吉萌萌，吳嘉瑞，武紅莉，楊 偉，向興華，王 忠，荊志偉?

（1.中國中醫(yī)科學院，北京 100700；2.北京中醫(yī)藥大學中藥學院，北京 100029；3.中國中醫(yī)科學院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學研究所，北京 100700；4.湖南科技大學，湖南湘潭 411201）

清開靈注射液是根據(jù)古方安宮牛黃丸組方原則改制而成的一種中藥制劑，收載于2005、2010、2015 年版《中國藥典》，由膽酸、珍珠母（粉）等組成，具有清熱解毒、化痰通絡(luò)、醒神開竅的功效，臨床應(yīng)用于急性小兒上呼吸道感染、小兒高熱驚厥、肺炎、肝炎、腦血管疾病等［1］。關(guān)于該制劑的安全性問題，既往研究人員進行了基于系統(tǒng)評價的安全性文獻分析、醫(yī)院信息管理系統(tǒng)（HIS）分析等［2-3］，發(fā)現(xiàn)了不良反應(yīng)信號，但來源于多個文獻的數(shù)據(jù)質(zhì)量參差不齊，無法獲得較為準確的不良反應(yīng)數(shù)據(jù)；被動監(jiān)測數(shù)據(jù)分析無法計算不良反應(yīng)發(fā)生率，也無法獲知其影響因素，并存在低報、漏報的缺點。

醫(yī)院集中監(jiān)測研究可獲取清開靈注射液使用患者用藥、不良反應(yīng)發(fā)生的全部信息，能計算不良反應(yīng)發(fā)生率，并得出其發(fā)生特征及影響因素。因此，本研究基于多中心、前瞻性的醫(yī)院集中監(jiān)測設(shè)計方法，采用Logistic 回歸分析清開靈注射液不良反應(yīng)發(fā)生的影響因素，為該制劑安全合理用藥提供科學依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來源 本研究采用多中心、前瞻性的醫(yī)院集中監(jiān)測設(shè)計方法，在全國共設(shè)有48 家監(jiān)測機構(gòu)，包括深圳仁愛醫(yī)院、三門峽市中心醫(yī)院、新鄭市中醫(yī)院、大連大學附屬中山醫(yī)院、靈寶市第一人民醫(yī)院、石家莊市中醫(yī)院、新鄉(xiāng)市中醫(yī)院、石家莊市中心醫(yī)院、河南省中醫(yī)學院第三附屬醫(yī)院等，對2013 年1 月至2016 年3 月在監(jiān)測機構(gòu)所有使用河北神威藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的清開靈注射液的患者進行監(jiān)測。

1.2 監(jiān)測形式及內(nèi)容 按照中成藥醫(yī)院集中監(jiān)測規(guī)范［4］制定統(tǒng)一的監(jiān)測方案、監(jiān)查規(guī)范，并成立研究組、督查組，深入臨床觀察、隨訪患者用藥反應(yīng)，由臨床醫(yī)師／護師／藥師填寫集中監(jiān)測表。主要收集3 個信息，分別為清開靈注射液集中監(jiān)測觀察表（A 表）、清開靈注射液不良事件觀察表（B 表）、清開靈注射液集中監(jiān)測合并用藥表（CM表），包括：①一般信息，即性別、年齡、民族，所在醫(yī)院和科室，既往病史、過敏史；②診斷信息，即西醫(yī)、中醫(yī)辨證信息；③用藥信息，即清開靈注射液（河北神威藥業(yè)有限公司）使用方式、用藥天數(shù)、藥物劑量、溶劑種類和用量、注射持續(xù)時間、滴速、間隔用藥時間；④聯(lián)合用藥信息，即合并用藥類別、名稱、劑量、廠家、批號；⑤不良反應(yīng)／事件信息，即名稱、發(fā)生時間、癥狀、體征、臨床檢驗、結(jié)果、轉(zhuǎn)歸、預后、關(guān)聯(lián)性評價結(jié)果等。

1.3 質(zhì)量控制 主要從監(jiān)測中心、監(jiān)測人員、監(jiān)測進度、原始文件、電子數(shù)據(jù)、檔案管理、質(zhì)量管理7 個方面實施，其中原始文件、電子數(shù)據(jù)是重要內(nèi)容，前者主要是防止漏報病例及檢查監(jiān)測表填寫質(zhì)量。本研究通過調(diào)取醫(yī)院信息系統(tǒng)數(shù)據(jù)中研究時間范圍內(nèi)使用清開靈注射液的病例數(shù)，并與實際登記例數(shù)比對，檢查是否有漏報情況。同時，與原始病歷對照溯源進行檢查，要求具備規(guī)范性、及時性、準確性、真實性。電子數(shù)據(jù)要求與紙質(zhì)監(jiān)測表內(nèi)容一致。

1.4 數(shù)據(jù)管理 本研究通過監(jiān)測表進行數(shù)據(jù)采集。首先進行現(xiàn)場核查，主要是核對源數(shù)據(jù)與監(jiān)測表或電子數(shù)據(jù)的一致性，再對所有數(shù)據(jù)進行整體核查與清理，包括清除重復數(shù)據(jù)、修改錯誤數(shù)據(jù)及疾病名稱和藥物名稱不標準的數(shù)據(jù)。采用獨立雙人雙份數(shù)據(jù)錄入、差異校驗功能的方式，將監(jiān)測表數(shù)據(jù)錄到“清開靈注射液安全性監(jiān)測數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)”中。

1.5 倫理審查與國際注冊 本監(jiān)測已通過中國中醫(yī)科學院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學研究所倫理委員會的倫理審查，國際臨床注冊號NCT01764204。

1.6 數(shù)據(jù)處理

1.6.1 數(shù)據(jù)標準化及編碼 參照國際通用的《疾病和有關(guān)健康問題的國際統(tǒng)計分類》（ICD-10）［5］，對西醫(yī)診斷名稱進行規(guī)范命名的標準化處理；參照《中醫(yī)內(nèi)科學》，對中醫(yī)辨證、證型進行標準化處理；參照《WHO 藥品不良反應(yīng)術(shù)語》，對病例中的不良反應(yīng)名稱進行標準化處理。再對年齡、用藥時間、用藥劑量等計量數(shù)據(jù)，以及性別、給藥途徑等分類變量給予數(shù)據(jù)編碼；對藥物名稱、用藥原因、既往病史等變量進行記錄，匯總分析后進行編碼；對不合理用藥因素進行雙重編碼，每個指標評分均分為5 個等級，賦值0～4。分級原則結(jié)合文獻和專家意見確定。

1.6.2 統(tǒng)計分析 通過R3.5.0 軟件進行處理，計數(shù)資料采用描述方法分析頻數(shù)及百分比，計量資料采用分段描述頻數(shù)和百分比?；诮y(tǒng)計描述結(jié)果，根據(jù)顯著性水平P≤0.2 及臨床信息，篩選出可疑影響因素，構(gòu)建Logistic 回歸模型。

1.7 巢式病例對照設(shè)計 基于多中心、前瞻性醫(yī)院集中監(jiān)測數(shù)據(jù)，采用巢式病例-對照研究，按照發(fā)生、未發(fā)生藥品不良反應(yīng)人群1∶3 比例匹配，條件為同性別、年齡相差不超過3 歲、同一適應(yīng)癥、同一中心號（若中心無法匹配擇用省份匹配），以形成平衡的巢式病例對照數(shù)據(jù)集。

2 結(jié)果

2.1 發(fā)生、未發(fā)生不良反應(yīng)患者的描述性分析 本監(jiān)測由48 家國內(nèi)醫(yī)療機構(gòu)參加，共納入30 842 例使用清開靈注射液的病例，其中92 例發(fā)生不良反應(yīng)，發(fā)生率為0.3%，屬于偶見不良反應(yīng)。按照巢式病例-對照研究設(shè)計，對上述92 例和276 例未發(fā)生不良反應(yīng)的影響因素進行描述性分析。

2.1.1 既往史 92 例不良反應(yīng)中25 例有既往病史，見表1，其系統(tǒng)分布見表2。由此可知，可疑影響因素為肺癌、高脂血癥、前列腺增生、胃炎，可疑系統(tǒng)分布為腫瘤、腎臟及泌尿系統(tǒng)疾病、生殖系統(tǒng)及乳腺疾病、胃腸系統(tǒng)疾病。

表1 既往病史情況

續(xù)表1

表2 既往病史系統(tǒng)分布情況

2.1.2 既往不良反應(yīng)史 92 例不良反應(yīng)中7 例有既往不良反應(yīng)史，其中2 例為肝損害，5 例為皮疹，有無既往不良反應(yīng)史差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 既往不良反應(yīng)史情況

2.1.3 臨床診斷 92 例不良反應(yīng)中西醫(yī)診斷（疾病及疾病系統(tǒng)）分別見表4～5，中醫(yī)辨證見表6。由此可知，可疑西醫(yī)診斷（疾?。槟X供血不足、肺炎、尿路感染、腎衰、胃炎、腦卒中，可疑西醫(yī)診斷（疾病系統(tǒng)）為呼吸系統(tǒng)胸及縱膈疾病、腎臟及泌尿系統(tǒng)疾病、血管與淋巴管類疾病，可疑中醫(yī)辨證為肝濕郁熱、邪熱閉肺、邪熱阻絡(luò)、中風病。

表4 西醫(yī)診斷（疾?。┣闆r

續(xù)表4

表5 西醫(yī)診斷（疾病系統(tǒng)）情況

2.1.4 給藥劑量 92 例不良反應(yīng)、276 例無不良反應(yīng)中給藥劑量在0～50 mL 范圍內(nèi)，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表7。

表6 中醫(yī)辨證情況

表7 給藥劑量情況

2.1.5 溶劑種類 92 例不良反應(yīng)、276 例無不良反應(yīng)中溶劑種類包括0.9% 生理鹽水、10% 葡萄糖、5% 葡萄糖、葡萄糖氯化鈉注射液，劑量在100～500 mL 之間。其中，溶劑種類差異無統(tǒng)計學意義（P＝0.772），溶劑劑量差異有統(tǒng)計學意義（P＝0.063）。

2.1.6 間隔用藥 92 例不良反應(yīng)、276 例無不良反應(yīng)中54例有間隔用藥，其中發(fā)生不良反應(yīng)的僅1 例，差異有統(tǒng)計學意義（P＝0.015）。

2.1.7 合并用藥 92 例不良反應(yīng)中合并用藥情況見表8。在系統(tǒng)類別方面，可疑影響因素為OTC 感冒用藥（P＝0.009）、OTC 呼吸系統(tǒng)藥物（P＝0.2）、代謝及內(nèi)分泌系統(tǒng)藥物（P＝0.184）、解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥（P＝0.134）、內(nèi)科用藥（P＝0.061）、中成藥（P＝0.112）；在藥理作用方面，可疑影響因素為感冒類藥（P＝0.072）、過敏介質(zhì)阻釋藥（P＝0.015）、解熱鎮(zhèn)痛藥（P＝0.053）、抗高血壓藥（P＝0.072）、利尿藥（P＝0.2）、葡萄糖及其他（P＝0.062）、其他解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥（P＝0.052）、其他免疫抑制劑（P＝0.062）、脫水藥（P＝0.111）、維生素補充藥（P＝0.004）、血管活性藥（P＝0.072）、中藥（P＝0.063）。

2.2 不良反應(yīng)影響因素分析

2.2.1 單因素Logistic 回歸分析 基于表1～8，篩選出不良反應(yīng)影響因素可能為肺癌、高脂血癥、前列腺增生、胃炎、腫瘤、腎臟及泌尿系統(tǒng)疾病、生殖系統(tǒng)及乳腺疾病、胃腸系統(tǒng)疾病、既往過敏史、既往不良反應(yīng)史、皮疹、腦供血不足、肺炎、尿路感染、腎衰、胃炎、腦卒中、呼吸系統(tǒng)胸及縱隔疾病、腎臟及泌尿系統(tǒng)疾病、血管與淋巴管類疾病、肝濕郁熱證、邪熱閉肺、邪熱阻絡(luò)證、中風病、溶劑劑量、間隔用藥時間、奧拉西坦、吡格列酮、碘帕醇、二氧丙嗪、二乙酰氨乙酸乙二胺、復方氫氧化鋁、核黃素磷酸鈉、降糖靈、聯(lián)苯雙酯滴丸、南星止痛膏、舒肝解郁、雙歧桿菌三聯(lián)活菌、甜夢膠囊、痛舒片、維生素、小兒清熱止咳口服液、辛伐他汀、鹽酸哌甲酯、知柏地黃丸、止血明目顆粒、腫痛安、注射用阿莫西林克拉維酸鉀、OTC感冒用藥、OTC 呼吸系統(tǒng)藥物、代謝及內(nèi)分泌系統(tǒng)藥物、解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥、內(nèi)科用藥、中成藥、感冒類藥、過敏介質(zhì)阻釋藥、解熱鎮(zhèn)痛藥、抗高血壓藥、利尿藥、葡萄糖、其他解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥、其他免疫抑制劑、脫水藥、維生素補充藥、血管活性藥、中藥。再將其進行單因素Logistic 回歸分析，結(jié)果見表9。

表8 合并用藥情況

2.2.2 多因素Logistic 回歸分析 將表9 結(jié)果納入多因素Logisitic 回歸模型，采用逐步回歸法和AIC 評分標準，結(jié)果見表10。由此可知，發(fā)生不良反應(yīng)的危險影響因素為既往病史腫瘤、既往不良反應(yīng)史皮疹、西醫(yī)診斷胃炎、中醫(yī)辨證中風病，保護因素為合并用藥為中藥。

3 討論

清開靈注射劑臨床應(yīng)用廣泛，但大多局限于單中心、小樣本［6-7］，研究質(zhì)量有待評估，而且不良反應(yīng)報道也多為個案報道［8-10］。課題組在2012 年12 月至2014 年10 月5 800例使用清開靈注射液（河北神威藥業(yè)有限公司）患者的醫(yī)院集中監(jiān)測的基礎(chǔ)上［11］，對30 842 例患者進行大規(guī)模監(jiān)測，以期分析影響不良反應(yīng)發(fā)生的因素，結(jié)果顯示92 例發(fā)生不良反應(yīng)，發(fā)生率為0.3%，屬于偶見不良反應(yīng)，而且癥狀均較輕微，以各種類型過敏反應(yīng)為主，與說明書［12］基本相似，再通過Logistic 回歸分析篩選出與其關(guān)系密切的危險影響因素為既往罹患腫瘤、曾有皮疹不良史、現(xiàn)患有胃炎、中風?。?3］，保護因素為合并用藥為中藥，但其范圍太過籠統(tǒng)，無法具體是哪幾味藥材，也無法明確它們與清開靈注射液之間的關(guān)系，需要今后作進一步分析。易艷等［14］通過動物實驗認為，用藥劑量與清開靈注射液產(chǎn)生類過敏反應(yīng)明顯相關(guān)；本研究發(fā)現(xiàn)，監(jiān)測病例在溶劑、給藥劑量、間隔用藥時間方面大多符合說明書要求，但也存在少數(shù)患者給藥劑量超出規(guī)定范圍。

表9 不良反應(yīng)的單因素Logistic 分析

表10 不良反應(yīng)的多因素Logistic 回歸分析

綜上所述，在臨床使用清開靈注射液時，建議醫(yī)生仔細詢問患者既往病史、不良反應(yīng)史，對于原先罹患腫瘤、皮疹不良史，以及現(xiàn)在患有胃炎、中風病的患者，應(yīng)慎用該制劑，同時密切關(guān)注用藥后情況，若條件允許，建議在使用前進行小劑量皮試，待安全后再用藥，并且使用劑量應(yīng)嚴格控制在說明書范圍內(nèi)，以期確保臨床安全性。除此之外，醫(yī)護人員應(yīng)有處理清開靈注射液發(fā)生不良反應(yīng)的能力［15］，抓住救治良機，盡量減少其發(fā)生。