成 青，董 冉，丁紅梅，潘 靜，邱忠民

(1.上海市普陀區(qū)利群醫(yī)院·海軍軍醫(yī)大學(xué)利群臨床醫(yī)學(xué)院呼吸科，上海 200333；2.同濟大學(xué)附屬同濟醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，上海 200065)

慢性咳嗽患者眾多，常見病因包括咳嗽變異性哮喘(cough variant asthma,CVA)、上氣道咳嗽綜合征(upper airway cough syndrome,UACS)、嗜酸粒細胞性支氣管炎(eosinophilic bronchitis,EB)、變應(yīng)性咳嗽(atopic cough,AC)和胃食管反流性咳嗽(gastroeso-phageal reflux-related cough,GERC)[1]，其他病因包括藥物性咳嗽和阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征等，僅少部分病因不明[2]。其中CVA、EB和AC對糖皮質(zhì)激素敏感，接受激素治療效果好，統(tǒng)稱為激素敏感性咳嗽(corticosteroid-responsive cough,CRC)[3]。

呼出氣一氧化氮(fractional exhaled nitric oxide,FeNO)檢測是氣道炎癥無創(chuàng)檢測新技術(shù)，在哮喘輔助診斷、療效評價和指導(dǎo)抗炎藥物應(yīng)用方面積累了較多的經(jīng)驗，并取得了良好的效果，在國內(nèi)外哮喘診治指南中得到推薦，測量操作也已經(jīng)規(guī)范化[4]。FeNO檢測對包括CVA和EB等在內(nèi)的CRC也有一定的預(yù)測診斷價值，可在一定程度上提高慢性咳嗽患者經(jīng)驗性激素治療的成功率，但尚需積累更多的臨床經(jīng)驗。本文通過回顧性比較研究，進一步探討了FeNO檢測在CRC的診斷價值，為將來的臨床推廣應(yīng)用奠定基礎(chǔ)。

1 資料和方法

1.1 研究對象

2016年1月—2017年10月年在同濟大學(xué)附屬同濟醫(yī)院呼吸與危重癥學(xué)科門診就診的慢性咳嗽病例進入回顧性研究。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1) 年齡在16～80歲之間；(2) 咳嗽病程>8周；(3) 無喘息、發(fā)熱、咯血等癥狀；(4) 體檢肺部無啰音；(5) X線胸片或胸部CT無明顯異常；(6) 肺通氣功能第1秒用力呼氣容積/用力肺活量(FEV1/FVC)≥70%，F(xiàn)EV1>預(yù)計值的80%；(7) 接受過FeNO檢測并有完整隨訪資料。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1) 伴有腫瘤和心肌梗死等其他基礎(chǔ)疾??；(2) 慢性咳嗽由2個或以上的多病因引起；(3) 吸煙患者或戒煙<2年的患者。

1.2 研究方法

收集所有患者的病例資料。慢性咳嗽患者的診治均遵循本科參照中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會哮喘學(xué)組頒布的《咳嗽的診斷與治療指南(2015)》[1]而建立的慢性咳嗽病因診斷流程，再填寫一般信息并用咳嗽癥狀積分[5]評估咳嗽嚴(yán)重程度后，視病情接受肺功能、組胺支氣管激發(fā)試驗、誘導(dǎo)痰細胞分析和多通道食管阻抗-pH監(jiān)測檢查，在此基礎(chǔ)上提出初步的臨床診斷，結(jié)合病因針對性治療的效果確立或排除診斷[6]。病因診斷標(biāo)準(zhǔn)[1,6]如下。

CVA：(1) 慢性咳嗽；(2) 組胺支氣管激發(fā)試驗陽性(PD20FEV1<7.8μmol)，或支氣管舒張試驗陽性；(3) 吸入布地奈德/福莫特羅160μg，每天2次治療有效。

EB：(1) 慢性咳嗽；(2) 肺通氣功能正常，組胺支氣管激發(fā)試驗陰性(PD20FEV1≥7.8μmol)；(3) 誘 導(dǎo)痰嗜酸粒細胞比例≥2.5%；(4) 吸入布地奈德200μg，每天2次治療有效。

AC：(1) 慢性咳嗽；(2) 肺通氣功能正常，組胺支氣管激發(fā)試驗陰性(PD20FEV1≥7.8μmol)；(3) 誘導(dǎo)痰細胞學(xué)檢查嗜酸粒細胞比例<2.5%；(4) 具有下列指征之一(有過敏性疾病史或過敏物質(zhì)接觸史；變應(yīng)原皮試陽性；血清總IgE或特異性IgE增高)；(5) 吸入布地奈德200μg，每天2次治療有效。

UACS：(1) 慢性咳嗽，可伴鼻后滴流、鼻塞和清喉等表現(xiàn)；(2) 有變應(yīng)性鼻炎、慢性非變應(yīng)性鼻炎、慢性鼻竇炎病史，或副鼻竇CT可見鼻竇黏膜模糊、增厚或竇腔液平等典型鼻竇炎改變；(3) 體檢見咽后壁黏膜充血、水腫和淋巴濾泡增生并呈卵石樣外觀，或見黏液附著；(4) 針對鼻部疾病治療以及使用抗組胺藥/減充血劑治療有效。

GERC：(1) 慢性咳嗽，伴或不伴有反酸、燒心和胸痛等典型反流癥狀；(2) 食管阻抗-pH監(jiān)測示Demeester積分≥12.70，和(或)癥狀相關(guān)概率(symptom association probability,SAP)≥80%；(3) 抗 反流治療有效。針對上述病因治療后咳嗽消失或者咳嗽癥狀積分減少≥50%視為治療有效，病因診斷確立，否則排除病因診斷。

其中CVA、EB和AC歸為CRC組，UACS和GERC歸為CRC組。在病因針對性治療前所有患者接受FeNO檢測，按照病因分組分析FeNO對CRC的預(yù)測診斷價值。

1.3 觀察指標(biāo)

采用瑞典斯卡西亞公司的NIOX VERO12-1000型呼出氣一氧化氮分析儀檢測患者的FeNO水平，并嚴(yán)格按照產(chǎn)品說明書的使用方法和制定的規(guī)范[9]進行操作。檢查當(dāng)天囑患者不飲酒、咖啡，禁煙，不進食高硝酸鹽食物或服用支氣管擴張劑、自三烯受體拮抗劑等藥物，不在檢查當(dāng)日之前安排肺功能、支氣管激發(fā)試驗及誘導(dǎo)痰檢查。檢查前靜息30min。患者取坐位，首先深呼氣排除氣道死腔中的空氣，然后口含一次性細菌過濾器及一氧化氮濾器，在呼出氣一氧化氮測定儀上深吸氣，緊含過濾器保持恒定壓力深呼氣，確保受試者軟腭閉合，避免檢測中鼻部NO干擾，以呼氣流速在50mL/s均勻呼氣并持續(xù)10s，自動采集3s平臺期有效氣體進行分析，儀器自動檢測FeNO水平，并出具報告。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 激素敏感性與非敏感性咳嗽FeNO的比較

研究期間納入慢性咳嗽患者194例，其中CRC116例(59.8%)，包括CVA47例(24.2%)、EB50例(25.8%)、AC19例(9.8%)；非CRC78例(40.2%)，包括UACS16例(3.1%)和GERC52例(32.0%)。CRC患者的FeNO明顯高于非CRC患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=2.9，P=0.004)。CRC患者誘導(dǎo)痰的嗜酸粒細胞比例也高于非CRC患者(t=3.9，P<0.000)，但性別分布、年齡、咳嗽病程、咳嗽癥狀積分和肺通氣功能兩者沒有差別，見表1。

表1 激素敏感性咳嗽患者與非激素敏感性咳嗽患者的比較Tab.1 Comparison of patients with corticosteroid-responsive cough and patients with non-corticosteroid-responsive cough

2.2 FeNO與誘導(dǎo)痰嗜酸粒細胞比例的相關(guān)性

所有慢性咳嗽患者和CRC患者的FeNO與誘導(dǎo)痰嗜酸粒細胞比例均存在顯著的正相關(guān)，但相關(guān)系數(shù)r很小，見圖1。不過，CVA和EB患者FeNO與誘導(dǎo)痰嗜酸粒細胞比例在存在顯著的正相關(guān)的同時，相關(guān)系數(shù)r也較大，其中又以CVA的相關(guān)系數(shù)r大于EB，見圖2。

圖1 CRC患者(左)和所有慢性咳嗽患者(右)的FeNO與誘導(dǎo)痰Eos%的相關(guān)性Fig.1 Correlation between FeNO and Eos% in induced sputum in CRC patients(left) and all chronic cough patients(right)

圖2 CVA患者(左)和EB患者(右)FeNO與誘導(dǎo)痰Eos%的相關(guān)性Fig.2 Correlation between FeNO and Eos% in induced sputum in patients with CVA(left) and EB(right)

2.3 FeNO對激素敏感性咳嗽的診斷預(yù)測分析

以最大Youden指數(shù)相對應(yīng)的FeNO作為最佳截值，F(xiàn)eNO預(yù)測診斷的靈敏度從高到低依次為CVA、CRC和EB；特異度以EB最高，其次為CVA和CRC，CVA+EB最低；陽性預(yù)計值以CVA+EB最大，陰性預(yù)計值則以CRC最高，見表2。

表2 FeNO在CVA、EB和CRC中的預(yù)測診斷價值比較Tab.2 Comparison of the predictive value of FeNO in CVA,EB and CRC

3 討 論

本研究發(fā)現(xiàn)，CRC占慢性咳嗽的大部分，F(xiàn)eNO水平明顯高于非CRC患者，其中CVA和EB患者的FeNO水平明顯增高。所有慢性咳嗽患者FeNO與誘導(dǎo)痰嗜酸粒細胞比例呈正相關(guān)。因此，F(xiàn)eNO監(jiān)測可能有助于CRC的識別和評估。

單中心大病例研究報告顯示慢性咳嗽的常見病因依次為CVA、UACS、EB、GERC和感染后咳嗽[6]，全國多中心慢性咳嗽病因調(diào)查也表明常見病因為CVA、UACS、EB、AC和GERC[7]。CRC在慢性咳嗽病因構(gòu)成中的地位也經(jīng)歷了動態(tài)變化，并隨時間而改變。早期Irwen等[8-9]的研究顯示CRC占慢性咳嗽的24%～43%，病因僅為哮喘和CVA。隨著誘導(dǎo)痰技術(shù)在臨床的應(yīng)用和EB的識別，發(fā)現(xiàn)EB也是慢性咳嗽的重要病因[10]。Brightling等[11]的研究顯示EB可占慢性咳嗽的13%，CRC則占慢性咳嗽的31%。AC概念的提出明顯增加了CRC的診斷頻率，CRC在慢性咳嗽病因中的比例甚至可高達71%[12]。本組病例中CRC為慢性咳嗽的59.8%，占慢性咳嗽的大多數(shù)，和以前的報道相一致，進一步表明CRC在慢性咳嗽的臨床診治中是應(yīng)該優(yōu)先考慮的。

慢性咳嗽的常見病因按累及的部位可以分為局限在肺內(nèi)的CVA和EB以及涉及到肺外的AC、UACS和GERC，其發(fā)病機制有所差異，體現(xiàn)在氣道炎癥的性質(zhì)不同。炎癥不僅可以直接刺激咳嗽感受器，還可降低咳嗽感受器感受刺激產(chǎn)生神經(jīng)沖動的閾值，對正常不引起咳嗽的較弱刺激發(fā)生反應(yīng)或?qū)σ话憧人源碳ぎa(chǎn)生過強反應(yīng)[13]。Oh等[14]比較了117例不同病因慢性咳嗽患者的FeNO水平，由CVA和EB組成的28例CRC患者的FeNO值高于82例非CRC患者。Sato等[15]比較了30例典型哮喘、包括CVA和EB在內(nèi)的26例CRC和15例非CRC的FeNO水平，發(fā)現(xiàn)CRC的FeNO明顯高于非CRC患者，總之，絕大多數(shù)的臨床研究顯示主要由CVA和EB組成的CRC較之非CRC患者的FeNO明顯增高，可能反映了嗜酸粒細胞氣道炎癥的特征和本質(zhì)。本文由CVA、EB和AC共同構(gòu)成的CRC患者與非CRC患者之間FeNO存在明顯差別，表現(xiàn)為CRC患者FeNO顯著升高的結(jié)果也進一步支持這一點。

FeNO在CRC的不同病因中可能也是有區(qū)別的?，F(xiàn)在基本肯定AC患者的FeNO和非CRC患者無明顯差別，并低于CVA和EB患者。但CVA和EB之間的FeNO是否有差別則報道不一致。早期Oh等的小病例臨床研究觀察到CVA和EB患者的FeNO盡管高于其他慢性咳嗽患者，但CVA和EB之間的FeNO水平并無區(qū)別[14]。相反，Sato等[15]的觀察提示慢性咳嗽不同病因FeNO的水平從高到低依次為典型哮喘>CVA>EB>其他病因。國內(nèi)張永明等[16]的臨床觀察也證實CVA的FeNO要高于EB，兩者均高于其他慢性咳嗽病因。本研究的結(jié)果則顯示雖然CVA和EB的FeNO高于其他慢性咳嗽病因，但CVA、EB和AC之間并無差別，這可能與納入病例不同以及研究的類型有關(guān)。本研究在一定程度上也說明CVA和EB等CRC的共同特征中嗜酸粒細胞氣道炎癥可能是相似的，還有待于將來進一步的研究來闡明。

FeNO的主要來源為氣道上皮細胞，受炎癥刺激，氣道上皮細胞內(nèi)誘導(dǎo)型一氧化氮合成酶表達明顯增多，催化細胞內(nèi)精氨酸形成一氧化氮和瓜氨酸，導(dǎo)致產(chǎn)生的FeNO增多。由于白細胞介素-4和白細胞介素-13等細胞因子是誘導(dǎo)型一氧化氮合酶的強力誘導(dǎo)劑，而這些細胞因子又與對激素治療敏感的典型哮喘、CVA和EB等嗜酸性粒細胞氣道炎癥的發(fā)生密切相關(guān)，故FeNO雖然并非來源于嗜酸粒細胞，但增高的FeNO預(yù)示著下氣道的嗜酸粒細胞氣道炎癥，可以部分替代誘導(dǎo)痰細胞分析對嗜酸粒細胞數(shù)量或比例增高的檢測[17]。雖然FeNO與嗜酸粒細胞氣道炎癥之間的相關(guān)關(guān)系已經(jīng)眾所周知，但很少有直接證據(jù)表明嗜酸粒細胞性氣道炎癥通過增加誘導(dǎo)型一氧化氮合成酶的表達或活性來提高FeNO18]。在慢性咳嗽方面，Berry等[19]在566個哮喘患者中的顯示FeNO與誘導(dǎo)痰中的嗜酸粒細胞比例存在明顯的正相關(guān)，相關(guān)系數(shù)r為0.52，本文研究結(jié)果顯示，所有慢性咳嗽患者和CRC患者的FeNO與誘導(dǎo)痰嗜酸粒細胞比例雖有顯著正相關(guān)，但相關(guān)系數(shù)r很小，而CVA和EB的相關(guān)系數(shù)r較大，又以CVA的相關(guān)系數(shù)r大于EB，提示FeNO測量雖能折射氣道嗜酸粒細胞氣道炎癥的本質(zhì)，但無法完全替代誘導(dǎo)痰細胞分析對嗜酸粒細胞比例的觀察。當(dāng)FeNO<29.5ppb，仍需進一步查誘導(dǎo)痰或肺功能及支氣管激發(fā)試驗等，進一步篩選CRC。

鑒于FeNO與氣道嗜酸粒細胞氣道炎癥的相關(guān)關(guān)系，國內(nèi)外有關(guān)FeNO的臨床應(yīng)用指南均推薦將FeNO的監(jiān)測作為哮喘患者使用糖皮質(zhì)激素的預(yù)測指標(biāo)。認(rèn)為FeNO明顯增高，尤其>50ppb者使用糖皮質(zhì)激素治療有助于哮喘癥狀的控制，改善患者的生活質(zhì)量[4,20]。借助FeNO水平客觀指導(dǎo)激素的吸入，可能有利于哮喘更好的管理和控制[21]。

本研究FeNO用于預(yù)測CRC或CRC內(nèi)各疾病的FeNO臨界值多在30ppb左右，其靈敏度和陽性預(yù)計值較低，而特異度和陰性預(yù)計值較高，提示慢性咳嗽患者如FeNO測量得到高值，CRC的可能性較大，激素治療得到良好療效的機會好。但FeNO陰性不能排除CRC尤其是AC的可能，需要結(jié)合其他檢查或臨床數(shù)據(jù)進行判斷。