梁卓信,張森雄,傅錦堅,葉小華

（1.柳州市婦幼保健院重癥醫(yī)學科和預防保健科，廣西柳州545001；2.廣東藥科大學公共衛(wèi)生學院，廣東廣州510310）

兒童由于功能器官和免疫系統(tǒng)的發(fā)育尚未完全，呼吸道黏膜分泌免疫球蛋白A不足，咳嗽和排痰能力以及吞咽反射較弱，一旦發(fā)生致病菌感染，尤其是病毒合并細菌感染，遷延導致患上重癥肺炎的風險加大[1?2]。重癥肺炎是兒科收治入院常見的病種之一，亦是導致兒童死亡的主要原因之一[3?4]。文獻報道，兒童肺炎發(fā)病中，重癥肺炎的占比為7%～13%[4]，而重癥肺炎極易誘發(fā)嚴重的并發(fā)癥，如心力衰竭、彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）和嚴重的敗血癥[5?6]等，許多指標在反映嚴重肺炎的嚴重程度方面具有一定的參考價值。如B型利鈉肽前體可反映患者的預后，及時進行介入治療可提高搶救成功率[7?8]。但是這些研究都集中在整個疾病周期中相關指標的變化上，并不能幫助重癥肺炎合并心肌損傷的早期預警，而及時明確診斷和介入治療在臨床治療中具有重要意義。既往研究表明，監(jiān)測心肌酶和心肌肌鈣蛋白T（cTnI）的動力學在評估兒童嚴重肺炎的嚴重程度方面具有較高價值[9?10]。本研究選取肌酸激酶同工酶（CK?MB）、肌鈣蛋白（cTnI）、N末端B型利鈉肽前體（NT?pro?BNP）用于評估兒童肺炎嚴重程度的早期預警，現(xiàn)將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選擇2019年1月-2020年5月在我院兒科重癥監(jiān)護室（PICU）住院并診斷為肺炎的患兒240名作為研究對象。

1.2 相關診斷標準

（1）肺炎的診斷標準：參照中華醫(yī)學會兒科學分會呼吸學組的《兒童社區(qū)獲得性肺炎管理指南(2013修訂（)上）》[11]，凡是符合上述標準，外加以下的任何一項，可判斷為重癥肺炎：拒絕進食、脫水、呼吸加快（發(fā)燒等除外因素，嬰兒＞70次/min、1周歲及以上的兒童＞50次/min）、呼吸困難、發(fā)紺、意識障礙、影像學診斷提示有多肺葉受累或者病變浸潤范圍超過肺葉的2/3、提示有胸腔積液、血氧飽和度≤92%，存在肺外并發(fā)癥等。納入標準：①符合上述的肺炎診斷標準；②除完成治療外，配合完成病情轉(zhuǎn)歸及后續(xù)的隨訪工作；③經(jīng)過我院倫理委員會批準，患兒監(jiān)護人簽署知情同意書。排除標準：①有長期接受糖皮質(zhì)激素治療史或免疫抑制劑史；②有慢性肺部疾病如肺結核、肺不張、肺發(fā)育不良或腫瘤等疾病史；③喘息癥或有支氣管哮喘病史；④心力衰竭或有慢性心功能不全史；⑤拒絕治療或拒絕簽署知情同意書，或者拒絕隨訪。

（2）重癥肺炎：參照中華醫(yī)學會兒科學分會心血管學組，中華醫(yī)學會兒科學分會心血管學組的《兒童心肌炎診斷建議(2018年版)》，判定重癥肺炎患兒是否合并心肌炎[12]。

（3）小兒危重病例評分法（PCIS評分）：在患兒入住兒科重癥監(jiān)護室的24 h內(nèi)，采用PCIS評分表對患兒肺炎嚴重程度進行評分。PCIS評分＜70分為極危重組，PCIS評分在70～90分為危重組，PCIS評分＞90分為非危重組。

1.3 實驗室檢測

對納入的所有研究對象，采集外周血，對血樣進行CK?MB(U/L)、cTnI(pg/mL)和NT?pro?BNP(pg/mL)檢測。心肌酶譜的檢測采用雅培全自動生化分析儀C16000，CK?MB檢測采用酶法，其陰性檢測意義的參考值范圍是0～25 U/L；cTnI檢測采用化學發(fā)光法，儀器為雅培全自動免疫分析儀I2000SR，其陰性檢測意義的參考值范圍是0～34.2 pg/mL；NT?pro?BNP使用北京熱景公司的Hotgen UPT?3A上轉(zhuǎn)發(fā)光免疫分析儀進行檢測，其參考值范圍是0～300 pg/mL。所有的血樣在抽血后半小時內(nèi)上機，儀器在檢測樣本前均進行定標，樣本的變異系數(shù)在可控范圍內(nèi)，確保檢驗質(zhì)量。

1.4 統(tǒng)計分析

采用IBM SPSS 23.0軟件進行統(tǒng)計分析。由于心肌損傷標志物CK?MB、cTnI和NT?pro?BNP呈明顯偏態(tài)分布，采用中位數(shù)M（P25～P75）進行統(tǒng)計描述；運用非參數(shù)檢驗（兩組比較時計算Z統(tǒng)計量，多組比較時計算H統(tǒng)計量）分析兩組間或多組間的CK?MB、cTnI和NT?pro?BNP差異是否具有統(tǒng)計學意義。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 一般情況

共納入輕癥肺炎組患兒120人，年齡3～10歲，平均年齡（4.23±1.21）歲，男68人，女52人。納入重癥肺炎患兒120人，年齡3～11歲，平均年齡（4.31±1.53）歲，男63人，女57人，兩組的年齡和性別差異無統(tǒng)計學意義（P值均＞0.05）。

2.2 輕癥肺炎和重癥肺炎患兒的心肌損傷標志物比較

輕癥組患兒血清生物標志物CK?MB、cTnI和NT?pro?BNP的含量均顯著低于重癥組，其差異具有統(tǒng)計學意義（P值均＜0.001），見表1。

2.3 3組患兒的心肌損傷標志物比較

根據(jù)PCIS評分，將240名入住PICU的肺炎患兒分為非危重組（145名）、危重組（91名）和極危重組（4名）。對3組患兒的CK?MB、cTnI和NT?pro?BNP進行比較，結果顯示：隨著病情的加重，患兒CK?MB、cTnI和NT?pro?BNP均顯著升高，以極危重組為最高，其次為危重組，非危重組最低，3組間差異具有統(tǒng)計學意義（P值均＜0.05），見表2。

2.4 心肌損傷和非心肌損傷患兒的心肌損傷標志物比較

120名重癥肺炎患兒中，共有25.8%（31名）患兒合并心肌損傷，合并心肌損傷組患兒的血清CK?MB、cTnI和NT?pro?BNP含量顯著高于非心肌損傷組（P值均＜0.05），見表3。

表1 輕癥肺炎和重癥肺炎患兒心肌損傷標志物比較[M(P25～P75)]Table 1 Comparison of myocardial injury markers between mild and severe pneumonia[M(P25-P75)]

表2 3組患兒心肌損傷標志物在比較[M(P25～P75)]Table 2 Comparison of myocardial injury markers among three goups[M(P25-P75)]

表3 心肌損傷和非心肌損傷重癥肺炎患兒心肌損傷標志物比較[M(P25～P75)]Table 3 Comparison of myocardial injury markers in children with severe pneumonia with or without myocardial injury[M(P25-P75)]

3 討論

由于兒童和嬰幼兒的免疫能力較弱，因此肺炎是兒童群體高發(fā)的疾病之一，尤其是5歲以下兒童重癥肺炎的發(fā)病風險較高[13?15]。心肌損傷是肺炎的最常見并發(fā)癥，通常由病原體產(chǎn)生的酶和毒素以及人體釋放的許多氧自由基和炎性因子的聯(lián)合損傷引起[10]。重癥肺炎并發(fā)心肌損傷通常迅速發(fā)展并可能發(fā)展為心力衰竭威脅到患兒生命，導致生存期較短[16]。因此早期診斷重癥肺炎并早期預警是否合并心肌損傷具有重要的價值。在兒童的成長階段，心肌細胞具有較強的修復和再生能力。如果發(fā)現(xiàn)并盡快治療心肌損傷，心肌組織可在短時間內(nèi)迅速得到修復[17]。但研究發(fā)現(xiàn)在肺炎并發(fā)心肌損傷的早期，心肌損傷的癥狀和生命體征并不明顯，且早期心肌損傷時常規(guī)的心電圖檢查幾乎正常，異常心電圖少見，導致肺炎合并心肌損傷不容易發(fā)現(xiàn)從而漏診。當前，肺炎患者是否具有心肌損傷可以通過檢測其心肌酶和cTnT來確定。心肌細胞包含許多酶，CK?MB為其中之一。當心肌細胞處于炎癥和缺氧狀態(tài)時，細胞膜通透性會立即增加，而CK?MB在心肌細胞中大量產(chǎn)生，并進入血液，因此CK?MB是反映早期心肌損傷的指標之一。既往文獻表明，診斷早期心肌損傷的CK?MB閾值在CK?MB的活性超過8%，CK?MB診斷心肌損傷的特異性為100%，而診斷陽性預測值為96%[18]。本研究結果顯示，在重癥肺炎組中觀察到患兒的CK?MB值明顯高于輕癥肺炎組，表明重癥肺炎組發(fā)生心肌損傷的風險增高，且隨著疾病病程的加重（即PCIS評分的降低），CK?MB的檢測值在上升，合并心肌損傷組患兒的CK?MB值明顯高于非心肌損傷組，表明CK?MB是預測重癥肺炎合并心肌損傷的重要指標?？烧{(diào)節(jié)心肌收縮的cTnI通常存在于心肌細胞中。在心肌損傷發(fā)生后數(shù)小時，即可觀察到cTnI水平處于上升狀態(tài)。在心肌損傷后的12 h或24 h內(nèi)，cTnI水平最高，比正常水平高40或50倍，在半個月后處于恢復狀態(tài)。有文獻表明：cTnI對于預警心肌損傷具有特異性[19]。本研究結果也揭示，重癥肺炎患兒的cTnI水平明顯高于輕癥肺炎患兒，且隨著疾病病程的加重（即PCIS評分的降低），cTnI的檢測值在上升，合并心肌損傷患兒的cTnI水平明顯高于非心肌損傷患兒，說明重癥肺炎患兒合并心肌損傷時血清cTnI水平顯著升高，可能與患者器官發(fā)育水平及發(fā)生炎癥和缺氧狀態(tài)時，患兒的耐受能力以及心肌細胞對于心肌受損的修復能力有關。以上結果提示，與CK?MB一樣，cTnI水平的改變可作為重癥肺炎合并心肌損傷的重要預警生物標志物之一。

B型利鈉肽（BNP）是一種有效的利尿鈉和利尿激素，它從心臟釋放到體循環(huán)中，并被酶裂解為活性和非活性形式的BNP和NT?proBNP。文獻顯示，當心肌張力增加時，BNP和NT?proBNP的水平均升高[18]。肺炎也會引起心臟生物標志物水平的升高[20]。在患有心臟或腎臟功能障礙的患者中，NT?proBNP水平升高的幅度比BNP升高幅度更大。此外，與BNP相比，NT?proBNP被檢測得更快，生物穩(wěn)定性更高，半衰期更長[18]。相關研究提示，BNP可較好預測肺炎患兒的預后，但對于使用NT?proBNP預測兒童重癥肺炎合并心肌損傷的報道較少[21]。本研究結果顯示，重癥肺炎患兒NT?proBNP升高幅度遠大于輕癥患兒；且心肌損傷組的NT?proBNP水平明顯高于非心肌損傷組；隨著疾病病情的加重（PCIS評分的降低），NT?proBNP的血清水平隨之增加，表明NT?proBNP作為一種新的生物標志物，對于預測重癥肺炎合并心肌損傷具有很好的敏感性和特異性，可與CK?MB和cTnI聯(lián)合檢測，以提高臨床診斷重癥肺炎合并心肌損傷的早期預警能力。

綜上所述，在重癥肺炎組中觀察到患兒的CK?MB、cTnI和NT?proBNP值明顯高于輕癥組，且隨著疾病病程的加重CK?MB、cTnI和NT?proBNP水平也隨之上升，合并心肌損傷組的患兒CK?MB、cTnI和NT?proBNP值均高于非心肌損傷組，表明上述3個生物標志物水平的改變可作為重癥肺炎合并心肌損傷的可靠預警生物標志物之一，聯(lián)合檢測上述3個血清學生物標志物，可以提高臨床診斷的早期預警能力。