張超藝 傅自力

結(jié)締組織病( Connective tissue disease，CTD)是一組異質(zhì)性自身免疫性疾病，包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、系統(tǒng)性硬化癥(SSc)、特發(fā)性炎性肌病(IIM)、干燥綜合征(SS)和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)[1]。多種CTD可累及肺間質(zhì)，導(dǎo)致彌漫性肺泡及其毛細(xì)血管功能單位的喪失，嚴(yán)重影響患者的生活及生存。間質(zhì)性肺疾病(Interstitial lung disease,ILD)是CTD最嚴(yán)重的臨床表現(xiàn)之一,其中SSc和IIM伴發(fā)ILD的頻率較高。由于ILD疾病進(jìn)展過(guò)程快慢不一，治療時(shí)機(jī)的選擇成為難點(diǎn)；另外，缺乏治療CTD-ILD的前瞻性研究，且尚無(wú)特效藥物，所以CTD-ILD的治療面臨挑戰(zhàn)。目前主張多學(xué)科合作診療(包括風(fēng)濕科、呼吸科及影像科)，主要針對(duì)CTD的糖皮質(zhì)激素(GC)和免疫抑制劑，以及針對(duì)ILD的免疫抑制及抗纖維化治療。靶向生物制劑以及其他治療方法的應(yīng)用價(jià)值仍處于探索階段。本文主要根據(jù)現(xiàn)有文獻(xiàn)資料及臨床試驗(yàn)的結(jié)果，包括隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、前瞻性、回顧性病例研究，對(duì)CTD-ILD治療的進(jìn)展進(jìn)行綜述。

病因及發(fā)病機(jī)制

CTD-ILD的發(fā)病機(jī)制還不完全清楚，與遺傳和環(huán)境因素引發(fā)的免疫失調(diào)/炎癥及隨后的纖維化關(guān)系密切[2]。此病理基礎(chǔ)涉及多種細(xì)胞及細(xì)胞成分，它們之間的相互作用決定了纖維化的進(jìn)展趨勢(shì)及嚴(yán)重程度。感染、理化因素或炎癥等引起肺泡上皮損傷，活化毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞，引起單核-巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞、B細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、NK細(xì)胞等浸潤(rùn)肺間質(zhì)及肺泡腔；整合素、結(jié)締組織生長(zhǎng)因子(CTGF)等細(xì)胞因子及免疫球蛋白共同介導(dǎo)/驅(qū)動(dòng)，促進(jìn)肺間充質(zhì)細(xì)胞、膠原纖維、原纖維絲等細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)成分抵抗炎癥和損傷；同時(shí)激活固有成纖維細(xì)胞，調(diào)節(jié)局部促纖維化的微環(huán)境，通過(guò)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF-β)等通路募集循環(huán)中的成纖維細(xì)胞及其它祖細(xì)胞，促進(jìn)成纖維細(xì)胞分化為肌成纖維細(xì)胞；最終啟動(dòng)纖維化為主的修復(fù)過(guò)程[3]。

治療時(shí)機(jī)的選擇

目前尚無(wú)關(guān)于開(kāi)始CTD-ILD治療的循證指南。Goh等人提出， HRCT肺部受累>20%，需要免疫抑制治療；無(wú)法確定纖維化程度時(shí)，應(yīng)由肺功能(FVC下降≥ 10%；或 FVC 下降在5% ～ 10% 之間同時(shí) DLCO 下降≥ 15)來(lái)決定[4]。在一項(xiàng)大于3000人的觀察研究(EUSTAR)中, FVC%>50%的SSc-ILD患者,未治療的情況下，肺功能僅輕微下降。所以，對(duì)病情進(jìn)展緩慢的患者僅常規(guī)隨訪，而HRCT表現(xiàn)為磨玻璃混濁或肺功能檢查(PFTs)惡化的進(jìn)展性ILD患者，則需要強(qiáng)化治療[5]?？傊?，根據(jù)肺部疾病的嚴(yán)重程度、持續(xù)進(jìn)展的證據(jù)和CTD處于病程早期，判斷疾病可能進(jìn)展時(shí)，應(yīng)保證開(kāi)始治療[3]。

藥物治療

一、糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑

GC在CTD-ILD中的療效有爭(zhēng)議，仍然是經(jīng)驗(yàn)性使用。pSS-ILD[6]、SLE-ILD[7]首選GC或與環(huán)磷酰胺(CYC)或嗎替麥考酚酯(MMF)聯(lián)合。急性重型IIM-ILD或表現(xiàn)為彌漫性肺泡出血或組織機(jī)化性肺炎(OP)的ILD需大劑量的GC。抗氨?；鵷RNA合成酶抗體陽(yáng)性的抗合成酶綜合征(ASS)患者對(duì)GC反應(yīng)明顯[8]。GC主要用于急性炎癥細(xì)胞滲出期的治療，對(duì)纖維化的效果欠佳，常與免疫抑制劑聯(lián)合使用。因長(zhǎng)期GC治療SSc-ILD有腎危象的危險(xiǎn)，不支持在SSc-ILD中廣泛使用[5]，SSc-ILD一線治療選擇MMF[9]。CYC用于進(jìn)展期SSc-ILD[10]及DM/ PM-ILD[11]，但由于白細(xì)胞減少和血尿等不良事件，建議靜脈注射CYC治療6～12個(gè)月[12]，然后MMF或硫唑嘌呤(AZA)維持[13]。 MMF比CYC耐受性好且更安全。另外，環(huán)孢素(CsA)和他克莫司可作為難治性ASS-ILD的一線治療[14]。總之，GC與免疫抑制劑聯(lián)合具有治療CTD-ILD的重要價(jià)值，不僅可以彌補(bǔ)單藥治療的不足，還可提高患者的治療效果，減輕不良反應(yīng)。

二、靶向生物制劑

1 Rituximab (RTX)：利妥昔單抗是抗CD20的單克隆抗體。由于在SSc-ILD患者的肺組織中檢測(cè)到B淋巴細(xì)胞的浸潤(rùn)；阻斷B淋巴細(xì)胞的激活在小鼠纖維化模型中具有治療作用[15]。所以運(yùn)用RTX治療CTD-ILD的報(bào)道陸續(xù)有所回饋。一項(xiàng)多中心開(kāi)放性對(duì)照研究，對(duì)RTX治療SSc-ILD患者隨訪7年[16]，發(fā)現(xiàn)RTX具有長(zhǎng)期穩(wěn)定肺功能的療效和可接受的安全性；但是，停止RTX治療病情出現(xiàn)惡化。

在ASS-ILD患者中，7例接受RTX治療6個(gè)月后，呼吸功能穩(wěn)定1例，改善6例[17]。24例ASS合并嚴(yán)重ILD患者RTX治療后，中位隨訪時(shí)間達(dá)52個(gè)月， FVC%、FEV1%和DLCO%增加的中位數(shù)分別為24%、22%和17%；其中7例為病程1年內(nèi)的重型患者，用藥后三種PFTs改善超過(guò)30%[18]。RTX似乎用于早期急性加重型ILD效果更好。另外，在一項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽II期試驗(yàn)中，10名難治性抗Jo-1抗體陽(yáng)性受試者，在0天、第15天以及6個(gè)月時(shí)接受RTX治療，12個(gè)月時(shí)，5例FVC和DLCO改善，4例保持穩(wěn)定[19]。

8例經(jīng)RTX治療的pSS-ILD患者，6例對(duì)首次RTX治療反應(yīng)良好，并繼續(xù)RTX治療 (達(dá)2～9個(gè)額外的周期)，另2名患者在一個(gè)RTX治療周期后30個(gè)月治療時(shí)仍有效[20]。RTX治療pSS相關(guān)淋巴細(xì)胞性ILD效果明顯[21]。在難治性pSS-ILD病例中，也應(yīng)考慮RTX[9]。此外，建議RTX作為SLE-ILD二線治療[22]。

目前一項(xiàng)RTX用于116名CTD-ILD(包括SSc、IIM、ASS、混合型結(jié)締組織病)患者，以英國(guó)為基礎(chǔ)、多中心、前瞻性、隨機(jī)、雙盲和雙模擬對(duì)照臨床試驗(yàn)(RECITAL 試驗(yàn)(NCT01862926))正在進(jìn)行[23]。綜上，RTX已用于多種CTD中，前瞻性試驗(yàn)用于SSc及ASS-ILD，對(duì)改善急性重型難治型患者的肺功能效果明顯，但需要長(zhǎng)期維持治療；用于pSS、SLE等的回顧性研究也可見(jiàn)成效。所以RTX是傳統(tǒng)治療免疫抑制治療之外的主要選擇。

2 tocilizumab：托珠單抗是一種針對(duì)IL-6受體的抗體藥[14]。通過(guò)全基因組關(guān)聯(lián)與血清水平分析，發(fā)現(xiàn)IL-6與SSc-ILD相關(guān)[24]。一項(xiàng)II期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，探索性分析表明，tocilizumab可能與SSc患者FVC改善有關(guān)[25]。隨后III期試驗(yàn)探索性分析，tocilizumab組第48周時(shí)FVC%較基線的平均惡化明顯低于安慰劑組(0.4%vs4.6%)[26]。Justet等人報(bào)道了1例pSS合并糖皮質(zhì)激素抵抗的OP，使用托珠單抗后病情改善[27]。綜上，托珠單抗對(duì)SSc-ILD具有一定的應(yīng)用前景，針對(duì)難治性pSS-OP也可以選擇。

3 Abatacept: 阿巴西普是一種融合蛋白，通過(guò)阻斷CD80/CD86與CD28的相互作用，抑制T細(xì)胞活化,從而抑制B細(xì)胞免疫應(yīng)答和T細(xì)胞的增殖[28]。目前正在進(jìn)行一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(NCT03215927)，研究皮下注射Abatacept(125mg/周)治療ASS-ILD的療效和安全性。主要結(jié)果是FVC(%)從基線到第24周的變化，次要結(jié)果包括無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間、患者的呼吸困難評(píng)分和FVC%改善的時(shí)間。此試驗(yàn)完成日期預(yù)定于2021年5月[29]。

三、抗纖維化治療

1 Nintedanib：尼達(dá)尼布是一種針對(duì)PDGF(血小板衍生生長(zhǎng)因子)、FGF(成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子)、VEGF(血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子)和M-CSF(巨噬細(xì)胞集落刺激因子)通路的胞內(nèi)酪氨酸激酶受體抑制劑。這些通路通過(guò)激活炎癥細(xì)胞、刺激纖維增生和血管重建，參與ILD的病理學(xué)變化[30]。在SSc動(dòng)物模型中，Nintedanib靶向酪氨酸激酶受體，影響SSc肺纖維化的基本過(guò)程，降低纖維化的關(guān)鍵細(xì)胞-肌成纖維細(xì)胞的數(shù)量,降低血管壁厚度和減少閉塞血管數(shù)量, 使扭曲的肺血管結(jié)構(gòu)正?；痆31]。而在臨床試驗(yàn)中，一項(xiàng)III期雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照研究(SENSCIS試驗(yàn))，52周隨訪，近半數(shù)患者同時(shí)接受MMF治療，Nintedanib+MMF組的FVC變化率為-40.2 mL /年，安慰劑+MMF組為-66.5 mL /年；單純Nintedanib和單安慰劑組患者相應(yīng)的年下降率分別為63.9 mL和119.3 mL[32]。另外的臨床試驗(yàn)(INBUILD)也強(qiáng)調(diào)了Nintedanib在進(jìn)展性ILD中具有減慢FVC年下降率的作用。Nintedanib常見(jiàn)的不良反應(yīng)是腹瀉。美國(guó)食品藥品管理局(FDA)已批準(zhǔn)Nintedanib用于治療SSc-ILD，但還需要進(jìn)一步的研究來(lái)確定治療的SSc-ILD類型[32]，以及其他可適用的CTD-ILD。綜上，尼達(dá)尼布具有延緩肺功能惡化的重要作用，聯(lián)合MMF治療進(jìn)展性SSc-ILD效果大于單藥。

2 Pirfenidone(PFD)：比菲尼酮，化學(xué)式：5甲基-1-苯基-2-1氫吡啶酮，一種生物合成分子，可下調(diào)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(TGF-β)和腫瘤壞死因子α(TNF-α)，抗炎抗纖維化，抑制膠原合成，減少成纖維細(xì)胞增殖[33]。兩個(gè)最大的隨機(jī)臨床試驗(yàn)(CAPACITY和ASCEND)，顯示PFD可減緩特發(fā)性肺纖維化(IPF)患者肺功能的下降。最常見(jiàn)的不良事件是皮疹和胃腸道癥狀。國(guó)內(nèi)一例54歲SLE-ILD患者成功使用強(qiáng)的松和PFD進(jìn)行治療，干咳呼吸困難明顯改善[34]。PFD聯(lián)合MMF治療SSc-ILD 的16周的開(kāi)放標(biāo)簽II期試驗(yàn)(LOTUSS)，顯示出可接受的耐受性[35]。同樣，接受3個(gè)月PFD治療的19例 CTD-ILD患者，HRCT證實(shí)患者耐受性良好[36]。硬皮病肺研究III，一項(xiàng)多中心、雙盲、平行、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照II期試驗(yàn)(NCT03221257)，口服MMF和安慰劑對(duì)比MMF聯(lián)合PFD，主要的假設(shè)是PFD的快速起效和抗纖維化作用，將補(bǔ)充MMF延遲的抗炎和免疫抑制作用，主要終點(diǎn)事件為18個(gè)月時(shí)FVC%的變化，預(yù)計(jì)2022年3月完成該試驗(yàn)[37]。所以，PFD是SSc-ILD、SLE-ILD患者新的治療補(bǔ)充，其可能適用于更多類型的CTD-ILD。

造血干細(xì)胞移植(Hematopoietic Stem Cell Transplantation (HSCT))

鑒于SSc-ILD的預(yù)后較差，缺乏靶向治療，自體造血干細(xì)胞移植(HSCT)成為了一種潛在的有效的細(xì)胞治療方法[10,13,38]。三項(xiàng)臨床試驗(yàn)對(duì)比了HSCT與CYC。ASSIST試驗(yàn)：一項(xiàng)美國(guó)的單中心研究，與靜脈注射CYC 6個(gè)月相比，HSCT在改善FVC和減少肺病變體積方面更為有效[39]。ASTIS 試驗(yàn)：歐洲和加拿大的一項(xiàng)多中心研究，比較了156例早期彌漫性SSc患者ILD的HSCT和CYC脈沖治療。第一年，HSCT治療相關(guān)的死亡率增加(8例死亡(10.1%)，HSCT相關(guān)的死亡的主要原因?yàn)楦腥荆坏L(zhǎng)期無(wú)事件生存率和總生存率得到顯著改善。在兩年的隨訪中，HSCT治療顯著改善了肺活量[40]。這兩項(xiàng)試驗(yàn)均采用非清髓性自體造血干細(xì)胞移植。而SCOT試驗(yàn)(北美多中心研究)進(jìn)行了全身照射的骨髓消融術(shù)，然后用CD34+選擇性自體移植物重建，與CYC治療1年進(jìn)行比較，SSc患者獲得了長(zhǎng)期的益處，治療相關(guān)的死亡和移植后使用DMARDs的比率低于非清髓性移植[41]。EULAR的最新指南推薦，HSCT適用于有器官衰竭風(fēng)險(xiǎn)的中度快速進(jìn)展的SSc-ILD患者[42],并建議在專門(mén)的治療中心進(jìn)行移植。

其他治療

靜脈注射免疫球蛋白(IVIG)建議用于嚴(yán)重的難治性ILD，或?qū)γ庖咭种苿┯薪傻幕颊遊43]。血漿置換對(duì)急性加重的CTD-ILD也有積極作用。

肺移植是終末期CTD-ILD患者最后的選擇。加拿大1例肺結(jié)節(jié)病伴急性加重呼吸衰竭的患者，通過(guò)機(jī)械通氣或膜外氧合成功過(guò)度35天直到移植手術(shù)[44]，術(shù)后5個(gè)月一般狀態(tài)良好。但回顧性分析提示，肺移植后的患者生存率沒(méi)有明顯改善[45]。

一些關(guān)于IPF患者補(bǔ)充氧和肺康復(fù)的研究，發(fā)現(xiàn)肺功能的鍛煉對(duì)呼吸困難和生活質(zhì)量的改善有短期益處[46]。運(yùn)動(dòng)干預(yù)包括步行、上下肢力量訓(xùn)練和呼吸運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練。吸氧是否可改善呼吸困難和呼吸運(yùn)動(dòng)能力存在爭(zhēng)議。

展 望

CTD導(dǎo)致的ILD的確切機(jī)制仍不清楚，尚未與不同CTD間的致病機(jī)理相結(jié)合。一項(xiàng)研究分析了單核細(xì)胞群在ILD肺組織中的表型以及它們從血液到肺的募集過(guò)程。包括CTD-ILD 19名和22名對(duì)照者的血液和肺組織標(biāo)本，進(jìn)行免疫熒光和流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)單核細(xì)胞的定位和豐度。結(jié)果表明：(1)與對(duì)照組相比，ILD組循環(huán)單核細(xì)胞增加。(2)組織中單核細(xì)胞的豐度與肺功能呈負(fù)相關(guān);(3)ILD患者血漿和肺組織中，膜結(jié)合型趨化因子(主要包括CCL2和CX3CL1)濃度均升高。這些趨化因子與纖毛支氣管上皮細(xì)胞共定位，產(chǎn)生向肺的趨化梯度，從而驅(qū)動(dòng)CX3CR1+巨噬細(xì)胞向肺遷移，活化的單核/巨噬細(xì)胞在組織修復(fù)失調(diào)中起著關(guān)鍵作用，使局部纖維化過(guò)程得以持續(xù)[47]。其他研究發(fā)現(xiàn)，在SSc患者單核/巨噬細(xì)胞激活，分泌CCL18增加。CCL18可激活淋巴細(xì)胞，在機(jī)體免疫應(yīng)答和炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用，誘導(dǎo)肺成纖維細(xì)胞膠原的合成，進(jìn)而促進(jìn)肺纖維化，導(dǎo)致肺功能下降[48]，血清中CCL18濃度明顯升高與肺纖維化重塑相關(guān)。此外，在活化的巨噬細(xì)胞上還有葉酸受體-β的表達(dá)。在博來(lái)霉素誘導(dǎo)的ILD小鼠模型中，肺內(nèi)葉酸受體-β的表達(dá)，比對(duì)照組增加了3～4倍。其水平的高低與肺重塑及疾病嚴(yán)重程度顯著相關(guān)[49]。因此，單核/巨噬細(xì)胞活化和相關(guān)受體的表達(dá)及趨化因子有望成為CTD-ILD治療的新靶點(diǎn)。

溶血磷脂酸(LPA)是一種小型生物活性脂質(zhì)介質(zhì)，在小鼠模型中對(duì)肺和真皮纖維化的發(fā)展具有重要作用[50]。LPA 1受體拮抗劑，針對(duì)早期SSc患者的II期(SAR100842)臨床試驗(yàn)表明，其可降低改良的Rodnan皮膚評(píng)分，并且具有良好的安全性和潛在的臨床療效[51]。另外，發(fā)現(xiàn)產(chǎn)生LPA酶的自分泌運(yùn)動(dòng)因子(ATX)的抑制劑(GLPG1690)，在IPF患者中的IIa期研究，該藥物阻斷了介導(dǎo)肺纖維化的作用，并耐受性良好[52]。

另外一些動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也使ILD的治療充滿希望。芳烴受體(AhR)信號(hào)被色氨酸衍生物等多種配體激活后可引起自身免疫反應(yīng)。博萊霉素(BLM) 誘導(dǎo)肺纖維化小鼠模型，實(shí)驗(yàn)組小鼠通過(guò)腹腔內(nèi)注射天然AhR配體，發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組小鼠可溶性膠原含量顯著低于對(duì)照組，CD4+Foxp3+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Tregs)的數(shù)量明顯升高，CD4+IFNγ+和γδ+IL-17A+T細(xì)胞減少，而T、B、NK細(xì)胞總數(shù)未受影響。AhR信號(hào)的刺激通過(guò)增加Treg和抑制T細(xì)胞亞群來(lái)減輕肺纖維化[2]。其他新的抗纖維化藥物治療SSc-ILD，包括內(nèi)皮抑素-1 衍生肽及單克隆CTGF抗體尚在研發(fā)階段。

總 結(jié)

本綜述中引用的研究，多數(shù)關(guān)于SSc-ILD，且臨床試驗(yàn)較成熟，而其他CTD的前瞻性研究少，所以可以將SSc-ILD的經(jīng)驗(yàn)擴(kuò)展至多數(shù)CTD-ILD。判斷患者的病情，需考慮臨床和功能損害，生理或影像學(xué)進(jìn)展，潛在CTD或其他合并癥，患者年齡和ILD病程，以及長(zhǎng)期治療和監(jiān)測(cè)，對(duì)早期CTD-ILD應(yīng)密切觀察；定期行HRCT或PFTs，可以有效的判斷肺功能受損。但是，仍需要更多的臨床研究來(lái)探索新的方式方法，以區(qū)分穩(wěn)定性或進(jìn)展性ILD。治療方面，糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑在臨床中應(yīng)用相對(duì)廣泛，生物制劑已逐漸通過(guò)更多人群的臨床試驗(yàn)，來(lái)指導(dǎo)個(gè)性化治療，尤其是RTX已用于四種以上CTD，對(duì)急性重型難治型患者效果顯著。針對(duì)性的抗纖維化藥物，特別是尼達(dá)尼布和比菲尼酮已成為CTD-ILD有前途的治療選擇。造血干細(xì)胞移植及有效的肺功能訓(xùn)練等治療，有望使更多難治性重型患者受益。根據(jù)CTD-ILD發(fā)病機(jī)制及不同藥物功能特點(diǎn)的深入研究，巨噬細(xì)胞及其活化受體、趨化因子、CD4+Foxp3+Treg細(xì)胞、生物活性介質(zhì)、AhR信號(hào)通路等途徑的抑制，可為CTD-ILD的治療提供新的思路；新的治療靶點(diǎn)逐漸涌現(xiàn)，并在未來(lái)顯著改善患者的預(yù)后。