胡艷，劉洋，鄭伊能，，肖智博，陳麗平，張劍，戴夢瑩，李光輝，鐘雨晴，馬斯，呂發(fā)金*

作者單位：1.重慶醫(yī)科大學(xué)超聲醫(yī)學(xué)工程國家重點實驗室生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院，重慶400016；2.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院放射科，重慶400016

卵巢上皮性腫瘤是卵巢腫瘤中最常見的類型，可根據(jù)其是否具有異常增殖分化與侵襲性分為良性、交界性和惡性三種類型[1]，患者的治療及預(yù)后方案都與腫瘤類型有關(guān)[2-6]，因此，三者的術(shù)前鑒別對患者的治療和預(yù)后具有重要意義。MRI 因其無創(chuàng)、軟組織的分辨率高的優(yōu)點，對卵巢腫瘤組織病理學(xué)類型的鑒別有很大的幫助,目前已被廣泛應(yīng)用于卵巢腫瘤的鑒別診斷和預(yù)后評估中[7-10]，有報道稱MRI 在良、惡性卵巢上皮性腫瘤鑒別中的準確度可高達90%[11]，但也有研究表明，在常規(guī)MRI上交界性與惡性卵巢上皮性腫瘤有許多相似的形態(tài)學(xué)特征，這使得鑒別診斷變得困難[12]。此外，傳統(tǒng)的影像診斷大多依賴于影像醫(yī)生主觀判斷，個人經(jīng)驗在其中起著較為重要的作用，主觀影響較大[13]。

影像組學(xué)不但可以通過分析病變形狀和紋理特征從而識別肉眼無法觀測到的反映腫瘤特異性的影像學(xué)特征[14-17]，且相較于傳統(tǒng)的影像學(xué)評估方法具有更高的診斷效能和可重復(fù)性[18-20]。目前已有研究將影像組學(xué)方法應(yīng)用于卵巢腫瘤類型的鑒別診斷上，但以良性與惡性、交界性與惡性的二分類鑒別研究居多[21-25]。Song 等[26]進行了良性、交界性和惡性卵巢腫瘤三分類的鑒別研究，但僅采用了一種機器學(xué)習(xí)算法用于建模，且病例數(shù)較少(82例)。本研究在更多數(shù)據(jù)量(300 例)的基礎(chǔ)上，采用多種機器學(xué)習(xí)分類器與多種特征篩選方法來建立影像組學(xué)分類模型，對影像組學(xué)方法在良性、交界性和惡性卵巢上皮性腫瘤鑒別問題上的可行性做進一步探索。此外，大量研究表明，不同的影像組學(xué)模型會對疾病的診斷效能產(chǎn)生一定的影響[27-30]，因此本研究擬基于MRI 常規(guī)T2WI 序列，評估不同影像組學(xué)模型在卵巢上皮性腫瘤術(shù)前三分類鑒別中的診斷效能。

1 材料與方法

1.1 研究對象

回顧性分析重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院2013年1月至2020年12月術(shù)前行常規(guī)MRI檢查的300例卵巢上皮性腫瘤患者，年齡17～83 (47.95±14.02)歲。其中良性、交界性和惡性卵巢上皮性腫瘤患者各100例。

納入標準：術(shù)后經(jīng)組織病理檢查確診為卵巢上皮性腫瘤的患者；既往無盆腔手術(shù)史和放化療史；術(shù)前有包含完整卵巢腫瘤的MRI圖像。

排除標準：卵巢上皮性腫瘤復(fù)發(fā)患者；伴有妊娠患者。本研究經(jīng)過重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院倫理委員會批準(批準文號：2021-338)，免除受試者知情同意。

1.2 圖像采集

使用GE Signa HDxt 1.5 T 和3.0 T MR 掃描儀,所有患者取仰臥位，采用8 通道腹部線圈進行掃描，圖像掃描參數(shù)見表1。MR掃描圖像通過影像歸檔和通信系統(tǒng)以DICOM格式導(dǎo)出，并抹除患者信息。

表1 T2WⅠ序列掃描參數(shù)Tab.1 Scanning parameters of T2WⅠsequence

1.3 圖像處理

1.3.1 圖像預(yù)處理與感興趣區(qū)域勾畫

首先對原圖像進行預(yù)處理，包括重采樣、標準化和N4 偏置場校正(N4 Bias Field Correction)，以減少圖像間的偏差，其中重采樣使用雙線性插值法,以保證圖像體素大小的均一性和各向同性；標準化采用的是Z-score Normalization，以加快模型訓(xùn)練的收斂速度。再對圖像進行N4 偏置場校正，以解決磁共振圖像采集過程中因設(shè)備抖動或患者身體的輕微活動造成的磁場分布不均勻問題。將T2WI序列上的整個腫瘤區(qū)域作為ROI，由兩名具有6 年以上閱片經(jīng)驗的影像診斷醫(yī)師采用雙盲法在ITK-SNAP(3.8 版本)上沿腫瘤邊緣手動逐層勾畫，獲取三維感興趣區(qū)域(volume of interest，VOI)，對有爭議的病例，兩人協(xié)商后達成共識。

1.3.2 影像組學(xué)特征提取

使用python 3.7.6 的影像組學(xué)包(PyRadiomics 3.0)提取圖像特征，共提取7 個影像組學(xué)特征簇的1288 個特征，包括14 個形狀特征，252 個直方圖特征，308 個灰度共生矩陣(gray level co-occurence matrix，GLCM)特征，224個灰度游程矩陣(gray level run length matrix，GLRLM)特征，224 個灰度區(qū)域大小矩陣(gray level size zone matrix，GLSZM)特征，70 個鄰域灰度差矩陣(neighbouring gray tone difference matrix，NGTDM)特征和196 個灰度相關(guān)矩陣(gray level dependence matrix，GLDM)特征。

1.3.3 數(shù)據(jù)預(yù)處理與特征篩選

將以上經(jīng)特征提取所獲得的全部原始數(shù)據(jù)進行分組標記，良性組記為“0”，交界性組記為“1”，惡性組記為“2”，采用標準化對數(shù)據(jù)集進行預(yù)處理，并對缺失值進行填充，對異常值進行平衡。以最小絕對收縮選擇算子(least absolute shrinkage and selection operator，LASSO)、遞歸特征消除法(recursive feature elimination，RFE)、單變量特征選擇法(univariate feature selection，UFS)和互信息特征選擇法(mutual information，MI)為特征篩選方法，各從1288 個特征中篩選出與分類相關(guān)性最高的前10個特征。

1.4 分類模型的建立與評價

1.4.1 建立影像組學(xué)分類模型

選用7 種有監(jiān)督機器學(xué)習(xí)分類算法：邏輯回歸(logistic regression，LR)、支持向量機(support vector machine，SVM)、隨機森林(random forest，RF)、K 近鄰(K nearest neighbor，KNN)、決策樹(decision tree，DT)、高斯樸素貝葉斯(GaussianNB，GNB)和Adaboost集成分類器(Adaptive Boosting，AB)。將上述7種機器學(xué)習(xí)算法所對應(yīng)的分類器與1.3.3 中的4 種特征選擇方法兩兩組合，共建立28 (4×7=28)個分類預(yù)測模型，并以“特征選擇方法-機器學(xué)習(xí)分類器”的模式對其進行命名，如結(jié)合RFE 特征選擇法和KNN 分類器所建立的模型，則命名為“RFE-KNN”。將所有病例數(shù)按8∶2.隨機劃分為訓(xùn)練集和測試集，利用3 次10 折交叉驗證對模型進行訓(xùn)練，并在測試集上進行驗證，獲取測試集的ROC曲線和分類混淆矩陣。

1.4.2 模型評價

采用AUC 和準確度對各模型的分類預(yù)測效能進行綜合評價。

2 結(jié)果

2.1 患者入組情況見表2。

表2 各組腫瘤病理構(gòu)成情況(例)Tab.2 Pathological composition of tumors in each group(cases)

2.2 模型診斷效能

圖1 為測試集上各分類模型的宏平均AUC 和準確度熱圖，圖中橫坐標代表7種不同的機器學(xué)習(xí)分類器，縱坐標代表4 種不同的特征選擇方法，顏色越深代表數(shù)值越大。圖1A 顯示的是28 個分類模型在測試集上的宏平均AUC，AUC 評分范圍為0.79 到0.94。其中AUC 大于等于0.90 的分類模型有6 個，按AUC 從高到低排序分別是RFE-KNN、UFS-KNN、RFE-SVM、RFE-RF、RFE-DT 和LASSO-KNN，它們的AUC 分別為0.94、0.92、0.91、0.91、0.90 和0.90。圖1B 顯示的是28 個分類模型在測試集上的準確度，準確度評分范圍為0.63 到0.83，其中準確度大于0.80 的分類模型有3個，按準確度從高到低分別是RFE-KNN、RFE-DT和UFS-KNN，準確度分別為0.83、0.80 和0.80。結(jié)合各分類模型在測試集上的AUC 和準確度，可以看出RFE-KNN模型的分類性能優(yōu)于其他模型。RFE-KNN模型在測試集上的宏平均AUC 和準確度分別為0.94和0.83。

圖1 測試集上各分類模型的宏平均AUC 和準確度熱圖。A：測試集上各模型的宏平均AUC；B：測試集上各模型的準確度；LASSO：最小絕對收縮選擇算子；RFE：遞歸特征消除法；UFS：單變量特征選擇法；MⅠ：互信息特征選擇法；LR：邏輯回歸分類器；DT：決策樹分類器；RF：隨機森林分類器；AB：Adaboost 集成分類器；SVM：支持向量機分類器；KNN：K 近鄰分類器；GNB：高斯樸素貝葉斯分類器 圖2 遞歸特征消除法(recursive feature elimination，RFE)-K 近鄰(K nearest neighbor，KNN)分類器模型在測試集上的ROC曲線和混淆矩陣圖。A：RFE-KNN模型在測試集上的ROC曲線圖；B：RFE-KNN模型在測試集上的分類混淆矩陣Fig. 1 Macro-average AUC and accuracy heat map of each classification model in the testing sets. A: Macro-average AUC of each classification model in the testing sets. B:Accuracy of each classification model in the testing sets. Fig. 2 ROC curve and confusion matrix of RFE-KNN model in the testing sets.A: ROC curve of RFE-KNN model in the testing sets;B:Classification confusion matrix of RFE-KNN model in the testing sets.注：LASSO：最小絕對收縮選擇算子；RFE：遞歸特征消除法；UFS：單變量特征選擇法；MⅠ：互信息特征選擇法；LR：邏輯回歸分類器；DT：決策樹分類器；RF：隨機森林分類器；AB：Adaboost集成分類器；SVM：支持向量機分類器；KNN：K近鄰分類器；GNB：高斯樸素貝葉斯分類器。

表3 為測試集上4 種特征選擇方法中的每一種方法單獨與7 種分類器相結(jié)合所構(gòu)建的7 個分類模型的AUC和準確度均值，以比較單一特征選擇方法在本數(shù)據(jù)集上的分類預(yù)測性能?？梢?，4 種特征選擇方法中表現(xiàn)最優(yōu)的為RFE，AUC 均值和準確度均值分別為0.899和0.760。

表3 測試集上4種特征選擇方法對應(yīng)模型的AUC均值和準確度均值Tab.3 AUC mean and accuracy mean of the models corresponding to the four feature selection methods in the testing sets

表5 為7 種機器學(xué)習(xí)分類器中的每一種分類器單獨與4 種特征選擇方法相結(jié)合所構(gòu)建的4 個分類模型的AUC均值和準確度均值，以比較單一機器學(xué)習(xí)分類器在本數(shù)據(jù)集上的分類預(yù)測性能。可見，7 種機器學(xué)習(xí)分類器中表現(xiàn)最優(yōu)的為KNN，AUC 均值和準確度均值分別為0.903和0.783。

表5 測試集上7種機器學(xué)習(xí)分類器對應(yīng)模型的AUC均值和準確度均值Tab.5 AUC mean and accuracy mean of the corresponding models of the seven machine learning classifiers in the testing sets

表4 為RFE-KNN 模型在訓(xùn)練集和測試集上各項評價指標的得分情況，圖中標簽0 代表良性腫瘤，標簽1 代表交界性腫瘤，標簽2 代表惡性腫瘤。訓(xùn)練集上良性組、交界性組和惡性組的AUC 分別為0.97、0.91和0.96，測試集上良性組、交界性組和惡性組的AUC分別為0.94、0.93和0.96。

表4 遞歸特征消除法-K近鄰分類器模型在訓(xùn)練集和測試集中的評價結(jié)果Tab.4 Evaluation results of RFE-KNN model in the training and testing sets

圖2是RFE-KNN模型在測試集上的ROC曲線和混淆矩陣，圖中標簽0 代表良性腫瘤，標簽1 代表交界性腫瘤，標簽2代表惡性腫瘤。圖2A是RFE-KNN模型在測試集上的ROC 曲線圖，圖中展示了良性組、交界性組和惡性組的ROC 曲線，及AUC 分別為0.94、0.93 和0.96，此外三組的宏平均AUC 和微平均AUC，均為0.94。圖2B 是RFE-KNN 模型在測試集上的分類混淆矩陣，橫坐標代表預(yù)測類別，縱坐標代表真實類別，由混淆矩陣我們可以看出良性組、交界性組和惡性組發(fā)生誤判的百分比分別為10.5% (2/19)；25.0%(6/24)，11.8% (2/17)。通過分析RFE-KNN 模型在測試集上的ROC曲線和混淆矩陣，可以看出發(fā)生誤判情況最多的是交界性組。

3 討論

本研究針對卵巢上皮性腫瘤三分類問題，建立和驗證了一種基于MRI常規(guī)T2WI序列的影像組學(xué)模型，用于鑒別良性、交界性和惡性卵巢上皮性腫瘤。在我們的研究中，28個分類模型對卵巢上皮性腫瘤類型的預(yù)測性能各不相同，AUC 范圍從0.79 到0.94 不等，整體預(yù)測性能表現(xiàn)良好，證明了影像組學(xué)模型在卵巢腫瘤三分類研究中具有一定的可行性，同時也驗證了不同影像組學(xué)模型對同一疾病的診斷效能是有影響的。從我們的結(jié)果來看，所采用的特征選擇方法中表現(xiàn)最好的是RFE。在既往的文獻中，RFE 在疾病分類和預(yù)后預(yù)測上的有效性已得到了廣泛認可[31-33]，在不同特征選擇方法的比較方面，Wang 等[34]認為，在肺部良惡性病變鑒別診斷中，RFE 的表現(xiàn)優(yōu)于t檢驗和LASSO，基于我們的數(shù)據(jù)集，我們發(fā)現(xiàn)RFE特征選擇方法在卵巢上皮性腫瘤三分類中的表現(xiàn)優(yōu)于LASSO、UFS和MI。同時，我們所選用的分類器中表現(xiàn)最好的是KNN，它是機器學(xué)習(xí)中最簡單最常見的分類器之一，該分類器的核心主要是度量測試集和訓(xùn)練集樣本之間的距離或相似性，因為有著良好的適應(yīng)性，KNN被廣泛用于大數(shù)據(jù)的分類中[35-38]。在我們的實驗中，KNN 的表現(xiàn)優(yōu)于其他6種分類器，證明了其在卵巢上皮性腫瘤術(shù)前三分類中的有效性和優(yōu)越性。

基于我們的數(shù)據(jù)集，以RFE為特征篩選方法，KNN為分類器的RFE-KNN 模型在卵巢上皮性腫瘤三分類中表現(xiàn)最好。Song 等[26]曾采用影像組學(xué)方法來鑒別良性、交界性和惡性卵巢腫瘤，他們的研究共納入82個病例，104個病灶，建立了一種基于動態(tài)對比增強磁共振成像(dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging，DCE-MRI)的藥物代謝動力學(xué)模型，他們的測試結(jié)果顯示，良性組、交界性組和惡性組的AUC 值分別為0.893、0.944 和0.891。與他們的研究不同的是，我們的研究基于MRI 常規(guī)序列T2WI，共納入300 個病例，351 個病灶，采用4 種特征選擇方法和7 種機器學(xué)習(xí)分類器，兩兩組合建立了28 個影像組學(xué)分類模型，比較了各模型的分類預(yù)測性能，其中預(yù)測性能最好的是RFE-KNN 模型。由圖2A RFE-KNN 模型在測試集上的ROC 曲線圖可見，在我們的模型中良性組(標簽0)、交界性組(標簽1)和惡性組(標簽2)的AUC 值分別為0.94、0.93 和0.96，整體略優(yōu)于Song等的研究。

根據(jù)我們的研究結(jié)果，交界性組發(fā)生誤判的比例高于良性組和惡性組，這與臨床經(jīng)驗是一致的。以往的研究表明，與良惡性腫瘤相比，交界性腫瘤在影像學(xué)診斷中最易發(fā)生誤診，這與腫瘤的影像表現(xiàn)有直接的聯(lián)系，由于卵巢腫瘤的影像表現(xiàn)通常是重疊和非特異性的，且交界性腫瘤在影像上的宏觀特征可能與良性和惡性卵巢腫瘤相似或重疊[39-40]，導(dǎo)致交界性腫瘤在傳統(tǒng)影像學(xué)診斷中不易鑒別。我們的組學(xué)模型也有誤判的情況，但總體來說發(fā)生誤判的比例在可接受范圍內(nèi)，相較于傳統(tǒng)影像學(xué)診斷，影像組學(xué)在卵巢腫瘤診斷方面仍是一個更加客觀、可重復(fù)性更高的診斷方法。

我們的研究有以下幾個局限，首先這是一個回顧性研究，在圖像數(shù)據(jù)選擇方面由于時間跨度大難免出現(xiàn)偏差，雖然相對以往的研究在數(shù)據(jù)量上有所提升，但總體數(shù)據(jù)量依然比較小。其次，我們的數(shù)據(jù)來源是單中心的，往后的研究還需要多中心數(shù)據(jù)來驗證該方法的普適性。在未來，基于大數(shù)據(jù)的前瞻性、多中心、多序列研究將會有更廣闊的應(yīng)用前景。

綜上所述，我們所建立的影像組學(xué)模型在良性、交界性和惡性卵巢上皮性腫瘤鑒別診斷上具有可行性?；谖覀兊臄?shù)據(jù)集，RFE-KNN 模型在卵巢上皮性腫瘤三分類鑒別診斷上表現(xiàn)最好，可為臨床診斷卵巢上皮性腫瘤類型提供決策支持。

作者利益沖突聲明：全部作者均聲明無利益沖突。