高 巍，陳寒蓓，潘宇峰，倪衡如，杜郁華

(1.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院內(nèi)分泌科，上海 200092；2.上海市寶山區(qū)淞南鎮(zhèn)社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心，上海 200441)

糖尿病是一種常見的代謝性疾病，隨著其病程的延長，出現(xiàn)糖尿病腎臟疾病的概率也逐漸增高，在2型糖尿病中僅次于大血管并發(fā)癥的發(fā)生，是引起終末期腎病(end-stage renal disease,ESRD)的主要病因[1]。現(xiàn)今，在發(fā)達(dá)國家導(dǎo)致ESRD的首要原因是糖尿病腎臟疾病病(diabetic kidney disease,DKD)[2]，而我國ESRD患者中約有40%的病因是糖尿病腎臟疾病[3]，隨著其患病率的急劇攀升，同時(shí)也增加心血管疾病的患病率和死亡率[4]。由糖尿病腎臟疾病所導(dǎo)致的全身各臟器的多種并發(fā)癥給患者、家屬和社會(huì)帶來巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。由此可見，DKD的早期篩查和診斷非常重要，改善全球腎臟病預(yù)后組織指南推薦以尿白蛋白/肌酐比值(urine albumin creatinine ratio,ACR)作為DKD的篩查和早期診斷指標(biāo)[5]。本研究旨在分析影響2型糖尿病患者ACR水平的相關(guān)臨床危險(xiǎn)因素，以利及時(shí)在臨床環(huán)節(jié)開展早期干預(yù)，達(dá)到延緩糖尿病腎臟疾病的發(fā)生和進(jìn)展。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

收集2012年1月—2020年5月至上海交通大學(xué)附屬新華醫(yī)院內(nèi)分泌科住院就診的2型糖尿病患者共1998例。納入標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)世界衛(wèi)生組織1999年制定的2型糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)。糖尿病腎病診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2014版《中國糖尿病腎病防治專家共識(shí)》。ACR為30～300mg/g可診斷為微量尿蛋白，ACR≥300mg/g 則可診斷為大量尿蛋白。將本研究分為3組患者:單純糖尿病組、糖尿病微量尿蛋白組、糖尿病大量尿蛋白組，以上3組患者均已排除腎結(jié)石、腎囊腫、腎臟積液、尿路感染等影響腎功能及尿蛋白情況的因素。

1.2 研究方法

采集所有研究對(duì)象的基線和隨訪信息，包括患者性別、年齡、糖尿病病程、糖尿病家族史、吸煙、飲酒、合并癥，同時(shí)記錄患者空腹血糖、空腹C肽、空腹胰島素、糖化血紅蛋白(hemoglobin A1c,HbA1c)、膽固醇(cholesterol,TC)、三酰甘油(triglyceride,TG)、低密度脂蛋白(low-density lipoprotein,LDL)、高密度脂蛋白(high-density lipoprotein,HDL)、血清肌酐(serum creatinine,Scr)、尿酸、ACR、腎小球?yàn)V過率等生化指標(biāo)。所有患者均行腹部超聲、頸動(dòng)脈及下肢動(dòng)脈超聲檢查并記錄。按標(biāo)準(zhǔn)方法測量身高、體重、腰圍、臀圍和血壓，并計(jì)算體重指數(shù)(body mass index,BMI)和腰臀比(waist-to-hip ratio,WHR)。依據(jù)腎臟病飲食改良(modification of diet in renal disease,MDRD)公式計(jì)算估算的腎小球?yàn)V過率(estimated glomerular filtration rate,eGFR)[6]:eGFR=175×(Scr/88.4)-1.234×年齡-0.179[×0.79(女)]。使用生化分析儀(7104型，Hitachi公司，日本)檢測血生化指標(biāo)，采用高效液相色譜法(HPLC)檢測HbA1c(HA-8150，Arkray公司，日本)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 一般資料

共納入1998例糖尿病患者，分析隨訪資料，其中無尿蛋白患者1257例，有微量尿蛋白患者542例，大量尿蛋白患者199例。大量尿蛋白組患者血清尿酸、肌酐、病程顯著高于微量尿蛋白組及無尿蛋白組，eGFR值顯著低于微量尿蛋白組及無尿蛋白組(P<0.05)。且大量尿蛋白組患者高血壓的患病率要高于無尿蛋白組及微量尿蛋白組(P<0.05)，其余指標(biāo)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 基線T2DM患者的臨床特征Tab.1 The baseline characteristics of T2DM patients

2.2 相關(guān)臨床指標(biāo)與血尿酸水平的關(guān)系

尿酸水平與其他臨床因素的相關(guān)分析，符合雙變量正態(tài)的采用Pearson相關(guān)分析，非正態(tài)采用Spearman相關(guān)分析，尿酸與BMI、三酰甘油、LDL、肌酐、ACR呈正相關(guān)(r=0.195、0.288、0.046、0.155，P=0.000、0.000、0.040、0.000、0.000)，與HbA1c、HD、eGFR呈負(fù)相關(guān)(r=-0.149、-0.242、-0.410，P=0.000、0.000、0.000)，尿酸水平與膽固醇無相關(guān)性(r=0.007，P=0.742)。

2.3 血尿酸水平與尿蛋白的回歸分析

采用Logistic回歸模型來評(píng)估血清尿酸水平是否為尿蛋白的獨(dú)立預(yù)測因素，將影響尿蛋白的潛在的混雜因素納入回歸模型中，包括年齡、性別、病程、體重指數(shù)、糖化血紅蛋白、高血壓、尿酸、eGFR、膽固醇、LDL、三酰甘油、頸部動(dòng)脈斑塊、下肢動(dòng)脈斑塊，結(jié)果見表2。在不同的模型中，校正了混雜因素后，血清尿酸水平與尿蛋白均呈顯著的正相關(guān)，是尿蛋白的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

表2 尿酸與尿蛋白的回歸分析Tab.2 Logistic regression analysis of uric acid and urine protein

2.4 降壓藥物的使用對(duì)血尿酸水平的影響

比較患者使用降壓藥物對(duì)血尿酸水平的影響，將服用降壓藥物的患者分為高尿酸血癥組及正常組，高尿酸水平的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)以血尿酸大于420μmol/L 為診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，結(jié)果見表3。服用降壓藥物治療對(duì)2型糖尿病患者血尿酸水平的影響基本無顯著差異。

表3 使用降壓藥物治療的T2DM患者對(duì)血尿酸水平的影響Tab.3 The blood uric acid levels of T2DM patients treated with antihypertensive drugs

3 討 論

糖尿病是常見的慢性代謝性疾病之一，近30年來其患病率呈逐年上升趨勢，中國疾控中心最新的流行病學(xué)調(diào)查研究顯示，中國成人糖尿病患病率約為10.9%[8]。糖尿病腎臟疾病是指由糖尿病所致的慢性腎臟疾病(chronickidney disease,CKD)，是糖尿病主要的微血管并發(fā)癥之一。2型糖尿病病程超過5年，大多會(huì)有腎臟并發(fā)癥的發(fā)生。目前我國尚缺乏全國性DKD流行病學(xué)研究資料，文獻(xiàn)報(bào)道國內(nèi)2型糖尿病患者DKD患病率為10%～40%[9]。如此龐大的DKD人群，給健康和社會(huì)經(jīng)濟(jì)帶來嚴(yán)重影響，將使未來的衛(wèi)生系統(tǒng)不堪重負(fù)。

近年來，許多大型觀察性隊(duì)列研究已證實(shí)血尿酸升高及尿蛋白與DKD的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，血尿酸和尿蛋白水平可作為糖尿病患者評(píng)判腎臟損傷嚴(yán)重程度的指標(biāo)[10-11]。一項(xiàng)北京居民的橫斷面研究顯示，隨著血尿酸水平增加，男、女性人群尿蛋白異常的比例逐漸增加，血尿酸升高是尿蛋白的危險(xiǎn)因素[12]。Kamei等[13]觀察了165847例已發(fā)生DKD的患者，發(fā)現(xiàn)尿酸升高可能預(yù)測其尿蛋白和腎功能的發(fā)展。本研究通過分析2型糖尿病患者尿蛋白水平及其影響因素發(fā)現(xiàn)，大量尿蛋白組患者血清尿酸、肌酐顯著高于微量尿蛋白組及無尿蛋白組，eGFR值顯著低于微量尿蛋白組及無尿蛋白組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Logistic回歸分析進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，矯正了性別、年齡、病程、BMI、尿酸、eGFR、膽固醇、三酰甘油、LDL、HBA1C、頸動(dòng)脈斑塊、下肢動(dòng)脈斑塊、高血壓等可能影響尿蛋白水平的混雜因素后，血清尿酸水平與尿蛋白呈顯著的正相關(guān)，是糖尿病患者尿蛋白的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。在本研究中，Pearson相關(guān)分析也顯示，2型糖尿病患者的血尿酸水平與腎小球?yàn)V過率呈負(fù)相關(guān)、與尿ACR呈正相關(guān)，與國內(nèi)外的研究結(jié)果相一致[14-15]。高尿酸血癥作為代謝性因素可能參與了尿蛋白及DKD的發(fā)生及發(fā)展過程，而腎功能受損亦有可能加重高尿酸血癥。國內(nèi)的一項(xiàng)橫斷面研究結(jié)果表明在沒有使用利尿藥、促尿酸排泄藥物以及乙醇使用的2型糖尿病患者中的高尿酸血癥和異常尿蛋白有關(guān)聯(lián)[16]，另外一項(xiàng)2型糖尿病患者的前瞻性隊(duì)列研究中，eGFR<60mL/(min·1.73m2)的發(fā)生率隨著血尿酸水平的增加而增加[17]。腎功能損傷被認(rèn)為是高尿酸血癥的一個(gè)重要后果，反之高尿酸血癥可能會(huì)影響腎實(shí)質(zhì)和腎小球前動(dòng)脈[18-20]。隨著血尿酸水平升高，析出尿酸鹽結(jié)晶，沉積在腎組織堵塞腎小管，導(dǎo)致腎損傷，還可以通過可溶性尿酸造成腎功能下降，導(dǎo)致尿蛋白排泄率增高[21]。高尿酸血癥可產(chǎn)生過量的活性氧、導(dǎo)致線粒體功能紊亂、使抗氧化系統(tǒng)受損，所致氧化應(yīng)激反應(yīng)在DKD中起到一定的作用[22]。研究認(rèn)為尿酸誘發(fā)的炎癥反應(yīng)是以單鈉尿酸鹽(mono-sodium urate,MSU)存在，經(jīng)TOLL樣受體識(shí)別、激活炎性小體引起IL-18、IL-1β的增加[23]。高濃度的血尿酸水平還可以通過增強(qiáng)eNOS信號(hào)通路，抑制一氧化氮合成，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，導(dǎo)致腎血流灌注減少和腎小球?yàn)V過率下降，促使尿蛋白和DKD的發(fā)生和進(jìn)展[24-25]。故在臨床應(yīng)早期采取積極手段，控制糖尿病患者尿酸水平，可延緩尿蛋白和DKD的發(fā)生和進(jìn)展。在今后的的研究中將繼續(xù)隨訪患者腎功能情況，對(duì)高尿酸導(dǎo)致的腎小球?yàn)V過率下降速率做進(jìn)一步研究。

腎臟在維持穩(wěn)定血糖濃度中起著至關(guān)重要的作用。正常情況下，循環(huán)中的血尿酸，血糖可通過腎小球過濾，在近曲小管被重吸收[26]。有研究表明當(dāng)葡萄糖和尿酸在近曲小管重吸收時(shí)，葡萄糖可能影響腎臟尿酸排泄及尿酸重吸收的調(diào)節(jié)[27]。臨床研究結(jié)果顯示嚴(yán)格血糖控制能夠延緩2型糖尿病微量尿蛋白的進(jìn)展,后續(xù)將進(jìn)一步研究尿酸是否與血糖存在交互作用，在尿蛋白變化中是否起到作用。

在本次研究中還發(fā)現(xiàn)尿蛋白組的糖尿病患者合并頸動(dòng)脈粥樣硬化的比例要明顯高于無尿蛋白組，既往也有研究報(bào)道指出合并尿蛋白的糖尿病患者，其頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度(cartoid intima-media thickness,CIMT)明顯增加[28]，提示糖尿病大血管病變與尿蛋白亦相關(guān)。而在糖尿病人群中，血尿酸水平升高也是促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的形成的原因之一。高尿酸水平可通過氧化應(yīng)激和慢性炎癥反應(yīng)等多種途徑引起動(dòng)脈粥樣硬化。Pacifico等[29]對(duì)170例青少年血尿酸水平與CIMT關(guān)系進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，血尿酸水平升高與CIMT具有顯著相關(guān)性。故為延緩糖尿病大血管病變的發(fā)生，有必要密切關(guān)注糖尿病患者尿蛋白及血尿酸水平。

本研究存在一定的局限性:數(shù)據(jù)來源于患者的臨床病例資料與相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查，是小樣本回顧性病例對(duì)照研究，其中存在一定的混雜因素及偏倚，如糖尿病患者缺乏正常人群對(duì)照，僅有單次測量的生化結(jié)果，未將血壓控制達(dá)標(biāo)率、血糖控制達(dá)標(biāo)率、糖尿病視網(wǎng)膜病變等因素考慮在內(nèi)。有關(guān)2型糖尿病尿蛋白水平的相關(guān)臨床研究尚需要進(jìn)一步的大樣本、多中心、前瞻性研究。

綜上所述，在2型糖尿病患者中，尿酸為影響尿蛋白水平的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且隨著尿酸水平的升高可增加動(dòng)脈粥樣硬化的風(fēng)險(xiǎn)，故臨床上應(yīng)加強(qiáng)對(duì)糖尿病患者血尿酸水平的監(jiān)測，更好地控制血尿酸水平，有望延緩糖尿病腎臟疾病的發(fā)生和發(fā)展。