李偉，羅琳，黃荳，鄭麗麗，張玲

(江西省婦幼保健院藥劑科，南昌 330006)

臨床診療過程中，超說明書用藥現(xiàn)象普遍，且存在一定合理性[1-2]。我國對超說明書用藥尚無統(tǒng)一概念，也無相關(guān)立法。目前超說明書用藥指南是廣東省藥學(xué)會編制的《超說明書用藥目錄(2019版)》，共收入藥品208種，但未收錄可用于妊娠期婦女的藥品[3]。妊娠期婦女作為特殊人群，臨床醫(yī)生用藥時大多非常謹慎，但妊娠期婦女超說明書用藥仍時有發(fā)生，這可能帶來極大風險[4]。筆者在婦產(chǎn)科臨床工作中曾處置妊娠期婦女超說明書用藥問題，現(xiàn)對臨床超說明書用藥典型案例進行分析，以期為妊娠期婦女安全用藥提供參考。

1 超說明用藥評價標準

目前我國對超說明書用藥的合理性尚無統(tǒng)一評價標準，但國內(nèi)外一致認為超說明書用藥應(yīng)有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。我院臨床藥師根據(jù)實際情況，參考牛津循證醫(yī)學(xué)中心制定的GRADE分級系統(tǒng)、Micromedex的Thomson分級對證據(jù)質(zhì)量的要求，制定了我院妊娠期婦女超說明書用藥評價標準，并應(yīng)用該標準評價超說明書用藥合理性。對于循證醫(yī)學(xué)級別較高的證據(jù)，包括：兩個以上設(shè)計良好的大規(guī)模臨床隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)、隨機對照試驗的薈萃分析(Meta分析)、最新版教科書收錄、臨床用藥指南推薦、專家共識支持，可作為超說明用藥用藥的依據(jù)。對于級別較低的證據(jù)，包括無對照的病例觀察、案例報道、醫(yī)學(xué)界原有的習(xí)慣用法、醫(yī)生基于自己知識和經(jīng)驗的創(chuàng)新應(yīng)用，不能作為超說明書用藥的依據(jù)[5-6]。具體分級見表1。

2 典型案例分析

2.1案例1 患者，女，25歲，因“停經(jīng)17+5”周、再發(fā)陰道出血伴下腹脹痛2 h”于2018年7月18日入院?；颊咂綍r身體健康，無結(jié)核、肝炎及傷寒等傳染病史，無輸血史，無食物及藥物過敏史，心肺未聞及明顯異常，腹平軟，無壓痛及反跳痛，肝脾肋下未及，移動性濁音陰性。專科檢查：外陰發(fā)育正常，已婚已產(chǎn)型，皮膚黏膜正常；陰道內(nèi)見暗紅血性分泌物，量少、無異味；宮頸直徑3.0 cm，輕度糜爛，未見接觸性出血；宮口未開，

表1 妊娠期婦女超說明書用藥評價標準

未見組織嵌頓；宮體、附件未及明顯異常。門診以“胎動不安病、先兆流產(chǎn)”收治入院。輔助檢查：2018年7月20日腹部彩超檢查示：雙頂徑36 mm、股骨長20 mm、肱骨長20 mm、羊水最大深度38 mm、胎盤厚度23 mm，胎盤后壁，胎心搏動可見，宮腔內(nèi)見混合回聲范圍108 mm×21 mm，透聲差，提示宮腔積血。給予頭孢曲松鈉靜脈滴注，中藥壽胎丸。用藥5 d后，患者陰道仍有少許暗紅色血性分泌物，考慮中藥保胎效果不佳，換用鹽酸利托君片(廣東先強藥業(yè)股份有限公司，批號：180701)10 mg口服，每日3次。

鹽酸利托君片說明書標示“因缺乏實驗數(shù)據(jù)，該藥禁用于妊娠20周以內(nèi)婦女”。鹽酸利托君片主要成分為鹽酸羥芐羥麻黃堿，是一種腎上腺素能β2受體激動劑，可直接激動子宮平滑肌細胞上β2受體，從而抑制子宮平滑肌收縮，同時擴張動脈血管，增加胎盤灌流量，改善子宮內(nèi)供氧環(huán)境并延長妊娠期。臨床應(yīng)用廣泛，主要用于預(yù)防早產(chǎn)，與傳統(tǒng)預(yù)防早產(chǎn)藥物相比，該藥安全性高，不良反應(yīng)少，療效確切[7-8]。因此在臨床用藥過程中有時會因其安全性高而忽視其潛在風險，互聯(lián)網(wǎng)上已有多例其在妊娠20周以內(nèi)患者使用的報道。但目前國內(nèi)外并沒有相關(guān)臨床指南和專家共識支持妊娠20周以內(nèi)使用該藥，也未見RCT、Meta分析文獻等相關(guān)研究支持。該超說明書用藥證據(jù)等級屬于第V級“醫(yī)生基于自己知識和經(jīng)驗的創(chuàng)新應(yīng)用”。國內(nèi)已有該藥用于妊娠期婦女發(fā)生嚴重不良反應(yīng)的報道[9]。為保障患者用藥安全，避免不必要的醫(yī)患糾紛，降低醫(yī)師執(zhí)業(yè)風險，臨床藥師建議禁止超說明書使用該藥。針對該患者，建議使用傳統(tǒng)保胎藥物硫酸鎂，待患者妊娠滿20周后，再使用鹽酸利托君片。醫(yī)師接受藥師建議，換用25%硫酸鎂注射液60 mL+5%葡萄糖注射液1 000 mL靜脈滴注，20～25滴·min-1，每日1次?；颊甙Y狀好轉(zhuǎn)，住院1周后出院。

2.2案例2 患者，女，37歲，因“停經(jīng)79 d，陰道出血伴下腹痛3 h余”于2018年11月7日19：20至我院急診科就診?；颊呒韧鶡o食物及藥物過敏史，平時月經(jīng)規(guī)律，末次月經(jīng)2018年8月20日，2018年9月中旬自測尿早孕試驗陽性；2018年9月19日血清監(jiān)測：β-人絨毛膜促性腺激素(β-HCG)184.31 mU·mL-1；2018年9月23日復(fù)查血清：雌二醇(E2)142.95 pg·mL-1，孕酮PROG 19.61 ng·mL-1，β-HCG1187.78 mU·mL-1；2018年10月11日腹部彩超示：宮腔偏右見大小約24 mm×24 mm×11 mm孕囊回聲，囊腔光整、飽滿，其內(nèi)可見卵黃囊，未見胚芽及心管搏動，雙附件無異常。綜合各項檢查結(jié)果，診斷為“宮內(nèi)早孕”。2018年11月7日約16：00，患者無明顯誘因出現(xiàn)陰道流血，色淡紅，呈水樣，多于月經(jīng)量，伴下腹脹痛。2018年11月7日我院彩超檢查：早孕，子宮前位，宮內(nèi)見胎體，頭臀徑49 mm，見胎心搏動。宮腔內(nèi)雜亂回聲團及液性暗區(qū)，大小60 mm×46 mm，提示有宮內(nèi)積血可能。門診以“先兆流產(chǎn)”收入院。入院體檢：體溫36.4 ℃，脈搏 82次·min-1，呼吸20次·min-1，血壓110/71 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，心肺無異常，肝脾肋下未及，腹軟，無壓痛及反跳痛。?？茩z查：外陰已婚未產(chǎn)式，發(fā)育正常；陰道通暢，黏膜軟，內(nèi)見暗紅血性分泌物，量少，無異味；宮頸：光滑，直徑3.0 cm，宮口未開，未見組織嵌頓，無活動性出血、接觸性出血；宮體、附件未查。患者入院后完善各項檢查，2018年11月8日給予注射用間苯三酚(湖北午時藥業(yè)股份有限公司，批號：18073303)120 mg+5%葡萄糖注射液250 mL靜脈滴注，30～40滴·min-1，qd。輸注約10 min患者訴頭暈、胸悶、呼吸困難、心慌。考慮為藥物所致不良反應(yīng)，立即停止輸液，同時給予面罩吸氧，1 h后癥狀改善。后停用間苯三酚，換用25%硫酸鎂注射液60 mL+5%葡萄糖注射液1000 mL靜脈滴注，20～25滴·min-1，qd，用藥2 d。至2018年11月13日出院，患者未再出現(xiàn)明顯不適。

注射用間苯三酚說明書提示“該藥在婦產(chǎn)科的適應(yīng)證為治療婦科痙攣性疼痛”，該案例屬于超適應(yīng)證用藥。間苯三酚是一種親肌性非阿托品非罌粟堿類平滑肌解痙藥，能直接作用于胃腸道和泌尿生殖道痙攣平滑肌，對正常平滑肌影響極小。與其他平滑肌解痙藥相比，間苯三酚無抗膽堿作用，不會導(dǎo)致低血壓、心率加快、心律失常等抗膽堿不良反應(yīng)[10-11]。近年來，間苯三酚在產(chǎn)科應(yīng)用廣泛，主要用于治療先兆流產(chǎn)。其作用機制是通過解除子宮平滑肌痙攣，抑制宮縮，從而提高胎兒存活率。相關(guān)文獻報道也表明，與傳統(tǒng)治療先兆流產(chǎn)藥物硫酸鎂、鹽酸利托君、阿托西班相比，該藥安全性較高，對胎兒無致畸、致突變及致癌性，藥物不良反應(yīng)發(fā)生率較低[12-13]。但筆者未見國內(nèi)外有相關(guān)指南和專家共識指導(dǎo)該藥在產(chǎn)科使用，也未見有RCT、Meta分析等相關(guān)研究支持。目前關(guān)于該藥在妊娠期婦女中使用的文獻均為對治療效果的個案報道，對其中超說明書用藥的原因均語焉不詳[10-17]。該超說明書用藥證據(jù)等級屬于第IV級“醫(yī)學(xué)界原有習(xí)慣用法”。國內(nèi)已有1例使用該藥后發(fā)生嚴重不良反應(yīng)導(dǎo)致死亡的案例報道[18]。臨床藥師建議禁止超說明書使用該藥。

2.3案例3 患者，女，29歲，因“停經(jīng)39+4周，下腹陣痛3 h”，于2018年9月6日入院。體檢：體溫36.5 ℃，呼吸20次·min-1，脈搏90次·min-1，血壓114/75 mmHg。發(fā)育正常，營養(yǎng)良好，神志清楚，心肺體檢無異常，腹隆、軟，無壓痛及反跳痛，雙下肢無水腫。子宮輪廓清晰，宮縮：弱、持續(xù)30 s間歇5～6 min，子宮下段無壓痛，宮高 34 cm、腹圍 98 cm、胎方位LOA、胎心 140次·min-1，先露：頭，入盆。骨盆外測量未及明顯異常，宮頸：長0.5 cm，質(zhì)地軟、中位。宮口開1.5 cm。水囊可及。羊水未見，先露頭、棘上3 cm。2018年9月2日胎兒彩色多普勒血流超聲檢查，提示臍帶繞頸1周，胎位ROA，雙頂徑96 mm，股骨長73 mm，肱骨長63 mm，腹圍343 mm，胎盤厚度35 mm，胎盤后壁。羊水指數(shù)：左上限62 mm、左下限63 mm、右上限0 mm、右下限45 mm。胎盤成熟度Ⅱ級，胎心搏動可見。胎兒彩色多普勒血流參數(shù)，臍動脈：收縮期峰值流速(peak systolic velocity，PSV)54 cm·s-1，舒張末期流速(end-diastolic velocity，EDV)33 cm·s-1，收縮期和舒張期血流速度的比值(PSV/EDV，S/D)1.65，阻力指數(shù)(resistance index，RI) 0.39，搏動指數(shù)(pulse index，PI) 0.50。大腦中動脈：PSV 41 cm·s-1，EDV 16 cm·s-1，RI 0.61，PI 0.93。孕婦約2018年9月7日23：30開始出現(xiàn)下腹陣痛，宮口開大無進展。給予硫酸特布他林注射液(成都華宇制藥有限公司，批號：170910)0.25 mg皮下注射，每日1次。

硫酸特布他林注射液說明書中適應(yīng)證為“用于預(yù)防和緩解支氣管哮喘、與支氣管和肺氣腫有關(guān)的可逆性支氣管痙攣患者”，該例患者屬于超適應(yīng)證用藥。硫酸特布他林作為一種腎上腺素能激動劑，可選擇性激動β2受體，舒張子宮平滑肌、抑制孕婦子宮活動能力，從而達到抑制子宮收縮結(jié)果。與傳統(tǒng)宮縮抑制劑硫酸鎂相比，該藥作用時間更迅速。英國國家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所(National institute for Health and Care Excellence，NICE)推薦該藥用于產(chǎn)時胎兒宮內(nèi)窘迫[19-20]。美國婦產(chǎn)醫(yī)師協(xié)會(American College of Obstetricians and Gynecologists，ACOG)引產(chǎn)指南中對于宮縮過頻繁伴異常胎心監(jiān)護圖形的處理也優(yōu)先推薦使用硫酸特布他林注射液，每日1次，每次0.25 mg，皮下注射[21]。但近年來研究表明，特布他林可以通過胎盤屏障，長時間使用會引起胎兒心動過速、心房顫動及肺水腫等不良反應(yīng)[22]。美國食品藥品管理局(FDA)也發(fā)出警告，特布他林注射劑不應(yīng)用于早產(chǎn)預(yù)防或>48 h的治療[23]。該超說明書用藥證據(jù)等級屬于第II級“最新版教科書收錄、臨床用藥指南推薦、專家意見共識支持”，可超說明書用藥，同時臨床藥師建議該藥僅在分娩時胎兒宮內(nèi)窘迫緊急情況下使用，每日1次，每次0.25 mg，皮下注射，用藥時間不超過48 h。醫(yī)師接受藥師建議，使用2次硫酸特布他林注射液后，患者仍未自主分娩，行剖宮產(chǎn)。

3 討論

妊娠期婦女作為一類特殊人群，用藥時應(yīng)考慮藥物對患者本身、胚胎和胎兒的影響。目前我國對妊娠期婦女超說明書用藥監(jiān)管體系比較薄弱，既無權(quán)威指南、專家共識指導(dǎo)用藥，也無相關(guān)立法明確責任，對妊娠期婦女超說明書用藥管理大多依靠各家醫(yī)院制定的內(nèi)部制度，這給臨床合理用藥帶來了很大困難[24-25]。為保障妊娠期婦女用藥安全，避免醫(yī)患糾紛，呼吁相關(guān)主管部門加強監(jiān)管，行業(yè)學(xué)會提供用藥指導(dǎo)。結(jié)合妊娠期婦女的特殊性，藥師建議超說明書用藥應(yīng)做到以下幾點：①根據(jù)醫(yī)院實際用藥情況，建立健全合理的妊娠期婦女超說明書用藥評價標準。②對有臨床治療需要且有充分循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持超說明書使用的藥品應(yīng)及時上報醫(yī)院藥物管理與藥物治療學(xué)會，經(jīng)專家討論通過后備案。③使用前應(yīng)嚴格按照超說明書用藥流程，如實告知患者用藥理由、治療方案、預(yù)期效果及可能出現(xiàn)的風險，并與患者簽署知情同意書。④嚴格按照備案的適應(yīng)證用藥，同時在用藥過程中加強對患者的監(jiān)護，如發(fā)生不良反應(yīng)應(yīng)及時停藥并上報國家藥品不良反應(yīng)中心。⑤對于沒有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持或循證醫(yī)學(xué)支持不充分的藥物，應(yīng)禁止超說明書用藥。