周廣華 綜述 林琳 審校

據(jù)《2012全球癌癥統(tǒng)計(jì)》[1]信息公布，全球肺癌發(fā)病率和病死率分別是13%和20%，均居癌癥病例首位，其中約80%為非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)。由于大多數(shù)NSCLC患者被發(fā)現(xiàn)時(shí)已失去手術(shù)指征，化療成為其唯一選擇，故中位總生存率(median overall survival，mOS)僅為1年左右[2]。研究顯示，近年來興起的靶向治療可延長(zhǎng)相關(guān)驅(qū)動(dòng)基因(如EGFR、ALK、BRAF等)表達(dá)陽(yáng)性的NSCLC患者的無(wú)進(jìn)展生存期(progression-free survival，PFS)，但不可避免的會(huì)產(chǎn)生繼發(fā)性耐藥[3]。因此，尋求其他有效的NSCLC治療策略顯得尤為重要。

免疫治療是指通過主動(dòng)刺激來提高宿主免疫反應(yīng)，增強(qiáng)機(jī)體抗腫瘤免疫應(yīng)答，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡。對(duì)于驅(qū)動(dòng)基因表達(dá)陽(yáng)性的NSCLC患者，靶向藥物常是其一線首選，而對(duì)于表達(dá)陰性或化療后進(jìn)展的患者，免疫治療具有相當(dāng)不錯(cuò)的療效。與化療和靶向治療相比，免疫治療帶來最大的優(yōu)勢(shì)是能夠獲得持久應(yīng)答，長(zhǎng)期生存獲益。在NSCLC的免疫治療研究中，目前進(jìn)展最快的是免疫檢查點(diǎn)抑制劑(Immune checkpoint inhibitors，ICIs)。免疫檢查點(diǎn)包括細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞抗原4(cytotoxic T lymphocyte associated antigen-4，CTLA-4)、程序性死亡受體1(programmed death 1，PD-1)和程序性死亡受體1配體(programmed death 1 ligand，PD-L1)，腫瘤細(xì)胞可以通過激活這些分子的信號(hào)通路，抑制T細(xì)胞活性，從而產(chǎn)生免疫逃逸。ICIs通過解除T細(xì)胞抑制狀態(tài)，使其正?；罨M(jìn)而對(duì)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生殺傷作用。目前世界范圍內(nèi)進(jìn)入臨床研究的ICIs包括抗CTLA-4單克隆抗體、抗PD-1單克隆抗體和抗PD-L1單克隆抗體。本文就近年來ICIs在NSCLC中的臨床研究進(jìn)展作一綜述。

單藥治療

一、抗CTLA-4單克隆抗體

CTLA-4是一種表達(dá)于T細(xì)胞上的白細(xì)胞分化抗原，與配體B7-1/B7-2分子蛋白結(jié)合可調(diào)節(jié)T細(xì)胞活化幅度，包括下調(diào)Th細(xì)胞活性，增強(qiáng)Treg細(xì)胞免疫抑制活性，而抗CTLA-4單克隆抗體可通過解除T細(xì)胞活化抑制信號(hào)，恢復(fù)T細(xì)胞的活化和增殖，增強(qiáng)抗腫瘤免疫應(yīng)答[4]。

Ipilimumab是一種抗CTLA-4的單克隆IgG1抗體，已于2011年被美國(guó)食品與藥品監(jiān)管局(FDA)批準(zhǔn)用于治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。在一項(xiàng)針對(duì)未經(jīng)化療的Ⅲ/Ⅳ期NSCLC患者的研究[5]中，將204例患者隨機(jī)等分為三組，依次為Ipilimumab聯(lián)合紫杉醇(Paclitaxel)和卡鉑(Carboplatin)治療4周期后改為安慰劑聯(lián)合Paclitaxel和Carboplatin治療2周期組(順序組)、安慰劑聯(lián)合Paclitaxel和Carboplatin治療2周期后改為Ipilimumab聯(lián)合Paclitaxel和Carboplatin治療4周期組(倒序組)、安慰劑聯(lián)合Paclitaxel和Carboplatin治療6周期(對(duì)照組)，結(jié)果顯示：倒序組與對(duì)照組的PFS分別為5.7個(gè)月和4.6個(gè)月，mOS分別為12.2個(gè)月和8.3個(gè)月，可見倒序組療效較好，而比較順序組與對(duì)照組發(fā)現(xiàn)差異不明顯，PFS和mOS分別為4.1和9.7個(gè)月。此外，Hidehito等[6]對(duì)日本地區(qū)進(jìn)展期NSCLC患者進(jìn)行研究后認(rèn)為，聯(lián)合Paclitaxel和Carboplatin的Ipilimumab推薦劑量為10 mg/kg。

Ipilimumab是較早開展針對(duì)NSCLC的一種單抗藥物，通常與其他藥物聯(lián)合治療NSCLC，推薦劑量10 mg/kg，相關(guān)聯(lián)合治療臨床試驗(yàn)已在下文闡述。而另一種抗CTLA-4單克隆抗體Tremelimumab主要用于治療其他實(shí)體腫瘤(如惡性尿路上皮瘤等)。

二、抗PD-1單克隆抗體

PD-1蛋白由PDCD1基因編碼，廣泛表達(dá)于T細(xì)胞、B細(xì)胞和NK細(xì)胞等，與其配體PD-L1和PD-L2結(jié)合可負(fù)性調(diào)節(jié)機(jī)體免疫應(yīng)答[7]。有研究表明，PD-1過度表達(dá)與CD8+T細(xì)胞功能障礙和免疫應(yīng)答受損有關(guān)，在NSCLC患者中，T細(xì)胞活性因其表面PD-1異常表達(dá)而受到過度抑制，從而導(dǎo)致癌細(xì)胞發(fā)生免疫逃逸[8]。

Nivolumab是一種抗PD-1的單克隆IgG4抗體，F(xiàn)DA于2015年批準(zhǔn)Nivolumab用于經(jīng)化療后復(fù)發(fā)的進(jìn)展期NSCLC患者。基于Checkmate-017、Checkmate-057和Checkmate-078等三項(xiàng)臨床試驗(yàn)的研究結(jié)果，Nivolumab在晚期NSCLC二線治療的地位已得到公認(rèn)，并被作為美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)指南推薦。Brahmer等[9]對(duì)Nivolumab和Docetaxel(多西紫杉醇)進(jìn)行了一項(xiàng)對(duì)比研究，將272例經(jīng)化療后復(fù)發(fā)的ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者隨機(jī)分兩組，分別給予Nivolumab(3 mg/kg，每2周1次)和Docetaxel(75mg/m2，每3周1次)進(jìn)行治療，結(jié)果顯示：Nivolumab和Docetaxel組的mOS分別為9.2個(gè)月和6.0個(gè)月，且Nivolumab組死亡率比Docetaxel組低41%左右，不良反應(yīng)發(fā)生率也遠(yuǎn)低于Docetaxel組。

在編號(hào)為CheckMate-568的研究中，Ready等[10]評(píng)估了Nivolumab聯(lián)合Ipilimumab一線治療療效與PD-L1表達(dá)和腫瘤突變負(fù)荷(Tumor mutation burden，TMB)的關(guān)系，對(duì)288例未經(jīng)治療的ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者給予Nivolumab(3 mg/kg，每2周1次)聯(lián)合Ipilimumab(10 mg/kg，每6周1次)治療，在288例表達(dá)PD-L1和120例可測(cè)TMB的患者中分別有252例和98例可供評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示：PD-L1表達(dá)1%、>1%和<1%的患者客觀反應(yīng)率(objective response rate，ORR)分別為30%、41%和15%，且ORR隨著TMB的升高而增加，這提示Nivolumab聯(lián)合Ipilimumab作為晚期NSCLC患者的一線治療是有效和可耐受的。

Pembrolizumab(MK-3475)是另一種高選擇性的抗PD-1單克隆IgG4抗體，于2016年10月獲得FDA批準(zhǔn)用于未經(jīng)治療的具有較高PD-L1表達(dá)的轉(zhuǎn)移性NSCLC患者。

Garon等[11]評(píng)估了Pembrolizumab抑制PD-1對(duì)晚期NSCLC患者的有效性和安全性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)Pembrolizumab具有可接受的副作用，在晚期NSCLC患者中顯示出抗腫瘤活性，且PD-L1表達(dá)≥50%與Pembrolizumab療效的提高相關(guān)。Chatterjee等[12]也研究發(fā)現(xiàn)Pembrolizumab在2 mg/kg至10 mg/kg劑量之間的有效性和安全性并沒有不同。

Herbst等[13]隨機(jī)將1034例PD-L1表達(dá)≥1%的進(jìn)展期NSCLC患者分為三組，分別給予Pembrolizumab 2 mg/kg(A組，345例)、10 mg/kg(B組，346例)和Docetaxel 75mg/m2(C組，343例)進(jìn)行每3周1次的治療，分別比較了在全部病例和PD-L1表達(dá)≥50%的442病例(其中A組139例，B組151例，C組152例)中三組的相關(guān)指標(biāo)，結(jié)果顯示：在全部病例中，三組mOS分別是10.4個(gè)月、12.7個(gè)月和8.5個(gè)月，ORR分別是18%、18.5%和9.3%；在PD-L1表達(dá)≥50%的病例中，三組mOS分別是14.9個(gè)月、17.3個(gè)月和8.2個(gè)月，ORR分別是30.2%、29.1%和7.9%?？梢?，無(wú)論劑量如何，Pembrolizumab的療效都顯著優(yōu)于Docetaxel，在PD-L1表達(dá)≥50%時(shí)Pembrolizumab表現(xiàn)出更好的療效，且與劑量基本無(wú)關(guān)。

Reck等[14]比較了Pembrolizumab與一線化療在未經(jīng)治療的PD-L1表達(dá)≥50%的進(jìn)展期NSCLC患者中的療效差異，將305例符合入組標(biāo)準(zhǔn)的患者隨機(jī)分為兩組(Pembrolizumab治療組154例，一線化療組151例)，分別給予Pembrolizumab 200 mg/kg，每3周1次與Pemetrexed和Carboplatin/Cisplatin(順鉑)標(biāo)準(zhǔn)化療方案治療，結(jié)果顯示：兩組的mPFS分別是10.3個(gè)月和6.0個(gè)月，ORR分別是44.8%和27.8%，表現(xiàn)出了 Pembrolizumab的優(yōu)越療效。美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(American Society of Clinical Oncology，ASCO)公布的Keynote-042[15]研究結(jié)果也證實(shí)Pembrolizumab單藥一線治療PD-L1表達(dá)≥50%的晚期NSCLC患者的臨床療效。

上述臨床研究結(jié)果顯示，Nivolumab的安全性顯著優(yōu)于傳統(tǒng)化療藥物，推薦劑量為3 mg/kg；Pembrolizumab一線或二線治療NSCLC效果明顯優(yōu)于既往化療方案，在PD-L1高表達(dá)患者中療效更佳，且其療效表現(xiàn)為非劑量依賴性。此外，這兩種藥物各自聯(lián)合Ipilimumab治療化療后進(jìn)展的NSCLC均顯示出了較單一化療更好的療效和安全性。這可能與化療在殺死免疫抑制性細(xì)胞時(shí)，間接促進(jìn)腫瘤細(xì)胞釋放免疫原性物質(zhì)，增強(qiáng)腫瘤抗原的提呈數(shù)量，從而增強(qiáng)T細(xì)胞的免疫應(yīng)答有關(guān)[16]。因此，ICIs聯(lián)合化療或可成為NSCLC患者的一線治療方案。

三、抗PD-L1單克隆抗體

PD-L1是PD-1的主要配體，它通過與PD-1和B7-1(CD80)受體的相互作用而負(fù)調(diào)控免疫應(yīng)答?？筆D-L1單抗作用于PD-L1與PD-1、B7-1的結(jié)合位點(diǎn)，解除T細(xì)胞活性受抑狀態(tài)，增強(qiáng)抗腫瘤免疫應(yīng)答。目前，針對(duì)NSCLC的抗PD-L1單抗主要包括BMS-936559、Atezolizumab(MPDL3280A)、Durvalumab(MEDI4736)和Avelumab。

BMS-936559[17]是針對(duì)NSCLC開展的第一個(gè)進(jìn)行臨床研究的抗PD-L1單抗，結(jié)果卻并不樂觀，ORR僅為10%，31%的患者在6個(gè)月無(wú)腫瘤進(jìn)展，目前已不進(jìn)行臨床研究。

Atezolizumab(MPDL3280A)是一種人源化抗PD-L1單克隆IgG1抗體，于2015年2月被FDA批準(zhǔn)用于標(biāo)準(zhǔn)化療后出現(xiàn)進(jìn)展的NSCLC患者。2015年ASCO公布對(duì)88例NSCLC患者的臨床試驗(yàn)結(jié)果，ORR為23%，mOS為16個(gè)月，1年生存率為63%，且在PD-L1表達(dá)較高的患者中發(fā)現(xiàn)了較好的結(jié)果[18]。在兩項(xiàng)‖期臨床試驗(yàn)中，Peters等[19]659例PD-L1表達(dá)陽(yáng)性的NSCLC患者按化療次數(shù)分為三組(A組：未化療，139例；B組：化療一次，268例；C組：化療≥2次，252例)，均給予Atezolizumab 1200 mg/kg，每3周1次治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：三組ORR分別是19%、17%和17%，mOS分別是23.5個(gè)月、15.5個(gè)月和13.2個(gè)月，三組均未見明顯不良反應(yīng)，這顯示出了Atezolizumab良好的一線治療前景。Fehrenbacher等[20]將287例PD-L1表達(dá)陽(yáng)性、經(jīng)化療后進(jìn)展的NSCLC患者隨機(jī)分為Atezolizumab治療組(144例)和Docetaxel治療組(143例)，分別給予Atezolizumab 1200 mg/kg和Docetaxel 75 mg/m2,、每3周1次進(jìn)行治療，結(jié)果顯示：兩組的mOS分別是12.6個(gè)月和9.7個(gè)月，且總生存率的提高與PD-L1表達(dá)的增高有關(guān)，這提示PD-L1表達(dá)或可作為Atezolizumab療效的預(yù)測(cè)因子。在一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)(OAK)中，Rittmeyer等[21]將850例經(jīng)化療后進(jìn)展的ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者隨機(jī)1:1分為Atezolizumab治療組和Docetaxel治療組，分別給予Atezolizumab 1200 mg/kg和Docetaxel 75mg/m2,、每3周1次進(jìn)行治療，結(jié)果顯示：兩組中PD-L1表達(dá)陽(yáng)性的患者mOS分別是13.8個(gè)月和9.6個(gè)月，且在PD-L1表達(dá)陰性的患者中，Atezolizumab仍表現(xiàn)出比Docetaxel更好的療效(mOS為12.6個(gè)月)，且均表現(xiàn)出良好的安全性。在最新的后續(xù)OAK臨床試驗(yàn)[22]中也得出了相似的結(jié)論，再次肯定了Atezolizumab的一線和二線治療有效性和安全性。

Durvalumab(MEDI4736)也是一種高親和力抗PD-L1單克隆IgG1抗體，它不影響PD-1和PD-L2之間的相互作用，這可能避免與之相關(guān)的免疫毒性，已于2018年2月被FDA批準(zhǔn)用于治療化療后無(wú)進(jìn)展的局部晚期NSCLC患者。Antonia等[23]對(duì)304例(79%先前接受過化療)ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者給予Durvalumab 10 mg/kg，每2周1次進(jìn)行治療，直至病情出現(xiàn)進(jìn)展或嚴(yán)重毒性反應(yīng)，在PD-L1表達(dá)≥25%和PD-L1表達(dá)<25%的患者中ORR分別是21.8%和6.4%，mOS分別是16.4個(gè)月和7.6個(gè)月，PFS分別是2.6個(gè)月和1.4個(gè)月，毒性反應(yīng)發(fā)生率和嚴(yán)重程度均較低，這肯定了Durvalumab在單藥治療PD-L1表達(dá)≥25%的晚期NSCLC患者中有效性和安全性。一項(xiàng)臨床試驗(yàn)評(píng)估了Durvalumab作為三線或更晚期單藥治療轉(zhuǎn)移性ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者的療效，Marina等[24]將444例已經(jīng)至少2次治療后的進(jìn)展期NSCLC患者分為三組(A組：111例，EGFR/ALK表達(dá)陽(yáng)性；B組：265例，EGFR/ALK表達(dá)陰性；C組：68例，EGFR/ALK表達(dá)陰性且PD-L1表達(dá)≥90%；A、B組中均有PD-L1表達(dá)<25%或≥25%)，均給予Durvalumab 10 mg/kg，每2周1次進(jìn)行治療，結(jié)果顯示：在A、B組中，PD-L1表達(dá)≥25%的患者比PD-L1表達(dá)<25%的患者表現(xiàn)出更高的mPFS(median progression-free survival，mPFS)(A組：2.2個(gè)月vs1.9個(gè)月；B組：3.3個(gè)月vs1.9個(gè)月)，C組的1年生存率最高(A：B：C為40.0%：47.7%：50.8%)，這肯定了Durvalumab作為三線或更晚期單藥治療轉(zhuǎn)移性ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者的療效。

Avelumab是一種新型抗PD-L1單克隆IgG1抗體，目前尚處于臨床試驗(yàn)階段。Gulley等[25]評(píng)估了Avelumab對(duì)化療后出現(xiàn)進(jìn)展或復(fù)發(fā)的ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者中的療效，對(duì)184例患者給予Avelumab 10 mg/kg，每2周1次進(jìn)行治療，直至出現(xiàn)不可耐受毒性反應(yīng)，結(jié)果顯示：有22例得到了有效的藥物控制，僅16例出現(xiàn)嚴(yán)重毒性反應(yīng)，這提示Avelumab在進(jìn)展性或治療耐藥的NSCLC患者中表現(xiàn)出可接受的安全性和抗腫瘤活性，為進(jìn)一步研究Avelumab提供了試驗(yàn)依據(jù)。Barlesi等[26]評(píng)估了Avelumab和Docetaxel對(duì)化療后出現(xiàn)進(jìn)展或復(fù)發(fā)的ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者中的有效性和安全性，將792例患者1 ∶1隨機(jī)分為Avelumab組(264例PD-L1陽(yáng)性)和Docetaxel組(265例PD-L1陽(yáng)性)，在PD-L1陽(yáng)性的患者中，兩組的mOS分別是11.4個(gè)月和10.3個(gè)月，未見明顯差異性，但在安全性方面，兩組的嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率分別是9%和21%，這肯定了Avelumab的良好安全性，但同時(shí)也透露出PD-L1或不能作為Avelumab的療效預(yù)測(cè)因子。其他與Avelumab相關(guān)的后續(xù)試驗(yàn)仍在不斷開展中，這或可為NSCLC患者增加一種治療方案。

抗PD-L1單克隆體是一種較為新興的ICIs，其中Atezolizumab已在一線和二線治療中顯示出了很好的療效，其療效同樣顯示出對(duì)PD-L1高表達(dá)的依賴性，是最有一線應(yīng)用前景的藥物；Durvalumab也在三線或更晚期治療上具有顯著的臨床價(jià)值，而Avelumab作為一種新型藥物也顯現(xiàn)出了良好的安全性和抗腫瘤療效。

聯(lián)合用藥

一、免疫聯(lián)合化療

Langer等[27]在一項(xiàng)‖期試驗(yàn)中比較了Pembrolizumab聯(lián)合不同化療方案對(duì)NSCLC患者的療效，74例患者(51例PD-L1表達(dá)≥1%，17例PD-L1表達(dá)≥50%)被隨機(jī)分為三組(A組25例，B組25例，C組24例)，分別每3周1次給予A組Pembrolizumab 2 mg/kg聯(lián)合Carboplatin、Paclitaxel 200 mg/m2；B組Pembrolizumab 2 mg/kg聯(lián)合Carboplatin、Paclitaxel 200mg/m2、Bevacizumab (貝伐珠單抗，抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子單抗)15 mg/kg；C組Pembrolizumab 2 mg/kg聯(lián)合Carboplatin、Pemetrexed (培美曲塞，抗葉酸制劑)500mg/ m2。在PD-L1表達(dá)≥50%的病例中ORR為70%(其中A組56%、B組50%、C組75%)，在PD-L1表達(dá)≥1%的病例中ORR為57%(其中A組53%、B組50%、C組69%)，而PD-L1表達(dá)<1%的病例ORR為54%(其中A組44%、B組40%、C組75%)，療效未見明顯PD-L1表達(dá)依賴性。依據(jù)此試驗(yàn)結(jié)果，F(xiàn)DA已于2017年5月批準(zhǔn)Pembrolizumab聯(lián)合Carboplatin、Pemetrexed用于一線治療晚期NSCLC患者(無(wú)EGFR/ALK突變)，標(biāo)志著晚期NSCLC治療模式進(jìn)入了新階段(免疫聯(lián)合化療)。Gandhi等[28]又進(jìn)行了一項(xiàng)Ⅲ期試驗(yàn)，將616例晚期NSCLC患者(無(wú)EGFR/ALK突變)隨機(jī)分為兩組，在Carboplatin、Pemetrexed一線化療的基礎(chǔ)上，分別給予Pembrolizumab 2 mg/kg或安慰劑聯(lián)合治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：PFS在Pembrolizumab組為8.8個(gè)月，而安慰劑組僅為4.9個(gè)月，且大大降低了嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率，但療效依舊未見明顯PD-L1表達(dá)依賴性。值得肯定的是，兩期試驗(yàn)均表明Pembrolizumab聯(lián)合化療明顯優(yōu)于一線化療。

2019年NCCN指南推薦Pembrolizumab單藥或聯(lián)合Carboplatin、Pemetrexed治療PD-L1≥50%的NSCCL患者，且優(yōu)先選擇Pembrolizumab單藥。但ORR在Ⅲ期試驗(yàn)[28]Pembrolizumab聯(lián)合化療為61.4%，顯著高于Ⅱ期試驗(yàn)[27]Pembrolizumab單藥44.8%，OS在兩期試驗(yàn)中無(wú)明顯差異，故Pembrolizumab聯(lián)合化療是否優(yōu)于Pembrolizumab單藥仍需更多臨床數(shù)據(jù)證實(shí)。

在PD-L1單抗中，Rivero等[29]在一項(xiàng)Ⅲ期試驗(yàn)中，比較了Atezolizumab聯(lián)合Carboplatin、Pemetrexed與單一化療在晚期NSCLC患者中的療效差異，結(jié)果發(fā)現(xiàn)： PFS顯著優(yōu)于單一化療(7.6個(gè)月vs 5.2個(gè)月)，OS也具有明顯優(yōu)勢(shì)(18.1個(gè)月vs 13.6個(gè)月)。與此同時(shí)，研究者發(fā)現(xiàn)與PD-1單抗不同的試驗(yàn)結(jié)果，Atezolizumab聯(lián)合化療表現(xiàn)出PD-L1表達(dá)依賴性，即PD-L1低表達(dá)的患者表現(xiàn)出與單一化療無(wú)差異的試驗(yàn)結(jié)果，而PD-L1≥50%的療效明顯優(yōu)于單一化療。這些試驗(yàn)結(jié)果表明，PD-1和PD-L1單抗的適宜人群有所不同，仍有待發(fā)現(xiàn)新型生物標(biāo)志物。

二、雙免疫聯(lián)合治療

在一項(xiàng)Ⅲ期試驗(yàn)[30]中，Hellmann等比較Nivolumab(3 mg/kg，每2周1次)聯(lián)合Ipilimumab(1 mg/kg，每6周1次)與一線化療在晚期NSCLC患者中的療效和安全性，將2220例患者隨機(jī)分為兩組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：Nivolumab聯(lián)合Ipilimumab顯著優(yōu)于一線化療，mPFS分別為7.2個(gè)月和5.5個(gè)月，ORR分別為45.3%和26.9%，且未見PD-L1表達(dá)依賴性。Gubens等[31]評(píng)估了Pembrolizumab聯(lián)合Ipilimumab二線治療進(jìn)展期NSCLC患者的療效，對(duì)44例符合入組標(biāo)準(zhǔn)的患者給予Pembrolizumab(2 mg/kg)聯(lián)合Ipilimumab(1 mg/kg)治療，結(jié)果顯示：ORR為30%，mOS為10.9個(gè)月，均較以往標(biāo)準(zhǔn)二線治療更好，這提示Pembrolizumab聯(lián)合Ipilimumab對(duì)復(fù)發(fā)患者仍具有抗腫瘤活性。而在另一項(xiàng)失敗的Ⅲ期試驗(yàn)中，Durvalumab聯(lián)合Tremelimumab未見優(yōu)于Durvalumab單藥或一線化療的療效，這表明雙免疫聯(lián)合治療應(yīng)用臨床具有一定局限性。

總結(jié)與展望

在精準(zhǔn)治療時(shí)代，針對(duì)腫瘤的靶向治療與免疫治療成為除傳統(tǒng)放化療之外的有力武器，免疫治療更是近年來肺癌治療研究領(lǐng)域令人矚目的焦點(diǎn)，不斷更新肺癌治療的策略和理念。然而，許多問題仍然沒有解決，目前所使用的各種ICIs所顯現(xiàn)出的療效在不同人群中仍然存在較大差異，抗PD-L1單抗具有明顯的PD-L1表達(dá)依賴性，而抗PD-1單抗卻未尋找到合適的生物標(biāo)志物，因此尋找新型生物標(biāo)志物，以選擇更有可能對(duì)ICIs作出反應(yīng)的患者及最佳治療方式，是今后研究的重點(diǎn)。在聯(lián)合治療方面，多項(xiàng)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)已表明免疫聯(lián)合化療明顯優(yōu)于單一化療方案，但是否優(yōu)于免疫藥物單一治療仍有待試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。雙免疫療法臨床試驗(yàn)剛剛起步，雖初見成效，但同時(shí)也已得到許多令人失望的結(jié)果。

對(duì)NSCLC精準(zhǔn)治療的探討仍是任重而道遠(yuǎn)，只有深入持久地開展后續(xù)研究，不斷細(xì)化，才可能取得突破性的進(jìn)展。今后還需繼續(xù)探索更優(yōu)的治療方案，尤其是聯(lián)合方案選擇、給藥劑量、給藥時(shí)機(jī)以及給藥療程，給患者多種藥物治療選擇，最大限度提高其生存期。