陸娟 王成 尚玉龍 李贊

腺樣囊性癌(adenoid cystic carcinomaACC)為臨床中少見的低度惡性腫瘤，由于其發(fā)病率低，至今沒有治療共識。支氣管腺樣囊性癌(TACC)是起源于氣管支氣管黏膜下層的混合性漿液腺的低度惡性腫瘤，既往研究認(rèn)為手術(shù)是其治療的最佳選擇，完整的鏡下及宏觀切除(R0)被認(rèn)為是治療TACC的金標(biāo)準(zhǔn)，但由于TACC患者氣管浸潤程度無法判斷，>80%的患者術(shù)后有宏觀或微觀殘留[1-3]，所以做到完整的R0切除較為困難，理論上仍需放療等手段控制?；诖?，筆者收集了徐州市腫瘤醫(yī)院1996年3月-2019年9月收治的經(jīng)病理診斷為腺樣囊性癌的18例患者，對其中手術(shù)切除后輔以放射治療的10例患者的療效及安全性進(jìn)行評價，并與另外8例以支氣管鏡聯(lián)合放療為主要治療手段的患者進(jìn)行比較，以期為臨床指導(dǎo)治療提供依據(jù)?，F(xiàn)報道如下。

資料與方法

一、臨床資料

10例TACC手術(shù)輔助放療的患者中男5例(50%)、女5例(50%)，年齡從23歲～78歲不等，平均年齡52.2±12.8歲，以單純咳嗽就診者3例(30%)，咳嗽伴胸悶氣喘或活動后憋喘者7例(70%)。其中氣管者6例、左主支氣管者1例、右主支氣管者3例，膨隆性生長9例，浸潤性生長1例，病變管腔狹窄程度均超過50%，嚴(yán)重者狹窄程度達(dá)95%。 10例患者初次就診時均未發(fā)現(xiàn)明顯淋巴結(jié)腫大及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。根據(jù)非小細(xì)胞肺癌NSCLC)TNM分期，2例為T1N0M0，8例為T1-2N0M0。具體資料(見表1)。另外8例以支氣管鏡為主要治療手段的患者中，男5例(62.5%)、女3例(37.5%)，年齡從26歲～67歲不等，平均年齡47.4±10.6，以單純咳嗽就診者4例(50%)，咳嗽伴胸悶氣喘或活動后憋喘者2例(25%)，咳嗽伴痰血1例(12.5%)，飲水嗆咳1例(12.5%)。其中氣管病變者8例、左主支氣管者0例、右主支氣管者0例，膨隆性生長8例，浸潤性生長0例，病變管腔狹窄程度50%～75%不等。 8例患者初次就診時1例發(fā)現(xiàn)肺門及縱隔淋巴結(jié)腫大，余未發(fā)現(xiàn)明顯淋巴結(jié)腫大及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。根據(jù)非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)TNM分期，1例為T1N0M0，6例為T1-2N0M0,1例為T2N1M0。具體資料(見表2)。

表1 10例手術(shù)切除輔以放療患者的臨床資料

表2 8例氣管鏡聯(lián)合治療患者的臨床資料

二、治療方法

手術(shù)患者術(shù)前充分評估患者的生命體征、胸部CT、血氧飽和度、血糖等一般狀況及既往病史，評估患者的耐受情況。胸部CT評估患者縱隔有無淋巴結(jié)腫大，PET CT評估患者有無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。對于氣道堵塞嚴(yán)重者先予以氣管鏡部分切除。依據(jù)患者發(fā)病部位不同予以氣管切除吻合和/或肺切除，常規(guī)清掃周圍淋巴結(jié)，支氣管病變者予以上下切緣病理檢查及邊緣清掃，手術(shù)結(jié)束后聯(lián)合放射常規(guī)治療(放射劑量60～70 Gy)。支氣管鏡治療患者術(shù)前常規(guī)行頸胸部強(qiáng)化CT或者氣管三維重建，禁飲食4 h，術(shù)前2% 利多卡因和鼻腔內(nèi)噴霧局部麻醉。根據(jù)不同情況，予以單獨(dú)冷凍消融或聯(lián)合圈套切除、鈥激光凝固、氬氣刀凝固及支架植入等不同操作手段。操作過程中常規(guī)給予較低流量吸氧(< 2 L/min)，必要時可高流量吸氧，術(shù)中嚴(yán)密監(jiān)測生命體征和脈氧，術(shù)后2 h 內(nèi)禁飲食，密切觀察呼吸困難情況。手術(shù)結(jié)束后聯(lián)合放射常規(guī)治療(放射劑量60～70 Gy)。

三、統(tǒng)計學(xué)方法

結(jié) 果

一、截至觀察時間，手術(shù)輔助放療的10例患者中無一例患者出現(xiàn)死亡，3例未出現(xiàn)復(fù)發(fā)，7例患者出現(xiàn)切除部位局部復(fù)發(fā)，平均再發(fā)時間6.8±4.2年，其中3例來院檢查時發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)和/或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。在所有進(jìn)行放射治療的患者中有1例出現(xiàn)放射性肺炎，1例出現(xiàn)持續(xù)咽干咽痛癥狀，予對癥處理后可緩解，余未見明顯異常，具體結(jié)果(見表3)。氣管鏡聯(lián)合放射治療的8例患者平均再發(fā)時間4.1±2.2，來院檢查時4例出現(xiàn)淋巴結(jié)和/或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，未見明顯放射性肺炎及其他副反應(yīng)。與手術(shù)輔助放療的患者比較，氣管鏡聯(lián)合放射治療的患者再發(fā)時間明顯縮短(P<0.05)(見表3,4)。

表3 10例手術(shù)聯(lián)合放療患者治療的療效及副反應(yīng)

表4 8例氣管鏡聯(lián)合放療患者治療的療效及副反應(yīng)

討 論

ACC最初由Robin等首次描述, Spies首次使用腺樣囊性癌一詞，其惡性本質(zhì)由Dockerty和Mayo等人確立[4]。ACC屬于NSCLC亞型，但與NSCLC在許多方面存在差異，例如ACC主要在氣管腔內(nèi)生長，生長速度較慢，較少發(fā)生淋巴結(jié)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(M)，即使在晚期腫瘤階段也是如此。ACC最常見傳播方式是直接延伸、橫向或者縱向黏膜下或神經(jīng)周圍浸潤或血行轉(zhuǎn)移，半數(shù)以上患者存在血行轉(zhuǎn)移，其中以肺轉(zhuǎn)移為主， 10%的ACC患者存在局部或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移?；谶@些差異，Bhattacharyya提出了一種改良的TNM分期系統(tǒng)，認(rèn)為腫瘤大小是決定患者生存的主要預(yù)后因素[5]。TACC患者早期可無癥狀，腫瘤的生長引起進(jìn)行性氣道阻塞，進(jìn)而引起患者癥狀包括咳嗽、咳痰、喘息及呼吸困難，咯血相對少見，但這些癥狀都非特異性，易被誤診為慢性支管炎、肺炎、支氣管哮喘及慢性阻塞性肺疾病等而延誤治療。本研究觀察的18例患者中絕大多數(shù)患者以咳嗽或伴胸悶氣喘，為主要癥狀，1例伴痰血，1例以飲水反復(fù)嗆咳為主要癥狀，未見咯血及暈厥等癥狀。

患者癥狀的嚴(yán)重程度與腫瘤生長阻塞氣道有關(guān)，有研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)腫瘤占據(jù)氣管腔的30%以下時可無明顯癥狀，超過50%時患者可有自覺癥狀，75%以上時可有明顯阻塞癥狀[6]，且多見于中央型，肺門型及外周型較少，半數(shù)以上的中央型TACC患者縱向擴(kuò)張超過3cm,管腔阻塞超過1/2周，多數(shù)患者病灶實(shí)部有輕微強(qiáng)化，空腔很少見，可能與瘤體本身惰性有關(guān)。本研究中的18例患者以不同程度的咳嗽氣喘或活動后呼吸困難入院，入院檢查時氣管阻塞程度均大于50%，有主支氣管狹窄95%者，鏡下只見一條縫隙，呈膨凸型或菜花樣填充氣道，未見外周型，縱向擴(kuò)張均超過3cm，與報道相一致。另外，有研究顯示腫瘤的預(yù)后與淋巴結(jié)狀態(tài)有關(guān)，氣管支氣管ACC患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為18.2% ～ 35.3%，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移被定義為負(fù)性預(yù)后因素。 Megwalu等人研究也證實(shí)了腫瘤越大，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險越大[7-8]。在Zhao等人的回顧性研究中，與氣管ACC相比，起源于支氣管的ACC更容易累及淋巴結(jié)并降低無病生存期[8-9]，說明支氣管來源的腫瘤可能是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的重要預(yù)測因素，但需要更多的臨床證據(jù)支持。

TACC治療手段包括手術(shù)切除、纖維支氣管鏡切除、放射治療、化學(xué)治療及靶向治療等，迄今為止，沒有臨床試驗確定輔助化療的作用，單藥化療幾乎沒有療效，但可以考慮聯(lián)合放療治療晚期TACC。吉非替尼、西妥昔單抗、硼替佐米等多種靶向治療藥物已在頭頸部腺樣囊性癌的治療中進(jìn)行了嘗試，但未見成功。支氣管鏡介入治療由于其創(chuàng)傷相對較小，操作簡單且安全性高，在臨床應(yīng)用中越來越被人們所重視。商艷及王穎等人的研究已證明支氣管鏡介入治療TACC的近期療效及安全性較好，其主要用于無手術(shù)機(jī)會、手術(shù)不耐受、手術(shù)后復(fù)發(fā)及無手術(shù)意愿的患者[10-11]。由于氣管鏡介入治療為姑息性治療手段，其作用主要是通暢氣道，迅速緩解患者癥狀，并不能從根本上治療TACC?，F(xiàn)公認(rèn)的治療TACC有效的手段包括手術(shù)切除及放射治療。有報道稱接受氣管、支氣管手術(shù)治療的ACC患者的5年生存率可達(dá)60%～100%，10年生存率達(dá)51%～62%[12]，在另一項研究中未進(jìn)行手術(shù)治療的患者5年和10年生存率分別為50%和20%[13]，說明手術(shù)對ACC患者預(yù)后有顯著影響。手術(shù)切除的主要術(shù)式為氣管袖狀切除及一期吻合術(shù)，在不影響生理功能的情況下力求徹底切除病灶。雖然完全切除局部復(fù)發(fā)率低，但由于ACC常累及中央氣道，包括氣管、支氣管，很少累及肺實(shí)質(zhì)，并在原發(fā)部位侵犯病灶周圍的血管神經(jīng)并向四周延伸，浸潤性擴(kuò)散，目前檢查手段很難準(zhǔn)確評估腫瘤的浸潤范圍，從而使得手術(shù)清除變得困難且復(fù)雜。不同研究中心對手術(shù)清除的報道不一致，有研究發(fā)現(xiàn)只有大約9.1～37%的患者可以進(jìn)行徹底清除手術(shù)[2]。

在不可切除的腫瘤中，放射治療是比較公認(rèn)有效的治療手段。據(jù)報道，大多數(shù)腫瘤對放療有反應(yīng)，可明顯降低局部復(fù)發(fā)風(fēng)險，提高患者的總體生存率，在局部控制疾病方面取得了令人較為滿意的結(jié)果。放射治療包括碘粒子植入放射治療、調(diào)強(qiáng)適行放射治療(IMRT)、光子治療、C12治療及質(zhì)子束放射治療等手段。H?gerle等人[14]在納入38例TACC患者的研究中發(fā)現(xiàn)，患者單純手術(shù)的5年總生存率(overall survival OS)為100%(10年:80%),5年無局部進(jìn)展生存(freedom from local progression， FFLP)和無遠(yuǎn)處進(jìn)展生存(freedom from distant progression， FFDP)分別為100%(10年:100%)和80%(10年:60%)。單純放射治療患者的5年OS率為100%(10年:83%)，5年FFLP和FFDP分別為88%(10年:44%)和67%(10年:34%)。Li等探討了采用70Gy的立體定向消融放射治療(SABR)治療82例患者，其中89%患者為T1-2N0M0, 52%患者有病灶中心局部損傷，結(jié)果表明，2年OS率和局部控制率分別為66.9%和96.2%，僅有2.4%的患者出現(xiàn)3級放射性肺炎，未見其他副反應(yīng)[15]。本研究中的18例患者手術(shù)切除或氣管鏡切除后均進(jìn)行常規(guī)放射治療，放射劑量為60 Gy和70 Gy，其中1例出現(xiàn)放射性肺炎,1例出現(xiàn)頑固性咽干、咽痛及干咳，予對癥處理后均可好轉(zhuǎn)恢復(fù)，余反應(yīng)良好，未發(fā)現(xiàn)潰瘍、瘺管或壞死等不良事件。另外，在放射治療劑量方面， Takebayashi等人發(fā)現(xiàn)放療劑量大于60 Gy和低于60 Gy時3年總生存率為97.2%和85.2%，并發(fā)現(xiàn)放療劑量大于60 Gy的患者有較好的無病生存，而治療劑量小于60 Gy是局部復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險因素[16]。

雖然學(xué)者將這種罕見的疾病定義為一種惰性的低分級腺癌，但它仍有很高的神經(jīng)浸潤、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和局部復(fù)發(fā)傾向，所以早期診斷，早期治療，盡可能改善患者預(yù)后依然是臨床工作的重要內(nèi)容。手術(shù)治療公認(rèn)為TACC患者首選治療手段，對于不能手術(shù)或者不適宜手術(shù)的患者，支氣管鏡下介入治療或聯(lián)合放射治療能迅速改善患者癥狀，并為手術(shù)患者做好術(shù)前準(zhǔn)備，改善患者預(yù)后，為臨床治療TACC不可或缺的治療手段。腫瘤大小、起源部位、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、治療手段選擇、放射劑量等，都可能與患者預(yù)后相關(guān)。總之，本研究顯示，手術(shù)后輔助放療治療TACC的療效及安全性均較好，可為治療TACC患者的治療手段之一。