)網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)，最后得到90×90的FA矩陣。

1.2.4 白質(zhì)結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)拓?fù)鋮?shù)計(jì)算

使用GRETNA軟件對(duì)所得FA矩陣進(jìn)行圖論分析，稀疏度(sparsity)范圍為0.05～0.4，間隔為0.01。計(jì)算網(wǎng)絡(luò)拓?fù)鋮?shù)見表1。

表1 計(jì)算的網(wǎng)絡(luò)拓?fù)鋮?shù)

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

VBM數(shù)據(jù)使用SPM12中的一般線性模型統(tǒng)計(jì)分析差異腦區(qū)，將顱內(nèi)總體積作為協(xié)變量，初始統(tǒng)計(jì)閾值設(shè)為P<0.001，簇大小(cluster size) ≥50體素，存在差異時(shí)使用更嚴(yán)格的統(tǒng)計(jì)閾值P<0.05，采用錯(cuò)誤發(fā)現(xiàn)率(FDR)校正。

2 結(jié)果

2.1 人口學(xué)及臨床資料

3組在年齡、性別上匹配良好，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。rTLE-N組和cTLE-N組在起病年齡、病程、放電側(cè)上比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。rTLE-N組較cTLE-N組使用抗癲癇藥物(AED)種類較多(P<0.05)。結(jié)果詳見表2。

表2 rTLE-N組、cTLE-N組與HC組人口學(xué)信息及臨床資料比較

2.2 VBM腦灰質(zhì)體積比較

與HC組相比，rTLE-N組11個(gè)腦區(qū)灰質(zhì)萎縮(P<0.001)，F(xiàn)DR校正時(shí)，其中10個(gè)腦區(qū)萎縮仍有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，F(xiàn)DR校正)，cTLE-N組2個(gè)腦區(qū)灰質(zhì)萎縮(P<0.001)，但經(jīng)FDR校正后無(wú)顯著差異(P>0.05，F(xiàn)DR校正)，均未發(fā)現(xiàn)rTLE-N組或cTLE-N組灰質(zhì)體積顯著增加的腦區(qū)(P>0.001)。與cTLE-N組相比，rTLE-N組10個(gè)腦區(qū)灰質(zhì)萎縮(P<0.001)，但FDR校正后無(wú)顯著差異(P>0.05，F(xiàn)DR校正)，未發(fā)現(xiàn)rTLE-N組灰質(zhì)體積顯著增加的腦區(qū)(P>0.001)。結(jié)果詳見表3。圖1-3見封三。

表3 rTLE-N組、cTLE-N組與HC組VBM腦灰質(zhì)體積比較

2.3 腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)拓?fù)鋵傩苑治鼋Y(jié)果

在任何閾值下3組均存在γ?1、λ≈1及σ>1(圖4)，表明3組白質(zhì)結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)均具有小世界屬性。聚類系數(shù)(Cp)在3組間比較差異無(wú)顯著意義(P>0.05)。與HC組比較，rTLE-N組最短路徑長(zhǎng)度(Lp)增加、全局效率(Eg)及局部效率(Eloc)下降(P<0.05)，cTLE-N組Lp增加、Eg下降(P<0.05)，而Eloc差異無(wú)顯著意義(P>0.05)。與cTLE-N組比較，rTLE-N組Lp增加、Eg及Eloc下降(P<0.05)。結(jié)果詳見表4。

圖4 3組研究對(duì)象小世界屬性參數(shù)

表4 rTLE-N組、cTLE-N組與HC組網(wǎng)絡(luò)拓?fù)鋵傩詤?shù)比較

3 討論

3.1 基于VBM的腦灰質(zhì)改變

本研究中，與HC組比較，cTLE-N組經(jīng)FDR校正后灰質(zhì)體積無(wú)明顯改變，而rTLE-N組經(jīng)FDR校正后仍存在多個(gè)腦區(qū)灰質(zhì)萎縮。與本結(jié)果類似，有研究表明未觀察到cTLE-N灰質(zhì)萎縮[3,4]，而在rTLE-N中觀察到額眶前額皮質(zhì)、小腦、新皮質(zhì)顳區(qū)和右海馬旁回、雙側(cè)的扣帶和海馬、左側(cè)顳上回以及右側(cè)的丘腦、尾狀核、梭狀回和枕葉灰質(zhì)萎縮[5]，這些腦區(qū)與本研究結(jié)果基本一致。

對(duì)比HC組，我們發(fā)現(xiàn)rTLE-N組雙側(cè)海馬萎縮。與本研究結(jié)果相反，一些研究表明在TLE-N中沒有觀察到海馬萎縮，并認(rèn)為TLE-N是區(qū)別于伴海馬硬化的TLE(TLE-HS)的不同疾病[6-7]。事實(shí)上，有VBM研究在rTLE-N和cTLE-N中發(fā)現(xiàn)海馬萎縮[5,10]，還有研究[11-12]表明TLE-N雖然總海馬體積沒有萎縮，但是存在與TLE-HS相同海馬亞區(qū)的萎縮，但程度較輕。因此，一些學(xué)者提出不同觀點(diǎn)，認(rèn)為TLE-N和TLE-HS屬于同一病理學(xué)連續(xù)譜[12-13]。結(jié)合本研究結(jié)果，我們考慮rTLE-N可能是一種輕微TLE-HS，而cTLE-N可能是區(qū)別于TLE-HS的不同疾病或是一種更輕微的TLE-HS。這種可能性提示我們應(yīng)定期復(fù)查影像學(xué)以盡早發(fā)現(xiàn)個(gè)體腦結(jié)構(gòu)變化，因?yàn)橐延醒芯勘砻鱐LE-HS存在海馬及顳外腦區(qū)進(jìn)行性萎縮[4,14-15]。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，rTLE-N比cTLE-N存在更廣泛的灰質(zhì)萎縮，提示rTLE-N與cTLE-N致癇網(wǎng)絡(luò)不同，rTLE-N腦結(jié)構(gòu)損害程度較cTLE-N重。類似地，已有證據(jù)顯示藥物難治性癲癇患者存在更嚴(yán)重的腦部結(jié)構(gòu)改變[16-17]。rTLE-N腦結(jié)構(gòu)損害更重的機(jī)制不明，可能涉及以下機(jī)制：①癲癇發(fā)作及癇樣放電擴(kuò)散的局部興奮毒性效應(yīng)導(dǎo)致區(qū)域神經(jīng)元丟失[7];②其他的病理機(jī)制，如遺傳和環(huán)境因素，可能也參與了灰質(zhì)萎縮過程。癲癇發(fā)作可能只是癲癇患者神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)的漸進(jìn)病理過程的一種表現(xiàn)[4,14];③本研究中rTLE-N具有更高的部分AED負(fù)荷，因此AED可能是加重rTLE-N灰質(zhì)萎縮的因素之一。有研究表明丙戊酸可能會(huì)導(dǎo)致腦萎縮[18]，但某些AED也可能具有神經(jīng)保護(hù)作用[19]。

對(duì)比HC組及cTLE-N組，我們?cè)趓TLE-N組均發(fā)現(xiàn)了丘腦萎縮。丘腦在癲癇發(fā)作的調(diào)節(jié)、擴(kuò)散和終止中起著重要的作用[20-22]，且丘腦前核深部電刺激已經(jīng)被證明是一種控制rTLE-N癲癇發(fā)作的有效治療方法[23]。本結(jié)果提示丘腦可能是rTLE-N癲癇發(fā)作網(wǎng)絡(luò)重要的一部分，丘腦萎縮可能在rTLE-N中發(fā)揮了病理生理作用。此外，本研究發(fā)現(xiàn)rTLE-N顳葉及顳外多處腦區(qū)灰質(zhì)萎縮，這可能與rTLE-N患者的認(rèn)知及精神等共病有關(guān)。

3.2 結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)全局拓?fù)鋵傩?/h3>

小世界網(wǎng)絡(luò)是介于規(guī)則網(wǎng)絡(luò)和隨機(jī)網(wǎng)絡(luò)二者之間的一種網(wǎng)絡(luò)模型，具有較高的Cp及較短的Lp[24]，能夠保證以較低的成本實(shí)現(xiàn)信息傳輸[25]，被認(rèn)為是高效的網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)。有研究已經(jīng)證明不僅健康人腦網(wǎng)絡(luò)具有小世界屬性[25-26]，癲癇患者腦網(wǎng)絡(luò)同樣具有小世界屬性[8]，但有可能傾向于向隨機(jī)或規(guī)則網(wǎng)絡(luò)轉(zhuǎn)變[27]。與既往研究一致，本研究顯示3組白質(zhì)結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)均具有小世界屬性，說(shuō)明3組白質(zhì)結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)仍具有高效-經(jīng)濟(jì)的信息處理模式。

雖然3組均符合小世界屬性，但本研究發(fā)現(xiàn)TLE-N白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)拓?fù)鋮?shù)已經(jīng)發(fā)生改變，表明TLE-N是一種腦網(wǎng)絡(luò)疾病，且rTLE-N比cTLE-N存在更嚴(yán)重的結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)破壞。目前關(guān)于TLE-N結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)的研究很少，最近一項(xiàng)基于DTI的結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)研究與本研究結(jié)果類似，顯示相比HC，TLE-N患者Lp增加、Eg及Eloc下降，而Cp無(wú)顯著改變[8]。Lp和Eg可以衡量網(wǎng)絡(luò)整合信息能力，Eloc可以衡量局部區(qū)域信息處理能力。已經(jīng)有研究發(fā)現(xiàn)癲癇患者認(rèn)知功能與Cp呈正相關(guān)，與Lp呈負(fù)相關(guān)[28]。因此我們的結(jié)果提示，cTLE-N與rTLE-N整體網(wǎng)絡(luò)信息處理能力下降，rTLE-N局部區(qū)域信息處理能力亦下降，這些改變可能反映TLE-N認(rèn)知功能障礙，且提示rTLE-N可能認(rèn)知功能障礙程度更重。

綜上所述，TLE-N是一種腦網(wǎng)絡(luò)疾病，但rTLE-N與cTLE-N致癇網(wǎng)絡(luò)不同， cTLE-N腦灰質(zhì)萎縮較局限但已出現(xiàn)腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)拓?fù)鋵傩允軗p，而rTLE-N涉及多個(gè)腦區(qū)灰質(zhì)萎縮且腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)拓?fù)鋵傩該p害更嚴(yán)重。

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