羅 珊，李 玉，譚 琳，陳 麗

（西南醫(yī)科大學護理學院，四川瀘州 646000）

卒中后抑郁（post-stroke depression，PSD）是腦卒中后常見且嚴重的并發(fā)癥之一，報道顯示其發(fā)病率為30%～65%[1]?；颊咭虼嬖谑?、悲觀等消極情緒，在很大程度阻礙了疾病的康復，影響患者及其照顧者的生活質(zhì)量，同時增加住院費用。臨床上治療PSD 的方法主要包括藥物治療和非藥物治療，前者包括西藥與中藥治療，后者主要包括心理治療、磁刺激、針灸治療、電休克治療等[2]?？挂钟粑魉庪m然療效顯著，但是卻存在許多不良反應，如失眠、頭痛、心律失常等，在一定程度上降低了患者服藥的依從性[3]。中醫(yī)治療PSD 的療效在近年來受到廣泛關(guān)注，由于其療效好，副反應少，越來越多的患者及家屬愿意選擇中醫(yī)方法來治療PSD。目前，關(guān)于針刺、中藥、針藥合并等治療方法與西藥治療療效比較的臨床研究層出不窮。已有Meta 分析顯示[4]，針刺結(jié)合西藥的綜合療法優(yōu)于單純西藥，更能改善患者的抑郁癥狀。而目前尚缺乏比較針刺聯(lián)合中藥療法與西藥療效的系統(tǒng)評價，故本研究擬采用系統(tǒng)評價的方法，比較針刺聯(lián)合中藥療法與西藥在治療PSD 療效上的差異，為臨床醫(yī)生提供臨床治療的依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

計算機檢索中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方（Wan Fang）、維普（VIP）、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）、PubMed、Cochrane Library、Embase 等建庫至2019 年8 月公開發(fā)表的關(guān)于針刺聯(lián)合中藥治療卒中后抑郁的隨機對照試驗。中文檢索詞包括：①針藥并用、針藥結(jié)合、針藥聯(lián)合、針藥治療等；②腦卒中、中風、腦出血、腦梗死、蛛網(wǎng)膜下腔出血、腦血管意外、抑郁癥、郁癥、腦卒中后抑郁、卒中后抑郁、中風后抑郁等。英文檢索詞包括：acupuncture treatment/therapy、acupuncture、stroke、cerebral infarction、post-stroke depression、de?pression等。將以上檢索詞采用關(guān)鍵詞或主題詞的方式組成檢索式，根據(jù)各數(shù)據(jù)庫的要求進行檢索。同時，對納入?yún)⒖嘉墨I進行回溯，并查閱卒中后抑郁相關(guān)專業(yè)書籍進行手工檢索，確保文獻來源的全面性。

1.2 納入標準

研究類型：隨機對照試驗(randomized controlled trials，RCT)。研究對象：明確診斷的卒中伴抑郁的成年患者，性別、地區(qū)不限。腦卒中的診斷標準符合全國第四屆腦血管病學術(shù)會議通過的《各類腦血管疾病的診斷要點》[5]，或符合國家中醫(yī)藥管理局腦病急癥協(xié)助組修訂的《中風病中醫(yī)診斷療效評定標準》[6]；抑郁癥的診斷標準符合《中國精神障礙分類與診斷標準》(第2版或第3版)。干預措施：試驗組采用針刺結(jié)合中藥的方法進行治療（穴位的選擇，扎針的方法、療程不限；中藥的配方、劑量、服用療程不限）；對照組采用西藥（鹽酸氟西汀、帕羅西汀等）進行治療，除此之外，其余治療、護理措施均與試驗組相同。主要結(jié)局指標：24項漢密爾頓抑郁量表評分（HAMD）。次要結(jié)局指標：①神經(jīng)功能缺損評分（NIHSS）；②日常生活能力（ADL）評測量表—Barthel 指數(shù)（BI）；③臨床有效率。

1.3 排除標準

①未公開發(fā)表的研究，如會議論文、碩博論文；②重復發(fā)表的研究；③無法獲取全文的研究。

1.4 文獻篩選與資料提取

由2名研究人員按照文獻的納入與排除標準獨立進行文獻的篩選，通過閱讀文章題目、摘要關(guān)鍵詞進行初篩，再通過閱讀全文進一步篩選。文獻篩選完成后進行交叉核對，有異議處與第3 名研究者協(xié)商后解決。將納入研究進行基本資料的提取，包括第一作者、發(fā)表時間、研究人數(shù)、干預措施、干預時間、結(jié)局指標等。

1.5 偏倚風險評估

由2名研究人員采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)于2011年更新的“對干預性研究進行系統(tǒng)評價的Cochrane 手冊-5.1.0版”[7]對納入的研究獨立進行質(zhì)量評價。評價的內(nèi)容共包含7個方面：隨機序列的產(chǎn)生、隨機方案的分配隱藏、對研究對象及干預者實施盲法、對結(jié)果測評者實施盲法、結(jié)局指標數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報告研究結(jié)果的可能性以及其他偏倚。每個條目均要根據(jù)研究的真實情況作出“偏倚風險低”、“偏倚風險高”、“不清楚”的判斷。如果研究完全滿足標準，則發(fā)生各種偏倚的可能性較小質(zhì)量等級為A；如果部分滿足，發(fā)生偏倚的可能性為中度，質(zhì)量等級為B；如果完全不滿足，發(fā)生偏倚的可能性高，質(zhì)量等級為C。當評價出現(xiàn)意見分歧時，與第3 名研究人員協(xié)商后解決。

1.6 統(tǒng)計分析

采用RevMan 5.3軟件進行統(tǒng)計量的合并和異質(zhì)性檢驗。對各研究進行效應量的合并時，數(shù)值型變量選擇均數(shù)差（MD）及其95%的置信區(qū)間（CI）表達；二分類變量采用相對危險度（RR）及其95%的置信區(qū)間（CI）表達。采用χ2檢驗結(jié)合I2統(tǒng)計量判斷統(tǒng)計學異質(zhì)性。若P ＞0.1，I2≤50%，表示納入的各研究之間異質(zhì)性較小，采用固定效應模型進行Meta 分析。若P ≤0.1，I2＞50%，表示納入的各研究之間異質(zhì)性較大，采用隨機效應模型進行Meta 分析，并按照干預時間、治療方案等進行亞組分析探討異質(zhì)性的來源。以P ＜0.05表示進行干預后，試驗組和對照組結(jié)局指標之間的差異有統(tǒng)計學意義。通過改變數(shù)據(jù)分析模型進行敏感性分析，判斷Meta 分析的結(jié)果是否穩(wěn)定可靠。通過漏斗圖判斷納入的研究是否存在發(fā)表偏倚，若漏斗圖分布較為對稱，表明研究的偏倚程度較小。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果

共檢索到文獻408 篇，剔重后獲得文獻213 篇。閱讀文獻的題目、摘要、關(guān)鍵詞后進行初篩，排除文獻77 篇。通過對余下的文獻進行全文閱讀，嚴格按照納入和排除標準進行，最終納入文獻13 篇[8-20]。文獻篩選過程及結(jié)果見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入研究的基本特征

本次納入的13篇文獻均為隨機對照試驗，且均為中文文獻，共涉及989例腦卒中后抑郁患者，其中試驗組494 例，對照組495 例。試驗組的干預措施均為針刺聯(lián)合中藥治療，對照組均為西藥治療，其中有7項研究[8，11-12，14-17]對照組采用的西藥為鹽酸氟西汀；13項研究中有6項干預時間為4 W[10-12，15-17]，1項干預時間為6 W[9]，6項干預時間為8 W[8，13-14，18-20]，其中有2項研究[16，19]隨訪6個月。納入研究的其余基本特征見表1。

2.3 納入研究的風險偏倚評估

對13項研究進行偏倚風險評估，所有研究均提及采用隨機方法分組，其中只有4 項研究[12，16，18，20]對分組方法進行了詳細說明；所有研究關(guān)于分配方案的隱藏信息均不充分，無法進行判斷；所有研究均未對研究對象及干預者實施盲法；除1項研究[20]對結(jié)果測評者實施盲法外，其余研究均未實施；除1項研究外[18]，其余研究均闡述,除干預措施外，對照組和試驗組接受的治療和護理措施相同。納入研究的偏倚風險評估詳見表2。

2.3 系統(tǒng)評價結(jié)果

2.3.1 HAMD的系統(tǒng)評價結(jié)果

共13 個研究分別報道了PSD 患者在接受針刺聯(lián)合中藥治療或西藥治療前、后的HAMD評分，見圖2、圖3。干預前，13 個研究之間的異質(zhì)性較小（P=0.34，I2=11%）；試驗組和對照組在干預前HAMD評分差異無統(tǒng)計學意義（P=0.91）。根據(jù)干預時間的不同，分為3 個亞組分析，干預4W 后試驗組和對照組之間差異有統(tǒng)計學意義（MD=-3.11，95%CI：-4.59～-1.63，Z=4.12，P ＜0.01）；干預6 W 后差異無統(tǒng)計學意義（MD=0.63，95% CI：-1.00～2.26，Z=0.78，P=0.45）；干預8 W 后差異有統(tǒng)計學意義（MD=-1.10，95%CI：-2.00～-0.20，Z=2.40，P=0.02）。合并分析顯示，在干預后試驗組和對照組評分差異有統(tǒng)計學意義（MD=-1.76，95%CI：-2.60～-0.92，Z=4，12，P ＜0.01），可見，針刺聯(lián)合中藥在降低PSD患者HAMD評分方面效果比單純西藥治療顯著。

2.3.2 NIHSS的系統(tǒng)評價結(jié)果

圖2 PSD患者干預前HAMD評分的系統(tǒng)評價

表1 針刺聯(lián)合中藥治療卒中后抑郁納入文獻的基本資料

表2 納入研究的偏倚風險評估表

8個研究對干預實施前、后PSD患者的神經(jīng)功能缺損程度進行了評分。干預前，各研究之間不存在異質(zhì)性（P=0.93，I2=0%），試驗組和對照組NIHSS評分差異無統(tǒng)計學意義（P=0.50）。詳見圖4。干預后，異質(zhì)性檢驗，發(fā)現(xiàn)P ＜0.10，I2=85%，有明顯的異質(zhì)性，通過森林圖觀察各研究間95%置信區(qū)間的重合度，發(fā)現(xiàn)陳玲[20]的研究與其他研究之間相差較大，剔除此研究再進行異質(zhì)性檢驗，異質(zhì)性減小，見圖5，采用隨機效應模型對7個研究[8，11，13，15，16，17，19]的數(shù)據(jù)進行合并，結(jié)果顯示，針刺聯(lián)合中藥在改善PSD患者神經(jīng)功能缺損方面的療效優(yōu)于西藥治療（MD=-3.74，95%CI：-4.99～-2.48，Z=5.83，P ＜0.01）。

圖3 PSD患者分別干預4W、6W、8W后HAMD評分的系統(tǒng)評價

圖4 干預前PSD患者NIHSS評分的系統(tǒng)評價

圖5 針刺結(jié)合中藥治療PSD患者后的NIHSS評分的系統(tǒng)評價

2.3.3 Barthel指數(shù)（BI）的系統(tǒng)評價結(jié)果

共6個研究[8-9，17-20]報道了干預前、后患者日常生活能力評分。干預前，各研究之間不存在異質(zhì)性（P=0.27，I2=22%），試驗組和對照組BI 評分差異無統(tǒng)計學意義（P=0.82），詳見圖6；干預后，各研究之間異質(zhì)性較大（P ＜0.10，I2=97%），在排除臨床異質(zhì)性和方法學異質(zhì)性后，采用隨機效應模型進行分析，合并結(jié)果顯示，針刺聯(lián)合中藥在提高PSD患者日常生活能力方面的療效可能優(yōu)于西藥治療（MD=8.42，95%CI：3.28～13.57，Z=3.21，P ＜0.01），詳見圖7。

2.3.4 臨床有效率的系統(tǒng)評價結(jié)果

6 個研究[12-14，16，18，20]對干預后的臨床有效率進行了分析。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組的臨床有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（RR=1.16，95%CI：1.06～1.26，Z=3.45，P ＜0.01，詳見圖8。

2.3.5 隨訪6個月后HAMD、NIHSS的Meta分析結(jié)果

2個研究[16，19]報道了在干預結(jié)束后對患者隨訪6個月，并進行了HAMD 和NIHSS 評分。分析結(jié)果顯示，在干預結(jié)束6 個月后，針藥聯(lián)合中藥在降低PSD患者HAMD評分和改善神經(jīng)功能缺損方面的療效仍然優(yōu)于西藥治療，詳見圖9、圖10。

圖6 干預前PSD患者BI評分的系統(tǒng)評價

圖7 針刺結(jié)合中藥治療PSD患者后BI評分的系統(tǒng)評價

圖8 針刺結(jié)合中藥治療PSD患者后臨床有效率的Meta分析

圖9 隨訪6m后針刺結(jié)合中藥治療PSD患者HAMD評分的系統(tǒng)評價

圖10 隨訪6m后針刺結(jié)合中藥治療PSD患者NIHSS評分的系統(tǒng)評價

2.3.6 不良反應

本次系統(tǒng)評價納入的研究中，有5 個研究提及PSD患者在治療過程中出現(xiàn)不良反應，包括頭痛、失眠、口干、便秘、食欲下降等，其中4個研究[8-10，12]僅對照組患者出現(xiàn)藥物不良反應，1個研究[18]指出試驗組和對照組均出現(xiàn)不良反應，試驗組出現(xiàn)1例腹瀉，患者的癥狀在干預開始1周后消失。此外，陳玲的研究[20]比較了干預實施后試驗組和對照組Asberg 抑郁藥副反應量表(SERS)的評分，結(jié)果顯示，試驗組的藥物不良反應少于對照組。

2.4 敏感性分析

通過對各結(jié)局指標分別采用固定效應模型和隨機效應模型進行敏感性分析，發(fā)現(xiàn)各指標在兩種模型下的合并結(jié)果無實質(zhì)性改變，說明合并結(jié)果較為穩(wěn)定，見表3。

表3 隨機與固定效應模型各結(jié)局指標MD或RR（95%CI）結(jié)果比較

2.5 發(fā)表偏倚分析

當Meta 分析的研究個數(shù)在10 個及以上時，需要通過繪制漏斗圖來判斷納入研究的發(fā)表偏倚。本研究中，對結(jié)局指標HAMD評分、NIHSS評分進行漏斗圖分析，結(jié)果顯示均不對稱，提示存在一定的發(fā)表偏倚，見圖11、圖12。

圖11 HAMD漏斗圖分析

圖12 NIHSS漏斗圖分析

3 討論

腦卒中后抑郁（PSD）是腦卒中后常見的影響患者康復進程的并發(fā)癥之一，主要表現(xiàn)為情緒低落、睡眠障礙、興趣減低等，嚴重者可出現(xiàn)自殺的行為[21]。研究表明[22]，PSD的發(fā)病機制涉及生物和社會心理因素，如下丘腦-垂體-腎上腺軸異常、單胺類神經(jīng)遞質(zhì)變化、免疫變化、炎癥和遺傳變異。目前臨床上西醫(yī)治療PSD 主要采用抗抑郁藥物，但是這些藥物均存在或多或少的副反應，在一定程度上可影響患者的康復，甚至增加腦卒中復發(fā)的風險[20]。有研究表明[23]，抗抑郁藥并不能降低早期PSD所引起的腦卒中復發(fā)風險。中醫(yī)認為PSD 屬“中風”、“郁癥”范疇，先有中風，后有郁癥，主要是由于中風后氣血上沖于腦，患者情志不舒，肝氣郁滯，從而導致了卒中后抑郁的發(fā)生[24]。動物研究證實[25]，針刺可能通過上調(diào)卒中后抑郁大鼠模型大腦中相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)的含量，進而改善大鼠的行為癥狀，修復受損的神經(jīng)元。人體試驗同樣表明，通過對卒中后伴隨精神癥狀的患者實施電針刺激聯(lián)合體針治療后，患者的抑郁癥狀得到顯著改善[26]。而中藥可能通過與卒中后抑郁相關(guān)蛋白的相互作用，調(diào)節(jié)相關(guān)信號傳導通路，減輕炎癥反應、促進神經(jīng)元修復和生長，進而起到治療PSD的作用[27]。目前，針刺治療、針藥結(jié)合治療PSD患者的療效已被廣泛證實，且優(yōu)于單純西藥治療[28]。

本Meta 分析的結(jié)果顯示，針刺聯(lián)合中藥療法在改善PSD患者抑郁狀態(tài)、修復神經(jīng)功能缺損、提高日常生活能力方面的療效優(yōu)于單純西藥治療，且患者的臨床有效率更高。在隨訪6個月后，針刺聯(lián)合中藥療法在改善患者抑郁狀態(tài)和神經(jīng)功能缺損方面的療效依然高于西藥治療。從不良反應發(fā)生的情況來看，在西藥治療的過程中，患者發(fā)生藥物不良反應的幾率較大，伴隨治療的全過程，對患者的日常生活造成一定的影響；針刺聯(lián)合中藥治療，患者發(fā)生不良反應較少，且多由機體對中藥或針刺的不適應引起，在治療此過程中會逐漸消失。此外，值得注意的是，BI評分的Meta 分析顯示，各研究之間存在明顯的異質(zhì)性，在排除了臨床異質(zhì)性和方法學異質(zhì)性后，仍然明顯，因此，采用隨機效應模型進行分析，但是在解釋結(jié)果時應謹慎。綜上，針刺聯(lián)合中藥治療腦卒中后抑郁，療效理想，不良反應少，且長期療效可觀，值得臨床推廣應用。

本研究嚴格按照Meta 分析的要求進行，但仍然存在不足之處：①只納入了公開發(fā)表的文獻，排除了會議論文、碩博論文等灰色文獻，可能增加了分析結(jié)果的偏倚程度；②本研究納入文獻的研究類型為隨機對照試驗，但是所納入的文獻質(zhì)量較差，在隨機序列的產(chǎn)生、分配隱藏、研究對象及干預者實施盲法等維度均存在較高的偏倚風險，可能降低研究結(jié)果的可靠性；③本次納入的各研究之間，干預措施并不完全一致，如針刺部位、中藥的配方、劑量以及西藥的種類等，在Meta 分析時，把各種針刺結(jié)合中藥治療、西藥治療，當成是一種干預措施來處理，可能會造成分析結(jié)果的偏差。通過本次系統(tǒng)評價，本研究初步證實針刺聯(lián)合中藥治療PSD 患者的療效優(yōu)于西藥治療，但是尚需要高質(zhì)量、大樣本的臨床隨機對照試驗進一步證實，為臨床實踐提供依據(jù)。

4 結(jié)論

結(jié)合目前所發(fā)表的文獻，初步證實針刺聯(lián)合中藥治療卒中后抑郁患者的療效整體優(yōu)于單純西藥治療，可在臨床上使用，但是仍然需要高質(zhì)量、大樣本的隨機對照試驗加以深入證實，為臨床實踐提供高質(zhì)量的理論依據(jù)。