陳甘瀟 張中和 胡丹 夏豪

(武漢大學(xué)人民醫(yī)院心血管內(nèi)科，湖北 武漢 430000)

Brugada綜合征是一種存在潛在致命性室性心律失常和心臟性猝死風(fēng)險的遺傳性疾病，以心電圖胸前導(dǎo)聯(lián)V1～V3的ST段抬高伴或不伴右束支傳導(dǎo)阻滯為特征[1-2]。根據(jù)心電圖的不同特征可將Brugada心電圖分為3型，其中1型Brugada心電圖診斷意義最強，臨床癥狀及預(yù)后均差于其他類型，但較其他類型少見；目前只有1型心電圖具有診斷意義，而2型和3型心電圖無法作為診斷依據(jù)[3]。Brugada綜合征可自發(fā)地出現(xiàn)，也可繼發(fā)于其他因素，其中最常見的誘發(fā)因素為發(fā)熱和藥物，而此前研究也表明，發(fā)熱誘發(fā)Brugada綜合征的預(yù)后可能較差[4]。為提高Brugada綜合征的診斷率，臨床中通常應(yīng)用鈉通道阻滯劑進(jìn)行藥物激發(fā)試驗來診斷非1型Brugada心電圖及相關(guān)疑似病例[5]。本研究通過收集發(fā)熱誘發(fā)Brugada綜合征病例比較分析該疾病的臨床特點及其對于藥物激發(fā)試驗的反應(yīng)性。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2000年1月—2019年1月于武漢大學(xué)人民醫(yī)院就診的Brugada綜合征患者112例，診斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)2013年美國心律學(xué)會/歐洲心律學(xué)會/亞太心律學(xué)會對遺傳性原發(fā)性心律失常綜合征專家共識[6]中Brugada綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)，即在自發(fā)或其他因素誘發(fā)下，心電圖V1～V3導(dǎo)聯(lián)至少1個導(dǎo)聯(lián)中出現(xiàn)典型的穹窿型ST段抬高且≥2 mV，繼以倒置的T波；發(fā)熱狀態(tài)的定義為口腔溫度≥38.0℃或腋窩溫度≥37.2℃；排除患有器質(zhì)性心臟病、其他心律失常和因心肌缺血等其他因素導(dǎo)致心電圖ST段抬高患者。

1.2 方法

1.2.1 分組標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)患者診斷Brugada綜合征時的體溫情況和誘發(fā)因素將病例分為發(fā)熱組和非發(fā)熱組，發(fā)熱組定義為首次診斷為發(fā)熱誘發(fā)Brugada綜合征的患者，非發(fā)熱組則為首次診斷為自發(fā)或藥物誘發(fā)Brugada綜合征等其他類型的患者。

1.2.2 藥物激發(fā)試驗

28例患者進(jìn)行了藥物激發(fā)試驗，其中發(fā)熱組16例，非發(fā)熱組12例；藥物激發(fā)試驗選用藥物為阿義馬林(1 mg/kg，靜脈給藥，持續(xù)5 min)；實施并記錄藥物激發(fā)試驗陽性心電圖。試驗陽性標(biāo)準(zhǔn)：(1)心電圖V1～V3導(dǎo)聯(lián)至少1個導(dǎo)聯(lián)ST段從基線水平抬高絕對值≥2 mm，伴或不伴右束支傳導(dǎo)阻滯；(2)心電圖由2型或3型Brugada心電圖轉(zhuǎn)變?yōu)?型者。

1.3 觀察指標(biāo)

一般資料：病例初診年齡、性別、主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events，MACE)[包括室性心動過速(室速)/心室顫動(室顫)、心臟性猝死和心律失常相關(guān)暈厥]和家族史(家族成員年齡<45歲，出現(xiàn)不明原因的心臟性猝死或存在1型Brugada心電圖者)；心電圖資料：心率(heart rate，HR)、QT間期、校正QT間期(corrected QT，QTc)、QRS波群時限、PR間期、P波時限和V1～V3導(dǎo)聯(lián)ST段最大抬高程度(maximal ST elevation，Max-STE)。發(fā)熱組34例患者均被記錄發(fā)熱時Brugada心電圖，記錄了其中7例患者在發(fā)熱前的正常心電圖，而在藥物激發(fā)試驗陽性的發(fā)熱組患者中，8例患者藥物誘導(dǎo)的Brugada心電圖被記錄。

1.4 統(tǒng)計方法

本研究為回顧性研究，對患者的臨床資料進(jìn)行分析，統(tǒng)計分析采用SPSS統(tǒng)計軟件21.0版本。連續(xù)變量以均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示，分類變量以計數(shù)或百分率表示。獨立樣本t檢驗及配對樣本t檢驗分別用于比較獨立及配對計量資料，χ2檢驗或Fisher精確檢驗用于計數(shù)資料的差異檢驗；P<0.05表示差異存在統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 發(fā)熱誘發(fā)組與非發(fā)熱誘發(fā)組的臨床特征

符合診斷標(biāo)準(zhǔn)的發(fā)熱誘發(fā)Brugada綜合征患者共34例，平均年齡(44.71±23.75)歲，其中男性30例，比率為88.24%；發(fā)生MACE的患者18例，比率為52.94%(其中室速/室顫患者6例，心臟性猝死患者4例，暈厥患者8例)，6例患者存在相關(guān)家族史，比率為17.65%。對比其中7例發(fā)熱患者在正常體溫時的心電圖后發(fā)現(xiàn)，患者發(fā)熱時心率較快[(104.45±11.29)次/min vs (76.19±9.24)次/min，P=0.001]，ST段最大抬高值顯著大于正常體溫狀態(tài)[(0.39±0.11) mV vs (0.07±0.08) mV，P=0.001](見表1和圖1)。另外非發(fā)熱組患者78例，平均年齡(46.51±18.80)歲，男性73例，比率為93.59%；存在MACE的患者23例，比率為29.49%(室速/室顫患者5例，暈厥患者18例)；3例患者存在相關(guān)家族史，比率為3.85%。發(fā)熱誘發(fā)Brugada綜合征病例中，MACE發(fā)生率顯著大于非發(fā)熱患者(P<0.05)，存在相關(guān)家族史的比例也較非發(fā)熱組多(P<0.05)，但在年齡和性別上兩組間未見明顯差異(見圖2)。

表1 發(fā)熱患者于發(fā)熱與基礎(chǔ)狀態(tài)時的心電圖差異

圖1 發(fā)熱與藥物誘發(fā)的典型Brugada心電圖

圖2 發(fā)熱組與非發(fā)熱組MACE和家族史的對比

2.2 藥物激發(fā)試驗

28例患者接受了藥物激發(fā)試驗(發(fā)熱組16例，非發(fā)熱組12例)，總體陽性率為82.14%，其中發(fā)熱組和非發(fā)熱組分別有14例和9例患者表現(xiàn)為陽性，陽性率分別為87.50%和75.00%，差別無統(tǒng)計學(xué)意義。記錄了發(fā)熱組中8例藥物激發(fā)試驗陽性患者發(fā)熱和藥物激發(fā)試驗時的典型心電圖，對比后發(fā)現(xiàn)同一患者藥物誘發(fā)Brugada心電圖表現(xiàn)出較低的心率[(84.75±17.10)次/min vs(104.80±10.53)次/min，P=0.016]及較長的QT間期、PR間期[(371.00±43.06) ms vs (327.00±36.89) ms，P=0.015；(187.88±27.41) ms vs (156.75±9.56) ms，P=0.022]，且差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。藥物誘發(fā)的Brugada心電圖P波時限平均值較發(fā)熱時有所延長，但差別無統(tǒng)計學(xué)意義，而QTc、QRS波群時限和ST段最大抬高值均未見明顯差異(見表2和圖3)。

表2 發(fā)熱患者于發(fā)熱與藥物誘發(fā)時的Brugada心電圖差異

圖3 發(fā)熱組發(fā)熱與藥物誘發(fā)Brugada心電圖PR間期、QT間期和Max-STE的對比注：*兩組比較，P<0.05，n=8。

3 討論

通過對比發(fā)現(xiàn)發(fā)熱誘發(fā)Brugada綜合征患者在發(fā)病年齡、性別比例和藥物激發(fā)試驗陽性率等方面與其他類型Brugada綜合征無明顯差異，但本研究中發(fā)熱誘發(fā)Brugada綜合征患者M(jìn)ACE發(fā)生率為52.94%。在Brugada綜合征被定義之初，Brugada等[1]認(rèn)為發(fā)熱是誘發(fā)Brugada綜合征惡性心律失常的重要危險因素之一，也有研究表明機(jī)體在發(fā)熱狀態(tài)下更易誘發(fā)室性心律失常，從而導(dǎo)致暈厥和心搏驟停等臨床癥狀[7-9]。但關(guān)于發(fā)熱誘發(fā)Brugada綜合征患者的MACE風(fēng)險尚存爭議，研究者通過統(tǒng)計發(fā)熱患者的心電圖發(fā)現(xiàn)，發(fā)熱患者較正常體溫者更易出現(xiàn)Brugada心電圖，但該研究中并無患者出現(xiàn)MACE，似乎表明發(fā)熱誘發(fā)的Brugada綜合征的預(yù)后較好[10-11]。與之相反，Junttila等[4]報告的16例發(fā)熱誘發(fā)Brugada綜合征病例中有3例暈厥、4例室速/室顫和4例心臟性猝死患者。Mizusawa等[8]通過分析112例發(fā)熱誘發(fā)Brugada綜合征患者的預(yù)后資料發(fā)現(xiàn)，此類患者的預(yù)后或MACE發(fā)生率與疾病首發(fā)癥狀顯著相關(guān)：存在室速/室顫病史的患者惡性心律失常事件發(fā)生率為3.00%/年，暈厥病史患者為1.30%/年，無癥狀患者則為0.90%/年。Michowitz等[12]通過研究發(fā)熱導(dǎo)致的Brugada綜合征相關(guān)心律失常后發(fā)現(xiàn)，該類患者攜帶SCN5A突變比例較高，而早前研究也發(fā)現(xiàn)攜帶SCN5A突變的Brugada綜合征患者出現(xiàn)MACE的風(fēng)險較大[13]，表明發(fā)熱誘發(fā)Brugada綜合征患者中可能存在較高比例的SCN5A突變攜帶者，導(dǎo)致典型癥狀或MACE發(fā)生率顯著提高。但目前全球范圍內(nèi)發(fā)熱誘發(fā)Brugada綜合征患者極為罕見，尚需大樣本基因檢測數(shù)據(jù)以明確該類患者SCN5A的突變發(fā)生率，以判斷該疾病的癥狀特點和預(yù)后情況。

臨床中藥物激發(fā)試驗應(yīng)用于Brugada綜合征的診斷已有較長時間，早期研究者認(rèn)為藥物激發(fā)試驗劑對于診斷1型Brugada綜合征的敏感性已接近100%[14-15]，但隨后的研究表明藥物激發(fā)試驗仍存在一定的假陽性率(4.00%～27.00%)[16-18]。Barra等[19]就曾報告1例發(fā)熱誘發(fā)Brugada綜合征病例，該患者藥物激發(fā)試驗呈陰性。而另一項研究中，36例發(fā)熱誘發(fā)Brugada綜合征患者中也有29例藥物激發(fā)試驗呈陽性[8]，該研究藥物激發(fā)試驗選擇的藥物為阿義馬林、普魯卡因胺或吡西卡尼，而本研究均為阿義馬林，這一差異可能導(dǎo)致藥物激發(fā)試驗陽性率的不同。由于發(fā)熱時體內(nèi)代謝活動增強，心率較正常體溫時加快，導(dǎo)致發(fā)熱時患者心率顯著快于藥物激發(fā)試驗及基礎(chǔ)狀態(tài)時。而無論在發(fā)熱或藥物誘發(fā)下，患者心電圖V1～V3導(dǎo)聯(lián)Max-STE均顯著大于基礎(chǔ)狀態(tài)。但值得思考的是，雖同一病例在發(fā)熱時心電圖QT間期、PR間期和P波時限延長程度均較藥物激發(fā)時短，但發(fā)熱及藥物激發(fā)均可使患者心電圖ST段抬高>2 mV，且Max-STE并未顯示出差異。Mizusawa等[8]通過對比41例患者在發(fā)熱和藥物激發(fā)時的Brugada心電圖后也得到類似結(jié)果。導(dǎo)致這一現(xiàn)象的原因可能與發(fā)熱狀態(tài)下心率增快有關(guān)，同時發(fā)熱雖可導(dǎo)致患者右室流出道鈉通道部分失活，但與藥物的整體作用相比，右室流出道鈉離子通道水平仍相對較低，導(dǎo)致發(fā)熱時心電圖可表現(xiàn)為ST段抬高，但對QT間期、PR間期和P波時限延長程度的影響卻小于藥物激發(fā)試驗。

綜上所述，發(fā)熱誘發(fā)的Brugada綜合征表現(xiàn)出較高的MACE風(fēng)險，并有較多病例存在不明原因猝死及Brugada綜合征相關(guān)家族史。此外，同一患者由發(fā)熱與藥物誘導(dǎo)的Brugada心電圖也存在差異；表明由發(fā)熱誘發(fā)的Brugada綜合征擁有相對獨特的臨床和心電圖表現(xiàn)。