謝 輝 牛美麗 王新慧 劉 渠 苗國(guó)英

1河北工程大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，河北邯鄲，056000；2河北工程大學(xué)附屬醫(yī)院，河北邯鄲，056000

銀屑病是一種臨床常見(jiàn)的慢性、復(fù)發(fā)性、炎癥性皮膚病，兒童患病率0.5%～2.0%[1,2]。國(guó)內(nèi)外對(duì)司庫(kù)奇尤單抗治療兒童銀屑病僅少數(shù)報(bào)道[3,4]，本文對(duì)6例兒童銀屑病使用司庫(kù)奇尤單抗進(jìn)行療效分析。

1 資料與方法

1.1 病例 在2020年1月1日到2020年5月1日入選的6例患兒，均在我院確診為尋常型銀屑病，患兒均有長(zhǎng)期銀屑病病史，多次傳統(tǒng)治療效果不佳，病情反復(fù)發(fā)作，給患者及其家庭造成經(jīng)濟(jì)及精神壓力。我們和家屬充分溝通，交代注射后可能出現(xiàn)的情況。家屬完全知曉治療方案后決定使用藥物，并簽署知情同意書(shū)。經(jīng)倫理委員會(huì)審批(批號(hào)：HS-03-2017-003)。注射前需要完善輔助檢查包括胸片、心電圖、血尿常規(guī)、肝腎功能、心肌酶、風(fēng)濕三項(xiàng)、乙肝表面抗原、T-spot。除外腫瘤、感染、免疫等相關(guān)疾病。

1.2 一般資料 6例患兒男女各3例；平均12.7歲(8～17歲)。平均病程1.5年(1～2年)。斑塊型銀屑病 5例(男2例，女3例)，點(diǎn)滴型銀屑病1例(男)。

1.3 用藥方法 對(duì)6例患兒均在0、1、2、3、4周進(jìn)行皮下注射司庫(kù)奇尤單抗注射液(商品名：可善挺；規(guī)格：1 mL:150 mg；北京諾華制藥有限公司)150 mg，隨后維持該劑量每4周給藥一次。

1.4 療效評(píng)判標(biāo)準(zhǔn) 按中國(guó)銀屑病指南標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)患兒嚴(yán)重程度[3]，嚴(yán)重程度指數(shù)(PASI)及受累體表面積(BSA)作為標(biāo)準(zhǔn)，PASI<3或BSA<3%為輕度，3≤PASI<10分或3%≤BSA<10%為中度，PASI≥10分或BSA≥10%為重度。生物制劑指南[4]建議以皮損完全清除或PASI90為最佳效果，而最低療效標(biāo)準(zhǔn)則應(yīng)達(dá)到PASI50。

1.5 皮損療效對(duì)比方法 在治療第0、1、2、3、4周由同一臨床醫(yī)師進(jìn)行皮損部位拍照，記錄PASI及BSA評(píng)分情況。

2 結(jié)果

2.1 PASI及BSA隨時(shí)間變化情況 注射司庫(kù)奇尤單抗4周時(shí)，達(dá)PASI90者6例，有效率達(dá)100%，見(jiàn)圖1。BSA得分在4周注射后顯著下降，見(jiàn)圖2，病例5在注射過(guò)程中失訪，后續(xù)我們通過(guò)電話聯(lián)系患者，得知皮損狀況，并給予評(píng)分。

圖1 6例患兒注射4周后PASI得分情況

圖2 6例患兒BSA得分對(duì)比

2.2 皮損變化 6例患者在0周時(shí)皮損紅斑鱗屑較明顯，經(jīng)過(guò)4周司庫(kù)奇尤單抗150 mg每周的治療后，紅斑鱗屑癥狀顯著改善，其中病例1及病例2皮損變化見(jiàn)圖3、4。

圖3 患者1治療前(3a)、治療2周(3b)、治療4周(3c)的皮損

圖4 患者2治療前(4a)、治療2周(4b)、治療4周(4c)的皮損

表1 不同生物制劑在兒童銀屑病中運(yùn)用情況

3 討論

兒童銀屑病的發(fā)病和誘因主要與咽部或其他部位鏈球菌感染相關(guān)。臨床表現(xiàn)包括斑塊型、點(diǎn)滴型、尿布型，膿皰型、紅皮病型、關(guān)節(jié)病型，后三者臨床上較為少見(jiàn)[5]?；純浩p較小、鱗屑厚度較薄，時(shí)常伴有瘙癢，這些使臨床醫(yī)生不易早期發(fā)現(xiàn)，增加了診斷的難度。治療上根據(jù)患者年齡、類型、疾病嚴(yán)重程度等綜合考慮藥物的選擇。但兒童銀屑病患者在使用傳統(tǒng)藥物治療過(guò)程中會(huì)時(shí)常出現(xiàn)病情的反復(fù)，打擊患兒及家屬的治療信心，同時(shí)也困擾臨床醫(yī)師。目前生物制劑已成功運(yùn)用在成人銀屑病患者當(dāng)中，與傳統(tǒng)藥物治療相比，療效更顯著，使用更方便，但在兒童銀屑病中應(yīng)用較少，部分未獲得指南及國(guó)家的批準(zhǔn)。部分生物制劑對(duì)比見(jiàn)表1。

銀屑病的發(fā)病通路逐漸被人們所發(fā)現(xiàn)。TNF-α在銀屑病發(fā)病通路的上游，早在1975年相關(guān)的TNF-α抑制劑被發(fā)現(xiàn)成功運(yùn)用到臨床，經(jīng)過(guò)多年的實(shí)踐反饋，已發(fā)現(xiàn)許多不良反應(yīng)。對(duì)比司庫(kù)奇尤單抗，TNF-α抑制劑不僅會(huì)增加結(jié)核及乙肝的激活風(fēng)險(xiǎn)[6，7]，還會(huì)出現(xiàn)注射部位的不良反應(yīng)，而且免疫原性較高[8]。隨著科學(xué)的進(jìn)步，位于通路中游的IL-12、IL-23也相繼被發(fā)現(xiàn)。在對(duì)比治療16周時(shí)，司庫(kù)奇尤單抗PASI90優(yōu)于烏司奴單抗[9]，但在第48周時(shí)，療效不如另一種生物制劑古塞奇尤單抗。這說(shuō)明司庫(kù)奇尤單抗在短期療效上優(yōu)于IL-12、IL-23抑制劑，但在長(zhǎng)期療效上不如它們[10]，這還有待更多的數(shù)據(jù)證實(shí)。IL-17A位于通路的下游，與其受體結(jié)合刺激角質(zhì)形成細(xì)胞不斷分化。司庫(kù)奇尤單抗是全人源的IL-17A抑制劑，可以更有效精準(zhǔn)的找到靶點(diǎn)進(jìn)行結(jié)合，起效迅速，4周時(shí)即可達(dá)到PASI75應(yīng)答率[9]。與同樣為IL-17A抑制劑的依奇珠單抗對(duì)比，免疫原性低[11]。所以司庫(kù)奇尤單抗是一種快速、安全、有效的生物制劑[12]。雖然國(guó)內(nèi)指南未能批準(zhǔn)治療兒童銀屑病，但是近日歐盟委員會(huì)(EC)已經(jīng)批準(zhǔn)司庫(kù)奇尤單抗作為抗炎藥，用于6至18歲以下的中重度斑塊狀銀屑病兒童和青少年患者，并提出了推薦劑量，體重<50 kg兒童75 mg(無(wú)較低體重限制)，體重≥50 kg兒童150 mg(起始劑量為150 mg，在體重過(guò)大或病情較重等情況時(shí)增加到300 mg)。目前已經(jīng)有許多成功使用的臨床報(bào)道，例如Ho等成功應(yīng)用司庫(kù)奇尤單抗治療幼年全身性膿皰性銀屑病(GPP)[13]。

本文共6例患兒經(jīng)過(guò)規(guī)律司庫(kù)奇尤單抗治療，皮損恢復(fù)良好。紅斑、鱗屑明顯消退，通過(guò)結(jié)合PASI及BSA評(píng)分可知，患兒臨床癥狀逐漸改善。2例患兒在注射第2周時(shí)紅斑、鱗屑情況已經(jīng)明顯改善，還有少量鱗屑，在第4周時(shí)鱗屑已明顯變薄，紅斑情況得到顯著改善。前4周誘導(dǎo)治療完成后，后續(xù)我們隨訪得知，在第16周時(shí)紅斑鱗屑等表現(xiàn)已經(jīng)完全好轉(zhuǎn)，可達(dá)PASI99有效率。6例患者經(jīng)過(guò)4周治療后皮損改善均超過(guò)PASI90，滿足治療標(biāo)準(zhǔn)。在6例患兒后續(xù)隨訪過(guò)程中，復(fù)測(cè)胸片、心電圖、血尿常規(guī)、肝腎功能、心肌酶、乙肝五項(xiàng)、T-spot、風(fēng)濕三項(xiàng)等相關(guān)檢查，未發(fā)現(xiàn)感染等疾病發(fā)生，后續(xù)隨訪還需持續(xù)檢測(cè)。

總之，司庫(kù)奇尤單抗對(duì)比其他生物制劑有療效迅速、不良事件發(fā)生率低、免疫原性低等優(yōu)點(diǎn)，在治療兒童銀屑病療效顯著，目前未發(fā)現(xiàn)不良事件的發(fā)生。缺點(diǎn)在于價(jià)格昂貴，也許在未來(lái)可以調(diào)整劑量進(jìn)行個(gè)體化治療，減輕大部分家庭的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[14]。