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        血漿氧化三甲胺水平對冠心病患者預(yù)后的預(yù)測作用:劑量-反應(yīng)Meta分析

        2021-03-09 05:34:44張亞男于雪
        中國循環(huán)雜志 2021年2期
        關(guān)鍵詞:全因受試者異質(zhì)性

        張亞男,于雪

        心血管疾病是全球的主要死因,尤其在發(fā)達(dá)國家,其發(fā)病率一直居高不下[1]。動脈粥樣硬化是冠心病等心血管疾病的共同病理基礎(chǔ)。近年來,腸道菌群成為最熱門的研究領(lǐng)域之一。氧化三甲胺(trimethylamine N-oxide,TMAO)是由腸道微生物代謝產(chǎn)生的一種小型有機(jī)化合物,主要來源于膽堿(紅肉、魚、禽、蛋等食品中),后者經(jīng)腸道微生物代謝產(chǎn)生三甲胺,然后通過肝酶黃酮單氧化酶3 代謝最終生成TMAO[2]。許多研究已證實,TMAO 能促進(jìn)動脈粥樣硬化發(fā)展,是冠心病發(fā)展的重要危險因素。TMAO 主要通過激活內(nèi)皮細(xì)胞炎癥反應(yīng)通路、影響膽固醇和甾醇代謝、增強(qiáng)巨噬細(xì)胞膽固醇積聚以及激活血小板、促進(jìn)血栓形成等病理生理機(jī)制,參與動脈粥樣硬化的發(fā)展[1,3-6]。

        一些臨床流行病學(xué)研究顯示,血漿TMAO 水平升高與主要不良心血管事件(MACE)和全因死亡密切相關(guān)[7-10],但也有報道不一致的結(jié)果[11-12]。不同研究受試者的特征和疾病狀況的差異可能影響結(jié)果。目前已有Meta 分析總結(jié)了各種疾病人群中TMAO 水平與MACE 和全因死亡風(fēng)險之間的關(guān)系,但目前在冠心病患者中尚少見相關(guān)Meta 分析。我們采用劑量-反應(yīng)Meta 分析對已發(fā)表的相關(guān)研究進(jìn)行匯總分析,定量評估冠心病人群中血漿TMAO 水平與MACE 和全因死亡風(fēng)險之間的關(guān)系。

        1 資料與方法

        文獻(xiàn)檢索:計算機(jī)檢索2020 年7 月之前發(fā)表并收錄在PubMed、EMBASE、中國知網(wǎng)、萬方等數(shù)據(jù)庫中評估冠心病人群中血漿TMAO 水平與MACE 及全因死亡風(fēng)險相關(guān)性的隊列研究,檢 索 詞 為:“trimethylamine N-oxide”、“TMAO”、“atherosclerosis”、“death”、“mortality”、“stroke”、“heart failure”、“cardiovascular diseases”、“ cerebrovascular diseases”、“coronary artery disease”、“acute coronary syndrome”、“coronary heart disease”。采用主題詞+自由詞的檢索方式,同時追溯全部納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)研究對象為冠心病患者;(2)主要結(jié)局事件為MACE(心血管死亡、心肌梗死、腦卒中、血管重建、再入院)或全因死亡;(3)獲得與結(jié)局事件相關(guān)的有效HR 和95%CI。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)動物實驗;(2)綜述及病例報告;(3)無法獲取有效數(shù)據(jù);(4)重復(fù)發(fā)表的論文;(5)嚴(yán)重肝腎功能不全患者。

        文獻(xiàn)篩選及資料提?。河? 名醫(yī)師結(jié)合Cochrane 手冊根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)獨立篩選文獻(xiàn)并提取資料,意見不同時請第3 名醫(yī)師參與討論并達(dá)成一致。提取資料包括文獻(xiàn)第一作者、發(fā)表時間、受試者例數(shù)、國家、疾病特征、隨訪時間、結(jié)局事件例數(shù)、血漿TMAO 水平、與結(jié)局事件相關(guān)的血漿TMAO 水平最高分位與低分位比較的HR 及95%CI。

        文獻(xiàn)質(zhì)量評價:由2 名醫(yī)師分別進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評價,如有分歧請第3 名醫(yī)師參與協(xié)商,共同決定最終結(jié)果。采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表(Newcastle-Ottawa Scale,NOS)評價文獻(xiàn)質(zhì)量,通過3 部分共8個條目評價,具體包括研究人群選擇可比性、暴露評價或者結(jié)果評價,質(zhì)量由低到高分別對應(yīng)0~9 分。NOS 評分≥5 分認(rèn)為是高質(zhì)量研究。

        統(tǒng)計學(xué)方法:采用STATA 15.1 統(tǒng)計分析軟件進(jìn)行Meta 分析,以隨訪期間出現(xiàn)MACE 或全因死亡作為臨床結(jié)局,合并HR 及95%CI,P<0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。通過 Cochran’s Q 檢驗(檢驗水準(zhǔn)α=0.1)和I2檢驗評估納入研究的異質(zhì)性,I2<30%為低度異質(zhì)性,30%~50%為中度異質(zhì)性,>50%為高度異質(zhì)性。若各項研究結(jié)果間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性,采用固定效應(yīng)模型,反之則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。針對明顯的臨床異質(zhì)性,采用亞組分析或敏感性分析等方法進(jìn)行處理。采用漏斗圖、Egger 檢驗評價文獻(xiàn)發(fā)表偏倚,若P<0.05 提示存在發(fā)表偏倚,進(jìn)一步通過剪補(bǔ)法分析發(fā)表偏倚對Meta 分析結(jié)果所造成的影響。對于血漿TMAO 水平與MACE 之間劑量-反應(yīng)關(guān)系的評價,需要獲得研究中每分位血漿TMAO水平的均值、HR(95%CI)、受試者例數(shù)及結(jié)局事件例數(shù)。效應(yīng)量的標(biāo)準(zhǔn)誤采用廣義最小二乘法計算,若文章中未報道各分位血漿TMAO 水平均值,可采用區(qū)間上下界限的平均值,當(dāng)為開放性區(qū)間時,血漿TMAO 水平的計算方法為最下限乘以1.2。

        2 結(jié)果

        文獻(xiàn)檢索結(jié)果:檢索數(shù)據(jù)庫后共獲得1 103 篇相關(guān)文獻(xiàn),依據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)篩選后,最終納入10 篇文獻(xiàn)共12 項研究[4,7-10,12-16],其中2 篇文獻(xiàn)[7,9]中的受試者均分為兩個不同的隊列,我們將其分別作為不同的研究數(shù)據(jù)納入到分析中。其中有4 篇文獻(xiàn)結(jié)局事件為MACE[4,12-13,16],3 篇文獻(xiàn)結(jié)局事件為全因死亡[8,10,14],3 篇文獻(xiàn)結(jié)局事件兩者均包括[7,9,15]。文獻(xiàn)檢索過程見圖1。

        納入文獻(xiàn)基本特征:納入的12 項研究共包括13 332 例受試者,其中美國研究5 項[4,8-10,14]、新西蘭研究2 項[7]、中國研究2 項[15-16]、瑞士研究1 項[9]、日本研究1 項[12]、美國和歐洲合作研究1 項[13];受試者以男性為主,平均年齡62.4~74.0 歲,平均血漿TMAO 水平2.87~7.50 μmol/L;除1 項研究僅觀察住院期間MACE 發(fā)生情況外,其余研究平均隨訪時間為1~7 年;7 項研究人群為穩(wěn)定性冠心病患者[4,7-8,13-15],5 項研究人群為急性冠狀動脈綜合征患者[9-10,12,16]。納入文獻(xiàn)的基本特征及數(shù)據(jù)提取結(jié)果分別見表1 和表2。

        圖1 文獻(xiàn)檢索流程圖

        表1 納入的10 篇文獻(xiàn)共12 項研究的基本特征

        冠心病患者血漿TMAO 水平與MACE 和全因死亡風(fēng)險之間的關(guān)系(圖2):納入的12 項研究中,9 項研究[4,7,9,12-13,15-16]以MACE 為結(jié)局事件,共包含9 298例受試者,發(fā)生MACE 事件2 420 例,平均隨訪時間為3.4 年。結(jié)果顯示,與血漿TMAO 水平較低者相比,血漿TMAO 水平較高者中MACE 發(fā)生風(fēng)險增加63%(HR=1.63,95%CI:1.39~1.90,P<0.001)。8 項 研究[7-10,14-15]以全因死亡為結(jié)局事件,共包含7 930 例受試者,死亡1 118 例,平均隨訪時間3.6 年。結(jié)果顯示,與血漿TMAO 水平較低者相比,血漿TMAO 水平較高者全因死亡的風(fēng)險增加51%(HR=1.51,95%CI:1.30~1.74,P<0.001)。異質(zhì)性檢驗顯示,上述研究結(jié)果均無明顯異質(zhì)性(MACE:P異質(zhì)性=0.115,I2=38.0%;全因死亡:P異質(zhì)性=0.111,I2=40.2%)。

        表2 納入的10 篇文獻(xiàn)中血漿TMAO 水平與MACE 和全因死亡風(fēng)險相關(guān)性數(shù)據(jù)的提取結(jié)果

        圖2 冠心病患者血漿TMAO 水平與MACE 和全因死亡風(fēng)險之間的關(guān)系

        不同冠心病患者血漿TMAO 水平與MACE 和全因死亡風(fēng)險之間的關(guān)系:將受試者按照冠心病不同類型進(jìn)行分組,結(jié)果發(fā)現(xiàn),與血漿TMAO 水平較低者相比,血漿TMAO 水平較高的急性冠狀動脈綜合征患者發(fā)生MACE 的風(fēng)險(HR=2.08,95%CI:1.47~2.96,P<0.001)明顯高于同等條件的穩(wěn)定性冠心病患者(HR=1.53,95%CI:1.28~1.82,P<0.001),但 全 因 死 亡 風(fēng) 險(HR=1.30,95%CI:1.08~1.66,P<0.001)明顯低于同等條件的穩(wěn)定性冠心病患者(HR=1.89,95%CI:1.51~2.38,P<0.001)。

        發(fā)表偏倚:分別對以MACE 和全因死亡為終點事件的研究進(jìn)行漏斗圖分析,發(fā)現(xiàn)兩者漏斗圖不對稱,有可能存在發(fā)表偏倚,進(jìn)而采用Egger 檢驗進(jìn)一步量化分析,結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩者P值均<0.05,提示存在發(fā)表偏倚。因此分別進(jìn)行剪補(bǔ)法分析,并計算可能導(dǎo)致不對稱未發(fā)表研究的數(shù)量,結(jié)果顯示,在以MACE 為結(jié)局的研究中,補(bǔ)充5 項研究后,發(fā)表偏倚得以糾正(合并HR=1.469,95%CI:1.275~1.692,P<0.001)。在以全因死亡為結(jié)局的研究中,補(bǔ)充5 項研究后,發(fā)表偏倚也得以糾正(HR=1.292,95%CI:1.143~1.461,P<0.001)。

        冠心病患者血漿TMAO 水平與MACE 發(fā)生風(fēng)險的劑量-反應(yīng)關(guān)系分析(圖4):劑量-反應(yīng)關(guān)系分析共納入3 篇文獻(xiàn)、4 項研究[4,9,13],結(jié)果提示,血漿TMAO 水平升高與MACE 發(fā)生風(fēng)險間呈線性劑量反應(yīng)關(guān)系;血漿TMAO 水平分別為5 μmol/L和10 μmol/L 時,MACE 發(fā) 生 風(fēng) 險 分 別 增 加61%(HR=1.61,95%CI:1.07~2.42)和158%(HR=2.58,95%CI:1.14~5.84)。血漿TMAO水平每升高1 μmol/L,MACE 相對發(fā)生風(fēng)險增加10.2%。

        圖4 冠心病患者血漿TMAO 水平與MACE 發(fā)生風(fēng)險的劑量-反應(yīng)關(guān)系分析

        3 討論

        本Meta 分析匯總了12 項研究數(shù)據(jù),其中9 項研究以MACE 為終點,8 項研究以全因死亡為終點;共納入13 332 例受試者,發(fā)生MACE 2 420 例,全因死亡1 118 例。結(jié)果顯示,與血漿TMAO 水平較低者相比,血漿TMAO 水平較高的冠狀心病患者中MACE 發(fā)生風(fēng)險增加63%,全因死亡風(fēng)險增加51%,結(jié)果均無明顯異質(zhì)性(MACE:P異質(zhì)性=0.115,I2=38.0%;全因死亡:P異質(zhì)性=0.111,I2=40.2%),這與既往的大規(guī)模臨床研究結(jié)果相似[4,9]。另外,與穩(wěn)定性冠心病患者相比,在急性冠狀動脈綜合征患者中,血漿TMAO 水平較高者發(fā)生MACE 的風(fēng)險更高。本研究團(tuán)隊此前開展的一項納入2 257 例受試者的前瞻性隊列研究顯示,急性冠狀動脈綜合征患者的血漿TMAO 水平明顯高于無冠心病的正常人群和穩(wěn)定性冠心病患者,因此推測,冠心病急性期TMAO 水平升高可能與MACE 發(fā)生風(fēng)險增加有關(guān),但需進(jìn)一步開展研究來驗證。本Meta 分析還通過劑量-反應(yīng)關(guān)系定量分析發(fā)現(xiàn),冠心病患者血漿TMAO 水平與MACE 發(fā)生風(fēng)險之間呈線性相關(guān),血漿TMAO 水平每升高1 μmol/L,MACE 相對發(fā)生風(fēng)險增加10.2%。

        心血管疾病是全球死亡的主要原因,占全球死因的30%以上,其中冠心病死亡率一直呈上升趨勢[17]。動脈粥樣硬化是冠心病的病理基礎(chǔ),其危險因素包括高血壓、糖尿病、高脂血癥、吸煙、高齡等[18]。已有研究證實,飲食模式與心血管疾病的發(fā)病和患者預(yù)后有明顯關(guān)聯(lián),地中海飲食能夠降低心血管疾病發(fā)病風(fēng)險,而過量攝入碳水化合物和高脂飲食顯著增加心血管疾病的發(fā)病風(fēng)險[19]。值得注意的是,腸道菌群和血液中TMAO 水平的變化可能是飲食模式影響心血管疾病發(fā)病風(fēng)險的潛在機(jī)制。TMAO 由腸道菌群代謝生成后進(jìn)入血液循環(huán),可影響膽固醇和甾醇代謝,增強(qiáng)巨噬細(xì)胞中膽固醇的積聚[1]。動物實驗發(fā)現(xiàn),TMAO 通過增強(qiáng)半胱氨酸天冬氨酸特異性蛋白酶-1(caspase-1)的活性及刺激線粒體的氧化應(yīng)激,誘導(dǎo)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞及載脂蛋白E 基因敲除(ApoE-/-)小鼠主動脈出現(xiàn)炎癥,從而導(dǎo)致動脈粥樣硬化[20]。Zhu 等[6]發(fā)現(xiàn),TMAO 能直接促進(jìn)血小板聚集,并通過激活細(xì)胞內(nèi)儲存Ca2+釋放,導(dǎo)致多種激動劑依賴的血小板活化能力增強(qiáng)以及血栓形成風(fēng)險增加。國內(nèi)一項研究發(fā)現(xiàn),在冠心病患者中,血漿TMAO 水平與Gensini 評分呈正相關(guān)[21]。以上研究說明,TMAO 是導(dǎo)致動脈粥樣硬化的一個重要危險因素。

        大量臨床研究也證實,TMAO 與動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展及不良預(yù)后密切相關(guān)。Randrianarisoa等[22]的研究表明,空腹血漿TMAO 水平升高與頸動脈內(nèi)膜中層厚度增加有關(guān),而后者是動脈粥樣硬化的重要標(biāo)志。Haghikia 等[23]通過經(jīng)食道超聲心動圖評估,發(fā)現(xiàn)血漿TMAO 水平與動脈粥樣硬化程度密切相關(guān),且在缺血性腦卒中患者中,TMAO 水平較高者發(fā)生MACE 及復(fù)發(fā)腦卒中的風(fēng)險更高。Li 等[9]研究了兩組獨立隊列中急性冠狀動脈綜合征患者的血漿TMAO 水平與心血管事件發(fā)生風(fēng)險之間的關(guān)系,結(jié)果提示,急性冠狀動脈綜合征患者血漿TMAO 水平升高與近期和遠(yuǎn)期心血管事件發(fā)生風(fēng)險增加顯著相關(guān)。本Meta 分析結(jié)果也證實了這一觀點,因此猜測,未來TMAO 有可能成為預(yù)防和治療心血管疾病的新靶點。通過檢測血漿TMAO 水平建立有效的冠心病高?;颊咴缙诤Y查工具,有利于臨床醫(yī)生進(jìn)行早期干預(yù),最終達(dá)到降低MACE 發(fā)生率和死亡率的目的。根據(jù)既往研究報道,通過限制飲食中膽堿的攝入量、抑制或減少促進(jìn)TMAO 生成的腸道細(xì)菌數(shù)量、使用益生菌處理或抑制微生物膽堿三甲胺酶和肝酶黃酮單氧化酶3 的活性,可以降低血漿TMAO水平[24-25],這也為未來通過飲食干預(yù)來預(yù)防心血管疾病不良結(jié)局提供了新的方向。

        本Meta 分析存在以下局限性:首先,與其他觀察性研究相似,本Meta 分析不能排除由于未測量因素導(dǎo)致殘留混雜的可能性。第二,腸道微生物群受飲食攝入等環(huán)境因素的影響,這可能會影響血漿TMAO 水平。本Meta 分析納入的所有研究均未詳細(xì)評估膳食攝入量,因此飲食因素對腸道菌群代謝物與MACE 及全因死亡之間關(guān)系的影響未能得到研究。第三,通過漏斗圖及Egger 檢驗存在發(fā)表偏倚,一些陰性結(jié)果可能未發(fā)表,有可能預(yù)估風(fēng)險會過高。

        總之,本Meta 分析結(jié)果顯示,冠心病患者血漿TMAO 水平較高與MACE 及全因死亡風(fēng)險增加密切相關(guān),血漿TMAO 水平與MACE 發(fā)生風(fēng)險之間呈線性相關(guān)。今后針對TMAO 的治療可能會成為預(yù)防和治療心血管疾病的新途徑。

        利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突

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