吳漫 楊俊俊 徐興祥

肺癌是支氣管黏膜或腺體來(lái)源的惡性腫瘤，發(fā)生率和死亡率均居首位是最常見(jiàn)的惡性腫瘤[1]，占所有腫瘤11.6%，5 年總體生存率僅 17% 左右，每年有超過(guò)100萬(wàn)人死于肺癌[1-2]。慢性阻塞性肺病( chronic obstructive pulmonary disease，COPD)以持續(xù)性呼吸癥狀和氣流受限為特征，最新流行病學(xué)顯示我國(guó) 40歲以上慢阻肺的患病率為13.7%，較十年前增長(zhǎng)67%，已成為最常見(jiàn)的慢性病之一，給患者造成嚴(yán)重負(fù)擔(dān)[3]。肺癌合并慢阻肺與單純慢阻肺相比癥狀不典型，易漏診誤診，從而延誤治療[4-5]。肺癌患者是否合并慢阻肺的臨床特征和病理類(lèi)型可能存在差異，目前關(guān)于合并慢阻肺的肺癌患者高危職業(yè)和病理類(lèi)型的臨床研究仍有限，本研究將結(jié)合我院767例相關(guān)病例資料分析，探討肺癌合并慢阻肺不同發(fā)生率及病理類(lèi)型。現(xiàn)報(bào)告如下。

資料與方法

一、病例選擇

收集2016年6月至2019年11月江蘇省蘇北人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科住院治療的首診原發(fā)性肺癌患者767例，分為單純肺癌組683例和肺癌合并慢阻肺組84例。肺癌合并慢阻肺患者年齡44歲～78歲，平均( 65.90±9.55 ) 歲，男性72例，女性12 例；單純肺癌患者年齡42歲～78 歲，平均( 64.88± 9.29)歲，男性495例，女性188例。

二、納入標(biāo)準(zhǔn)

(1)肺癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)參見(jiàn)《中國(guó)原發(fā)性肺癌診療規(guī)范(2018年版)》[6]，所有入選患者均經(jīng)CT引導(dǎo)肺穿刺、氣管鏡或手術(shù)等組織病理學(xué)確診為肺癌；(2)慢阻肺診斷符合《慢性阻塞性肺疾病全球倡議(GOLD)2020》[7]的診斷標(biāo)準(zhǔn)(3)性別、年齡、吸煙指數(shù)、臨床表現(xiàn)、病理類(lèi)型、確診方法、治療方案等臨床資料詳細(xì)完整。

三、剔除標(biāo)準(zhǔn)

(1)有嚴(yán)重心、肝、腎等疾病者；(2)具有肺結(jié)核、支氣管擴(kuò)張、肺間質(zhì)纖維化病史的患者，所納入病例均已征得患者或家屬知情同意，本研究已通過(guò)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

四、資料收集

通過(guò)電子病歷系統(tǒng)收集患者性別、年齡、吸煙史、吸煙指數(shù)、臨床癥狀、體征、胸部CT、病理類(lèi)型、TNM分期、肺功能指標(biāo)等信息。

五、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0軟件對(duì)結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料的比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，以P< 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。應(yīng)用多因素 Logistic回歸分析肺癌病理類(lèi)型為鱗癌的影響因素，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、肺癌合并慢阻肺相應(yīng)統(tǒng)計(jì)指標(biāo)發(fā)生率

入組的2016年6月1日到2019年11月30日本院767例首診肺癌住院患者中，單純肺癌組683例(89.1%)、肺功能金標(biāo)準(zhǔn)確診肺癌合并慢阻肺組84例(10.9%)、通過(guò)長(zhǎng)期大量吸煙、胸部CT提示慢支肺氣腫及咳痰喘超過(guò)3個(gè)月來(lái)高度表現(xiàn)合并慢阻肺相應(yīng)檢出率(見(jiàn)表1)。統(tǒng)計(jì)肺癌合并慢阻肺相應(yīng)發(fā)生率：確診率(10.9%)，臨床診斷率(27.8%)，誤診率(34.5%)，漏診率(26.8%)，疑似率(30.7%)和擬診率(22.9%)(見(jiàn)表2)。

表1 767例肺癌患者表現(xiàn)為慢阻肺及相應(yīng)檢出率(n/%)

表2 肺癌合并慢阻肺相應(yīng)發(fā)生率

二、肺癌合并慢阻肺揚(yáng)州地區(qū)高危職業(yè)發(fā)生率

肺癌合并慢阻肺患者揚(yáng)州地區(qū)職業(yè)發(fā)生率：農(nóng)民41.67%，辦公室行政工作人員15.48%，化工廠10.72%，運(yùn)輸搬運(yùn)行業(yè)3.57%，鋼鐵/焊工4.76%，漁業(yè)船廠2.38%，毛絨玩具廠4.76%，油漆工/理發(fā)工3.57%、廚師3.57%、木工4.76%工地裝修4.76%( 見(jiàn)表 3)。

表3 84例肺癌合并慢阻肺患者揚(yáng)州地區(qū)高危職業(yè)構(gòu)成比

三、性別、吸煙史、吸煙指數(shù)及病理類(lèi)型比較

肺癌組和慢阻肺組在性別、吸煙史、吸煙指數(shù)及病理類(lèi)型上單純比較，性別、病理類(lèi)型有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，P<0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(見(jiàn)表4)。

表4 兩組患者性別、吸煙史、吸煙指數(shù)及病理類(lèi)型比較

肺癌組和慢阻肺組，在不同性別、吸煙史、吸煙指數(shù)多種情況下病理類(lèi)型，肺癌組男性吸煙(吸煙指數(shù)≥20年包)以腺癌多見(jiàn)，女性不吸煙以腺癌為主；慢阻肺組男性吸煙以鱗癌為主，不吸煙以腺癌為主，女性不吸煙以腺癌為主(見(jiàn)表5)。

表5 兩組患者在不同性別、吸煙史、吸煙指數(shù)多種情況下病理類(lèi)型

四、病理類(lèi)型為鱗癌的影響因素分析

1 單因素分析

將納入的647例非小細(xì)胞肺癌患者分為鱗癌組(211例)和非鱗癌組(436例)，單因素分析顯示，男性、老齡(年齡≥65歲)、有吸煙史、合并肺氣腫、臨床分期高、 FEV1、 FEV1% pred和 FEV1/FVC 及 FVC% pred比例低、合并慢阻肺是肺癌的病理類(lèi)型為鱗癌的危險(xiǎn)因素(P均<0.05)(見(jiàn)表6)。

表6 鱗癌組與非鱗癌組非小細(xì)胞肺癌患者特征比較

2 多因素 Logistic 回歸分析

有吸煙史(OR=4.556，95%CI2.338～5.192，P <0.05)、FEV1%pred<80%(OR=1.814，95%CI1.197～2.749，P<0.05)是肺癌病理類(lèi)型為鱗癌的危險(xiǎn)因素(見(jiàn)表7)。性別、年齡、吸煙史、合并肺氣腫、合并慢阻肺、臨床分期、 FEV1、 FEV1/FVC及 FVC%pred與非小細(xì)胞肺癌的病理類(lèi)型為鱗癌無(wú)關(guān)(P均>0.05)。各變量賦值方法：因變量鱗癌是1；自變量：男性(1-是，0-否)年齡(1-≥65歲，0-<65歲)吸煙史(1-有，0-無(wú))合并肺氣腫(1-是，0-否)合并慢阻肺(1-是，0-否)臨床分期(1-Ⅰ期，2-Ⅱ期，3-Ⅲ期，4-Ⅳ期)，F(xiàn)EV1、FEV1% pred<80% 、FVC% pred 及FEV1/FVC為連續(xù)變量，為原始數(shù)據(jù)。根據(jù)單因素分析結(jié)果有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義及臨床上考慮對(duì)鱗癌有影響綜合考慮篩選的變量進(jìn)入多因素Logistic回歸分析，上述自變量，進(jìn)入水準(zhǔn)α=0.05，剔除水準(zhǔn)β=0.10進(jìn)行Logistic回歸分析。

表7 多因素Logistic回歸分析影響病理類(lèi)型為鱗癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素

討 論

許多研究表明，慢阻肺是肺癌的重要危險(xiǎn)因素，合并慢阻肺的肺癌患者發(fā)病率及死亡率均高于未合并者[8-10]。文獻(xiàn)報(bào)道，肺癌患者的慢阻肺發(fā)病率約為40%～70%[11]。而本研究中，單純肺癌患者(78.78%)明顯高于肺癌合并慢阻肺患者(10.9%)，其中通過(guò)肺功能金標(biāo)準(zhǔn)確診肺癌合并慢阻肺組僅84例(10.9%)、根據(jù)臨床診斷肺癌合并慢阻肺患者占(27.9%)，故單純依靠肺功能診斷慢阻肺，導(dǎo)致很多患者漏診，而通過(guò)長(zhǎng)期大量吸煙、胸部CT提示慢支肺氣腫及長(zhǎng)時(shí)間咳痰喘癥狀來(lái)高度表現(xiàn)合并慢阻肺患者數(shù)量尚可，提示對(duì)于慢阻肺高危人群的肺癌患者應(yīng)加強(qiáng)肺功能檢測(cè)。目前患者漏診率為后期統(tǒng)計(jì)，肺癌患者行二次肺功能病例數(shù)極少，故漏診率記錄較低，而實(shí)際漏診率較高?？紤]原因：肺癌合并慢阻肺患者咳痰喘臨床癥狀不明顯并不常規(guī)行肺功能檢查，從而通過(guò)肺功能確診肺癌合并慢阻肺患者非常少見(jiàn)，再入院行二次肺功能患者更少見(jiàn)，導(dǎo)致很多患者漏診誤診，從而延誤治療。

臨床對(duì)于肺癌合并慢阻肺患者高危職業(yè)發(fā)生率研究非常少見(jiàn)，本研究中，肺癌合并慢阻肺患者職業(yè)史情況在病歷系統(tǒng)中大多未記錄或?qū)懫渌?、退休、農(nóng)民等情況，未見(jiàn)具體職業(yè)史記錄情況，此數(shù)據(jù)為后期電話隨訪所得，臨床需加強(qiáng)該類(lèi)疾病高危職業(yè)史完善記錄，根據(jù)本研究數(shù)據(jù)可見(jiàn)肺癌合并慢阻肺患者在揚(yáng)州地區(qū)以農(nóng)民、辦公室行政人員、化工廠等職業(yè)多見(jiàn)，而國(guó)內(nèi)研究大多報(bào)道肺癌合并慢阻肺患者多見(jiàn)于長(zhǎng)期吸煙人群，對(duì)于長(zhǎng)期接觸有毒有害顆粒粉塵氣體等高危職業(yè)相關(guān)并無(wú)具體數(shù)據(jù)研究報(bào)道。

研究顯示，肺癌合并慢阻肺人群以鱗癌多見(jiàn)，考慮與癌細(xì)胞因氣流阻塞容易居留在中央型氣道有關(guān)。本研究中，在性別、吸煙史、吸煙指數(shù)及病理類(lèi)型上單純比較，性別和病理類(lèi)型有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，P<0.05。肺癌合并慢阻肺組患者年齡偏大、男性比例更高、80% 以上患者有吸煙史，且合并肺氣腫者比例更高，氣道阻塞程度更嚴(yán)重，與文獻(xiàn)報(bào)道研究結(jié)果相符[12-13]。 其中肺癌患者女性?xún)H占 27.5%，肺癌合并慢阻肺組女性?xún)H占14.3%，且女性肺癌合并慢阻肺患者中僅有1 例既往有吸煙史。吸煙是慢阻肺和肺癌共同的重要危險(xiǎn)因素，肺癌和慢阻肺在不同性別中患病率差異懸殊，這與我國(guó)主要吸煙人群為男性，而女性絕大部分無(wú)吸煙史有重要關(guān)系[14]。肺癌中，腺癌是最常見(jiàn)的病理類(lèi)型，其所占比例在無(wú)吸煙人群中逐漸上升[15]。本研究所納入的肺癌患者中，也是以腺癌為主。但在肺癌合并慢阻肺組患者中，鱗癌所占比例最高，達(dá) 48.8%，這與國(guó)外的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)合并慢阻肺的肺癌患者中鱗癌所占的比例最高(56.33%) 的結(jié)果非常接近[16]。但在不同性別、有無(wú)吸煙、吸煙指數(shù)多種情況下病理類(lèi)型，單純肺癌組男性吸煙(吸煙指數(shù)≥20年包)以腺癌(38.7%)多見(jiàn)，女性不吸煙以腺癌(79.5%)為主；慢阻肺組男性吸煙以鱗癌(61.1%)為主，不吸煙以腺癌(50.0%)為主，女性不吸煙以腺癌(72.7%)為主。一項(xiàng)臨床研究顯示[17]肺癌合并慢阻肺組患者中鱗癌比例最高，達(dá)43.9%。一些研究對(duì)慢阻肺與肺癌病理類(lèi)型為鱗癌之間密切關(guān)系的發(fā)病機(jī)制做了總結(jié)，尤其是與煙草相關(guān)的可能致病因子方面進(jìn)行了廣泛分析，主要涵蓋基因遺傳、慢性炎癥和自身免疫方面[18]。目前，關(guān)于慢阻肺與鱗癌的臨床研究尚少見(jiàn)。因此，本研究進(jìn)一步探究在同時(shí)存在其他因素影響下，慢阻肺是否為肺癌病理類(lèi)型為鱗癌的危險(xiǎn)因素。單因素分析顯示，男性、老齡、有吸煙史、肺氣腫、臨床分期高、FEV1和 FEV1%pred及 FEV1/FVC 與 FVC %pred下降、合并慢阻肺是肺癌的病理類(lèi)型為鱗癌的危險(xiǎn)因素。FEV1的下降不僅是慢阻肺嚴(yán)重程度的標(biāo)志，也是普通人群，肺癌、心血管疾病和過(guò)早死亡風(fēng)險(xiǎn)增加的重要預(yù)測(cè)因子。有研究表明 FEV1的下降是肺癌患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[18-22]。研究顯示[23]，吸煙患者中，慢阻肺是肺癌病理類(lèi)型為鱗癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素， FEV1%pred與鱗癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)無(wú)關(guān)。而本研究多因素分析顯示，有吸煙史、FEV1%pred<80% 均是肺癌合并慢阻肺病理類(lèi)型為鱗癌的危險(xiǎn)因素。FEV1%pred<80%是肺癌病理類(lèi)型為鱗癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但還需進(jìn)一步更多關(guān)于慢阻肺與鱗癌的臨床研究去驗(yàn)證。

本研究中，將納入病例分為肺癌組和肺癌合并慢阻肺組，慢阻肺是肺癌的高危因素之一，兩者有共同危險(xiǎn)因素，與吸煙、粉塵、空氣環(huán)境污染有關(guān)，可以單一或混合促進(jìn)慢阻肺向肺癌發(fā)展。由于香煙、煙霧及慢性炎癥促進(jìn)呼吸道和肺泡上皮細(xì)胞通過(guò)蛋白STAT3的信號(hào)通路發(fā)生過(guò)度增殖，最終變成癌細(xì)胞。年齡≥45歲、男性、長(zhǎng)期吸煙、接觸二手煙或者環(huán)境有害物質(zhì)長(zhǎng)期接觸，均可能成為慢阻肺及肺癌的高危人群，每年有1%的慢阻肺患者患上肺癌，33%的肺癌患者死于肺癌，且還有研究發(fā)現(xiàn)輕中度慢阻肺患者肺癌發(fā)病率較重度慢阻肺更高，故早期慢阻肺患者中篩查肺癌十分必要。另外既往研究有報(bào)道肺癌人群中慢阻肺漏診率高達(dá)92.9%。因此肺癌患者也要特別注重慢阻肺的診斷。對(duì)于肺癌合并慢阻肺患者治療，慢阻肺治療不當(dāng)將影響肺癌遠(yuǎn)期預(yù)后，因此治療肺癌的同時(shí)必須加強(qiáng)慢阻肺的規(guī)范性治療。

綜上所述，本研究通過(guò)對(duì)單純肺癌組與肺癌合并慢阻肺組臨床資料的比較分析，進(jìn)一步證實(shí)了肺癌與慢阻肺兩者之間密切相關(guān)。多種因素影響肺癌病理類(lèi)型，其中有吸煙史及 FEV1%pred比例低是肺癌病理類(lèi)型為鱗癌的危險(xiǎn)因素，另肺癌合并慢阻肺患者確診率低，而實(shí)際患病人數(shù)多應(yīng)加強(qiáng)肺功能檢測(cè)，并對(duì)患者職業(yè)史資料加強(qiáng)完善，早篩早診，根據(jù)患者個(gè)體情況早期治療。