王文寶，楊俊濤，郭留成，任京力，段少峰

(1.漯河醫(yī)學(xué)高等專(zhuān)科學(xué)校，漯河 462000；2.河南大學(xué)藥學(xué)院，開(kāi)封 475000)

鹽酸帕羅西汀是一種選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑類(lèi)抗抑郁藥物，國(guó)內(nèi)已有普通片劑上市?？刹捎名}酸帕羅西汀與聚合物材料混合制備口崩片，但該研究方法尚不成熟。研究發(fā)現(xiàn)，在胃腸道中聚合物的濃度一直在臨界膠束濃度(critical micelle concentration，CMC)值之上，藥物在胃腸道中并沒(méi)有完全釋放，限制了其生物利用度的提高，而且聚合物膠束體內(nèi)清除機(jī)制、在血液循環(huán)中的解離過(guò)程、解離動(dòng)力學(xué)及其影響因素尚不清楚，導(dǎo)致經(jīng)常出現(xiàn)聚合物膠束在體外實(shí)驗(yàn)中較好，用于體內(nèi)或臨床試驗(yàn)時(shí)效果卻很差，目前國(guó)內(nèi)還沒(méi)有相關(guān)的膠束制劑上市?？谇槐澜馄?orally disintegrating tablets，ODT)指不需水即在口腔內(nèi)迅速崩解或溶解的片劑，常用于吞咽困難或不配合服藥的患者[1]，尤其適用于臨床上不配合服藥的精神病患者。近年來(lái)，用藥依從性評(píng)價(jià)已成為口服制劑研究的重點(diǎn)和難點(diǎn)。模糊綜合評(píng)價(jià)法[2]是以模糊數(shù)學(xué)為基礎(chǔ)的綜合評(píng)價(jià)方法，是一種解決多因素、多指標(biāo)，評(píng)估問(wèn)題的數(shù)學(xué)模型，該方法較好地解決了評(píng)價(jià)過(guò)程中主觀指標(biāo)如口感、沙礫感、氣味、舒適性等易受人為因素影響，導(dǎo)致結(jié)果主觀性強(qiáng)、重復(fù)性差的問(wèn)題。模糊綜合評(píng)價(jià)法常用于食品感官評(píng)價(jià)，用于藥物制劑主、客觀指標(biāo)的評(píng)價(jià)筆者尚未見(jiàn)報(bào)道。為進(jìn)一步優(yōu)化鹽酸帕羅西汀口崩片處方工藝，解決口感、硬度、崩解等關(guān)鍵制劑質(zhì)量問(wèn)題，提高患者用藥依從性，筆者在本實(shí)驗(yàn)采用模糊綜合評(píng)價(jià)法聯(lián)合正交實(shí)驗(yàn)對(duì)鹽酸帕羅西汀口崩片處方工藝進(jìn)行研究，探討評(píng)價(jià)結(jié)果準(zhǔn)確度和可行性。

1 儀器與試藥

1.1儀器 ZP198-17旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)(上海天峰制藥設(shè)備有限公司)，HDJ-50三維運(yùn)動(dòng)混合機(jī)(濰坊市北方制藥設(shè)備制造有限公司)，XZS800旋振篩(濰坊市北方制藥設(shè)備制造有限公司)，DZF真空干燥箱(上?；|實(shí)驗(yàn)儀器設(shè)備有限公司)，F(xiàn)A2104B分析天平(上海越平科學(xué)儀器有限公司，感量：0.1 mg)，YD-35智能片劑硬度儀(天津市天大天發(fā)科技有限公司)，F(xiàn)T-2000脆碎度測(cè)定儀(天津市天大天發(fā)科技有限公司)，ZB-1E智能崩解儀(天津市天大天發(fā)科技有限公司)。

1.2試藥 鹽酸帕羅西汀(含量≥98%，批號(hào)：20170115)、聚維酮K30(polyvinylpyrrolidone-K30，PVPK30，批號(hào)：20170120，含量≥99.7%)、低取代羥丙纖維素(low substituted hydroxypropyl cellulose，L-HPC，批號(hào)：20171015，含量≥99.7%)、羧甲基淀粉鈉(sodium starch glycolate，CMS-Na，批號(hào)：20170310，含量≥99.7%)、交聯(lián)聚維酮(polyvinyl pyrrolidone cross-liked，PVPP，批號(hào)20170105，含量≥99.7%)、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(cross-linked carboxymethylcellulose sodium，CCNa，批號(hào)：20161213，含量≥99.7%)、微晶纖維素(microcrystalline cellulose，MCC，批號(hào)：20161130，含量≥99.7%)、甘露醇(批號(hào)：20170423，含量≥99.7%)、乳糖(批號(hào)：20171102，含量≥99.7%)、阿斯巴甜(批號(hào)：20170225，含量≥99.7%)、檸檬酸(批號(hào)：20170316，含量≥99.7%)、硬脂酸鎂(批號(hào)：20160818，含量≥99.7%)、滑石粉(批號(hào)：20160317，含量≥99.7%)、微粉硅膠(批號(hào)：20160403，含量≥99.7%)均購(gòu)自國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司。

2 方法與結(jié)果

2.1固體分散體的制備 按處方量稱(chēng)取鹽酸帕羅西汀與載體PVPK30(1：2)，甲醇溶解，超聲震蕩5 min，回收甲醇，制得產(chǎn)物60 ℃下干燥12 h，取出置干燥器中平衡48 h，粉粹，過(guò)篩孔內(nèi)徑(180±7.6)μm(80目)篩，即得。

2.2口崩片的制備 將填充劑、崩解劑、矯味劑、潤(rùn)滑劑粉碎，分別過(guò)篩孔內(nèi)徑(150±6.6)μm(100目)篩，按處方量稱(chēng)取鹽酸帕羅西汀固體分散體40 mg，采用等量遞加法與上述輔料混勻，潤(rùn)滑劑補(bǔ)足片質(zhì)量，粉末直接壓片制成片質(zhì)量為300 mg片劑，每片含鹽酸帕羅西汀20 mg。

2.3口崩片的評(píng)價(jià)[3-5]

2.3.1口感 選擇經(jīng)過(guò)培訓(xùn)的10名健康志愿評(píng)價(jià)人員，男女各半，試驗(yàn)由獨(dú)立倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意實(shí)施，試驗(yàn)前志愿者簽署知情同意書(shū)。要求評(píng)選人員味覺(jué)靈敏，2 h前除水外未進(jìn)食，評(píng)價(jià)前用0.9%氯化鈉溶液漱口。按處方取藥物與輔料混合粉末置于口腔，含藥期間可正?；顒?dòng)，待粉末完全潤(rùn)濕后吐出，0.9%氯化鈉溶液漱口，直至口腔內(nèi)無(wú)酸、苦異味。按口感測(cè)評(píng)表對(duì)樣品打分，優(yōu)：酸甜、無(wú)苦味；較優(yōu)：酸甜味較淡、微苦；適中：微苦、微酸；較差：苦味明顯，酸味強(qiáng)；差：酸味強(qiáng)，極苦。

2.3.2質(zhì)感 取鹽酸帕羅西汀口崩片，按“2.3.1”項(xiàng)方法測(cè)試。取片劑置于口腔內(nèi)，含藥期間可正常活動(dòng)，待片劑完全崩解后吐出，0.9%氯化鈉溶液漱口直至口腔內(nèi)無(wú)酸、苦異味和沙礫感。按質(zhì)感測(cè)評(píng)表對(duì)樣品進(jìn)行打分，沙礫感從弱到強(qiáng)依次評(píng)定為優(yōu)、較優(yōu)、適中、較差、差。

2.3.3崩解時(shí)間 在2015年版《中華人民共和國(guó)藥典》四部口崩片崩解時(shí)限檢查法基礎(chǔ)上，采用自制裝置法：將100 mL量筒垂直放入(37.0±1)℃水浴恒溫振蕩器，向量筒加入純化水10 mL，將量筒三分之一置于水浴下，將26目不銹鋼篩籃放入量筒，待量筒內(nèi)外水溫平衡，啟動(dòng)振蕩器(45 r·min-1)。取1片置于不銹鋼篩籃中，從藥片接觸水面計(jì)時(shí)到片劑完全崩解即為崩解時(shí)間。如有少量輕質(zhì)上漂或黏附于不銹鋼管內(nèi)壁或篩網(wǎng)，但無(wú)硬心者，可視為完全崩解。

2.4輔料單因素考察[6-9]

2.4.1崩解劑考察 L-HPC、PVPP、CCNa、CMS-Na、MCC均為口崩片常用崩解劑，MCC吸水性好但溶脹性較差，常與L-HPC、PVPP溶脹性能較強(qiáng)的崩解劑聯(lián)合使用。在查閱文獻(xiàn)及預(yù)實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)上，通過(guò)單用和混用后單獨(dú)壓片方式對(duì)崩解劑種類(lèi)進(jìn)行篩選，以L-HPC、PVPP、CCNa、CMS-Na，以及MCC：L-HPC(9：1)、MCC：PVPP(8：2)為預(yù)選崩解劑，混合粉末休止角和崩解時(shí)間測(cè)定結(jié)果見(jiàn)表1。結(jié)果PVPP休止角最小，崩解最快，因此選擇PVPP作為崩解劑。

表1 崩解劑考察

選擇崩解劑PVPP用量分別為8%，10%，12%，14%，16%，鹽酸帕羅西汀固體分散體40 mg，其他組分固定，硬度3～4 kg，按“2.1”項(xiàng)方法制備，測(cè)定崩解時(shí)間，結(jié)果PVPP用量為12%時(shí)崩解時(shí)間最短。

2.4.2填充劑考察 口崩片填充劑一般選擇水溶性好的輔料。甘露醇水溶性好且遇水溶解時(shí)吸收熱量而有清涼感，常選擇作為口崩片填充劑，但其流動(dòng)性較差，常與流動(dòng)性好的輔料混合使用。MCC和乳糖均具有良好的流動(dòng)性和可壓性，常用于粉末直接壓片。選擇用量均為40%乳糖、甘露醇、MCC、甘露醇：乳糖(1：1)、甘露醇：MCC(1：1)為預(yù)選填充劑，鹽酸帕羅西汀固體分散體40 mg，其他組分固定，硬度3～4 kg，按“2.1”項(xiàng)方法制備，測(cè)定混合粉末休止角和崩解時(shí)間結(jié)果見(jiàn)表2。結(jié)果甘露醇：MCC(1：1)作為填充劑時(shí)休止角最小，崩解時(shí)限最短，因此選擇甘露醇：MCC(1：1)為填充劑。

表2 填充劑考察結(jié)果

選擇甘露醇：MCC(1：1)用量分別為40%，50%，60%，70%，80%，鹽酸帕羅西汀固體分散體40 mg，其他組分固定，硬度3～4 kg，按“2.1”項(xiàng)方法制備，結(jié)果填充劑用量為70%時(shí)崩解時(shí)間最短。

2.4.3潤(rùn)滑劑考察 流動(dòng)性可以影響片劑成型，在滿(mǎn)足粉末流動(dòng)性的前提下，應(yīng)盡量減少潤(rùn)滑劑用量。選擇用量均為0.7%的硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠作為預(yù)選潤(rùn)滑劑，鹽酸帕羅西汀固體分散體40 mg，PVPP為13%，甘露醇：MCC(1：1)為70%，其他組分相同，硬度3～4 kg，按“2.1”項(xiàng)方法制備，測(cè)定休止角和崩解時(shí)間。混合粉末休止角和崩解時(shí)間測(cè)定結(jié)果見(jiàn)表3。結(jié)果0.7%硬脂酸鎂為潤(rùn)滑劑時(shí)休止角最小，崩解時(shí)間最短。

表3 潤(rùn)滑劑考察結(jié)果

2.4.4矯味劑選擇 阿斯巴甜因甜味高而熱量低，常作為口崩片的甜味劑，用量1%時(shí)甜味適中。檸檬酸為常用酸味劑，可通過(guò)刺激口腔分泌唾液，使口崩片具有良好的口感，2%時(shí)酸味適中。故選擇1%阿斯巴甜、2%檸檬酸作為矯味劑。

2.4.5片劑硬度選擇 口崩片硬度對(duì)崩解時(shí)限有較大影響，硬度越大崩解時(shí)間越長(zhǎng)。為保證口崩片最短時(shí)間完全崩解，同時(shí)考慮包裝和運(yùn)輸過(guò)程中片劑的完整性，需測(cè)試不同硬度下口崩片的崩解時(shí)限和脆碎度。當(dāng)片劑硬度為3～4 kg時(shí)，崩解時(shí)間在1 min以?xún)?nèi)且脆碎度較低。因此片劑硬度以3～4 kg為宜。

2.5處方的優(yōu)化[10]

2.5.1正交實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì) 根據(jù)單因素實(shí)驗(yàn)結(jié)果，選取PVPP用量(A)、MCC用量(B)、甘露醇用量(C)3個(gè)因素，每個(gè)因素選擇3個(gè)水平進(jìn)行L9(34)正交設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)，以口感(酸甜度)、質(zhì)感(沙礫感度)和崩解時(shí)間為考察指標(biāo)，進(jìn)行模糊綜合評(píng)分。因素水平表見(jiàn)表4。

表4 L9(34)因素水平

2.5.2權(quán)重的確定 強(qiáng)制決定法是目前確定權(quán)重的常用方法。選擇經(jīng)過(guò)培訓(xùn)的評(píng)價(jià)人員10名，評(píng)價(jià)時(shí)各自記分，不互相溝通。評(píng)價(jià)人員對(duì)口感、質(zhì)感、崩解時(shí)間評(píng)價(jià)指標(biāo)間的重要程度進(jìn)行兩兩比較，每輪比較中“強(qiáng)制”決定較重要的得1分，相對(duì)不重要的得0分，但不可同時(shí)得1分或者0分，最后由公式權(quán)重=各評(píng)價(jià)指標(biāo)所得分值/總分值進(jìn)行確定，結(jié)果口感、質(zhì)感、崩解時(shí)間的權(quán)重分別為0.250，0.233，0.517。

2.5.3評(píng)價(jià)結(jié)果統(tǒng)計(jì) 以口感、質(zhì)感和崩解時(shí)間為因素集，評(píng)價(jià)集為優(yōu)(5分)，較優(yōu)(4分)，適中(3分)，較差(2分)，差(1分)；口感和質(zhì)感按照調(diào)查表中評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)；崩解時(shí)間的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)如下：優(yōu)(≤10 s)，較優(yōu)(>10～20 s)，適中(>20～30 s)，較差(>30～40 s)，差(>40 s)。分別收集、匯總并記錄評(píng)價(jià)結(jié)果測(cè)定崩解時(shí)間所得固定數(shù)值對(duì)應(yīng)的評(píng)定分?jǐn)?shù)也記錄在表中。評(píng)價(jià)結(jié)果見(jiàn)表5。

2.5.4評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)的處理 根據(jù)模糊綜合評(píng)價(jià)法建立原則：①因素集U={口感(u1)，質(zhì)感(u2)，崩解時(shí)間(u3)}；②評(píng)價(jià)集V={優(yōu)(5分)，較優(yōu)(4分)，適中(3分)，較差(2分)，差(1分)}；③S為U到V的模糊映射；④權(quán)重向量A={口感(a1)，質(zhì)感(a2)，崩解時(shí)間(a3)}；⑤R為綜合評(píng)價(jià)結(jié)果集，計(jì)算公式為R=A×S。首先根據(jù)口感(u1)、質(zhì)感(u2)評(píng)價(jià)結(jié)果建立模糊關(guān)系矩陣得出R值分別與評(píng)價(jià)集中各對(duì)應(yīng)分值相乘，然后將崩解時(shí)間(u3)評(píng)價(jià)結(jié)果得出的R與評(píng)價(jià)集中對(duì)應(yīng)分值的相乘，最后將兩者的結(jié)果相加，即得總評(píng)分值YF?，F(xiàn)以樣品1建立的模糊關(guān)系矩陣S1為例進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，其余同法。

將上述計(jì)算結(jié)果分別與評(píng)價(jià)集中各對(duì)應(yīng)分值相乘，然后將崩解時(shí)間(u3)評(píng)價(jià)結(jié)果得出的R與評(píng)價(jià)集中對(duì)應(yīng)的分值相乘，最后將兩者的結(jié)果相加，即得總評(píng)分值YF，即YF1=0.039×5+0.194×4+0×3+0.208×2+0.042×1+0.517×3=2.980。其余2～9組同理，最后即得全部9組樣品的模糊綜合評(píng)價(jià)總評(píng)分值，見(jiàn)表5。

表5 鹽酸帕羅西汀口崩片評(píng)價(jià)結(jié)果匯總

2.5.5方差分析及結(jié)果優(yōu)化 方差分析結(jié)果見(jiàn)表6。因素A、C對(duì)口感、質(zhì)感和崩解時(shí)間的影響顯著，且C>A>B，結(jié)合直觀分析結(jié)果選取A3、C3水平。因素B對(duì)口感、質(zhì)感和崩解時(shí)間均無(wú)影響顯著，因素B水平可以任選?？紤]MCC因溶解性在口腔中存在沙礫感，選取B3水平。最終確定鹽酸帕羅西汀口崩片的最佳工藝為A3B3C3，即PVPP13%、MCC32%、甘露醇38%。

表6 綜合評(píng)分分析結(jié)果

2.6最佳工藝條件驗(yàn)證 按上述最優(yōu)處方工藝平行制備3批(每批1 000片)鹽酸帕羅西汀口崩片進(jìn)行驗(yàn)證，結(jié)果所制得的口崩片口感、質(zhì)感均較好，崩解時(shí)間分別為26，26，25 s，RSD=2.27%?？傇u(píng)分值YFRSD=0.03%。符合《中華人民共和國(guó)藥典》2015年版對(duì)口崩片的質(zhì)量要求，由此可見(jiàn)，該工藝條件穩(wěn)定，重復(fù)性好。結(jié)果見(jiàn)表7。

2.7含量測(cè)定

2.7.1色譜條件 參照2015年版《中華人民共和國(guó)藥典》及文獻(xiàn)建立含量測(cè)定方法。色譜柱：Agilent Zorbax Extend-C18(250 mm×4.6 mm，5 μm)；流動(dòng)相：取醋酸銨3.96 g，加水720 mL使溶解，加乙腈280 mL、三乙胺10 mL，用冰醋酸調(diào)節(jié)pH值至5.5；檢測(cè)波長(zhǎng)為295 nm；流速為1.0 mL·min-1；柱溫25 ℃；進(jìn)樣量20 μL。

2.7.2方法學(xué)考察 專(zhuān)屬性實(shí)驗(yàn)表明樣品中的輔料成分對(duì)測(cè)定無(wú)干擾；線性關(guān)系考察以進(jìn)樣質(zhì)量濃度的對(duì)數(shù)(X)與峰面積的對(duì)數(shù)(Y)作線性回歸，得回歸方程為Y=1.370 2X+5.809 9(r=0.999 6)，鹽酸帕羅西汀濃度線性范圍為0.03～0.45 mg·mL-1；精密度實(shí)驗(yàn)中峰面積RSD=1.36%(n=6)，表明儀器精密度良好；穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)中峰面積RSD=1.20%(n=6)，表明供試品溶液在24 h內(nèi)穩(wěn)定；重復(fù)性實(shí)驗(yàn)中取樣6份測(cè)定，結(jié)果含量RSD=1.15%(n=6)，表明該方法重復(fù)性好；加樣回收率實(shí)驗(yàn)中測(cè)得平均加樣回收率99.79%(RSD=0.94%，n=6)。

表7 工藝驗(yàn)證結(jié)果

2.8溶出度測(cè)定 取本品，照《中華人民共和國(guó)藥典》2015年版溶出度與釋放度測(cè)定法(通則0931第二法)，以鹽酸溶液(9→1 000)1 000 mL為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速50 r·min-1，依法操作，經(jīng)45 min，取溶液20 mL，濾過(guò)，取續(xù)濾液作為供試品溶液。另取鹽酸帕羅西汀對(duì)照品約23 mg，精密稱(chēng)定，置100 mL量瓶，加甲醇5 mL使鹽酸帕羅西汀溶解，用溶出介質(zhì)稀釋至刻度，搖勻；精密量取5 mL，置50 mL量瓶，用溶出介質(zhì)稀釋至刻度，搖勻，作為對(duì)照品溶液。取上述兩種溶液，照紫外-可見(jiàn)分光光度法(通則0401)，在波長(zhǎng)293 nm處分別測(cè)定吸光度，計(jì)算每片溶出量。結(jié)果鹽酸帕羅西汀口崩片在45 min時(shí)已溶出91.3%。

3 討論

口崩片質(zhì)量要求嚴(yán)格，需要解決崩解、口感、硬度等問(wèn)題才能保證產(chǎn)品的質(zhì)量。崩解問(wèn)題：口崩片對(duì)崩解時(shí)間要求嚴(yán)格，2015年版《中華人民共和國(guó)藥典》規(guī)定60 s內(nèi)完全崩解，故需要對(duì)崩解劑進(jìn)行篩選。文獻(xiàn)研究報(bào)道，崩解時(shí)間與口崩片吸水滯后時(shí)間之間呈正相關(guān)，崩解劑吸水滯后時(shí)間越短，崩解越快。本研究中選定PVPP作為崩解劑，可能是其具有纖維結(jié)構(gòu)和交聯(lián)度的原因，產(chǎn)生了高度吸水性和強(qiáng)烈毛細(xì)管作用的特點(diǎn)，吸水后促使PVPP網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)迅速膨脹，最終使片劑迅速崩解。MCC則由于其不溶性，快速崩解成塊狀后片芯很難崩解成均勻無(wú)顆粒。而羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉及與MCC的混合物吸收較慢，吸收滯后時(shí)間較長(zhǎng)，導(dǎo)致吸水后更容易形成凝膠，延長(zhǎng)了崩解時(shí)間。

口感是制備口崩片的另一關(guān)鍵問(wèn)題。因口崩片在口腔內(nèi)即完全崩解并釋放藥物，故苦澀感、刺激性強(qiáng)的藥物則不宜制成口崩片。另不溶性輔料在處方中比例太高亦會(huì)產(chǎn)生一定的口感問(wèn)題，尤其對(duì)于較大苦味的藥物僅添加矯味劑不會(huì)明顯改善口感。MCC既作為填充劑又作為輔助崩解劑。由于本身為不溶性輔料，用量越大，沙礫感越明顯，口感越差。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)當(dāng)物料中微晶纖維素加入量為32%時(shí)，可同時(shí)滿(mǎn)足壓片、崩解和口感的要求。

口崩片崩解速度受自身硬度影響很大，隨著片劑硬度增加，顆粒間以及顆粒內(nèi)部空隙被壓縮，整體孔隙率降低，吸水速率減慢，崩解時(shí)間延長(zhǎng)。在生產(chǎn)時(shí)特別要求妥善處理好壓片機(jī)的壓力與片子硬度和崩解時(shí)間關(guān)系，既要保證較短崩解時(shí)間，又要有足夠硬度以便于包裝、運(yùn)輸過(guò)程中保持片劑的完整性。