劉亞男，趙瑞峰

作者單位：1.山西醫(yī)科大學(xué)，太原030001；2.山西醫(yī)科大學(xué)附屬晉城大醫(yī)院影像科，晉城048006

腎臟是人體重要的排泄和內(nèi)分泌器官，具有排出體內(nèi)代謝廢物，維持人體水、電解質(zhì)和酸堿平衡及分泌激素調(diào)節(jié)造血、骨質(zhì)代謝和血壓的功能。腎臟疾病會(huì)出現(xiàn)不同程度的腎功能損害，通過檢測(cè)腎功能可以幫助醫(yī)生初步判斷被檢查者是否有腎臟相關(guān)疾病、評(píng)估其病情、指導(dǎo)治療。目前腎功能的評(píng)估主要依賴于生化指標(biāo)和腎穿刺活檢，但研究表明生化指標(biāo)對(duì)監(jiān)測(cè)早期腎功能的損傷不敏感，特異性較低，而腎穿刺活檢因其有創(chuàng)性導(dǎo)致臨床應(yīng)用受限。因此，近年來功能磁共振成像因其新型無創(chuàng)并且能揭示腎實(shí)質(zhì)早期病理改變而成為研究熱點(diǎn)[1]。目前血氧水平依賴磁共振成像(blood oxygen level-dependent MRI，BOLD-MRI)、擴(kuò)散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging，DWI)、體素內(nèi)不相干運(yùn)動(dòng)成像(intravoxel incoherent motion imaging，IVIM)、擴(kuò)散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI) 和動(dòng)脈自旋標(biāo)記(arterial spin labeling，ASL)等fMRI 技術(shù)能從灌注、擴(kuò)散及氧合等方面無創(chuàng)性地評(píng)估腎功能及其微觀結(jié)構(gòu)變化，具有動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)腎功能的巨大潛力。本文重點(diǎn)介紹主要fMRI 技術(shù)(BOLD-MRI、DWI、IVIM、DTI、ASL)的原理以及它們?cè)谠u(píng)價(jià)腎臟氧合狀態(tài)、擴(kuò)散及灌注功能中的研究進(jìn)展。

1 BOLD-MRI

基于血紅蛋白磁性變化的BOLD-MRI[2]以體內(nèi)脫氧血紅蛋白作為內(nèi)源性對(duì)比劑來無創(chuàng)性評(píng)估局部組織氧含量和代謝情況。具體來說，組織內(nèi)脫氧血紅蛋白含量越高，周圍的磁場(chǎng)越不均勻，組織的T2WI 信號(hào)就越低，代表BOLD-MRI 信號(hào)強(qiáng)度的表觀弛豫率R2*(R2*=1/T2*)值就越大[3]。R2*值與組織內(nèi)脫氧血紅蛋白濃度成正比，與氧合血紅蛋白濃度成反比[4]。

目前BOLD-MRI 被廣泛用于評(píng)估不同腎臟疾病的腎臟氧合變化，如慢性腎臟病、腎部分切除術(shù)后等等。通過腎臟氧合情況可評(píng)估腎功能和預(yù)測(cè)長(zhǎng)期腎功能變化。臨床上慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)主要依據(jù)估算腎小球?yàn)V過率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)將病程分為5期∶1期eGFR大于90 mL/min；2期eGFR在60～89 mL/min；3 期eGFR 在30～59 mL/min；4 期eGFR 在15～29 mL/min；5 期eGFR 在15 mL/min 以下。Li 等[5]通過比較不同階段CKD 患者和健康志愿者腎BOLD-MRI 檢查參數(shù)發(fā)現(xiàn)隨著腎功能降低腎皮質(zhì)R2*值逐漸升高，髓質(zhì)R2*值逐漸降低?；颊吣I小球?yàn)V過率與髓質(zhì)R2*呈正相關(guān)，產(chǎn)生的主要原因可能是隨著患者腎功能的下降，髓質(zhì)中脫氧血紅蛋白的含量逐漸降低，氧合水平也逐漸下降。而Prasad 等[6]研究表明正常對(duì)照組和CKD 患者的髓質(zhì)R2*值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。目前人們對(duì)皮質(zhì)R2*值、髓質(zhì)R2*值與腎功能相關(guān)性的認(rèn)識(shí)尚存在爭(zhēng)議，主要原因可能是患者納入標(biāo)準(zhǔn)、檢查標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一，各年齡段患者正常參考值存在差異使得結(jié)果對(duì)比性差[7]。除了評(píng)估目前的腎功能外，早期預(yù)測(cè)發(fā)現(xiàn)有進(jìn)行性腎功能下降風(fēng)險(xiǎn)的慢性腎病患者(進(jìn)展者)將有助于改進(jìn)腎臟替代方法的規(guī)劃。Pruijm等[8]用12層同心物法測(cè)量CKD 患者、高血壓患者及健康對(duì)照組腎臟BOLD-MRI 圖像的平均R2*及R2*斜率，發(fā)現(xiàn)CKD 患者皮層R2*越高或R2*斜率越平坦，eGFR 年度變化越大，其發(fā)生不良腎臟結(jié)局的概率越大。因此，在CKD 進(jìn)展過程中，可通過皮層R2*或R2*斜率推測(cè)患者預(yù)后。Chen 等[9]發(fā)現(xiàn)采用區(qū)域ROI 選擇法和全腎ROI 選擇法分析解釋BOLD-MRI圖像均可良好地預(yù)測(cè)CKD患者腎功能進(jìn)展情況。此外，Wu 等的研究顯示腎臟BOLD-MRI 指標(biāo)可反映基線疾病程度和耐受熱缺血的能力，其預(yù)測(cè)腹腔鏡腎部分切除術(shù)后最佳腎功能保存優(yōu)于腎評(píng)分，為臨床醫(yī)生預(yù)測(cè)術(shù)后腎功能結(jié)果提供有用的信息[4]。今后將腎臟功能信息添加到基于結(jié)構(gòu)和解剖信息的腎評(píng)分系統(tǒng)內(nèi)可能會(huì)提高評(píng)分系統(tǒng)預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性。

監(jiān)測(cè)腎組織氧合狀況的BOLD-MRI 為腎功能的評(píng)估、腎臟病分期和預(yù)后評(píng)估提供了新的研究手段和重要的影像學(xué)標(biāo)志物。但BOLD-MRI 技術(shù)也存在一定的局限性，其信號(hào)是反映腎臟血氧水平的間接指標(biāo)，容易受其他因素影響，未來的研究需要找出與哪些混雜因素相關(guān)，并確定量化腎組織氧合的最佳MRI方案。此外,目前研究的CKD病例主要是中國(guó)常見的腎小球腎病，但不同病因引起的CKD R2*值存在差異，未來需要進(jìn)一步細(xì)化的臨床研究。

2 DWI及相關(guān)技術(shù)

2.1 DWI

DWI 通過測(cè)量水分子的布朗運(yùn)動(dòng)獲得水分子擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)的方向和程度等信息，用表觀擴(kuò)散系數(shù)(apparent diffusion coefficient，ADC)進(jìn)行定量評(píng)價(jià)，氫質(zhì)子擴(kuò)散得快ADC表現(xiàn)為高信號(hào)，反之為低信號(hào)[10]。腎功能惡化進(jìn)程中腎轉(zhuǎn)運(yùn)水分子的能力下降和纖維化的形成均可導(dǎo)致水分子擴(kuò)散受限，ADC值升高[11]。

目前DWI 在評(píng)估腎功能情況方面取得一定進(jìn)展，主要應(yīng)用于慢性腎臟病和急性腎損傷，此外DWI 還可預(yù)測(cè)腎活檢情況。大多數(shù)研究表明ADC 值與CKD 分期存在關(guān)聯(lián)，Liu 等[10]的研究顯示CKD 患者各期的腎實(shí)質(zhì)ADC 值有顯著差異，并且1 期的腎實(shí)質(zhì)ADC 值高于其他期，表明腎實(shí)質(zhì)ADC 值與CKD 患者的早期診斷和臨床分期密切相關(guān)。但ADC 值對(duì)鑒別CKD 分期的效能尚未達(dá)成共識(shí),可能與掃描方案不同、研究樣本量較小等因素相關(guān)，還需提高設(shè)備性能、優(yōu)化參數(shù)、擴(kuò)大樣本量的多中心研究證實(shí)。最近Mr?anin等[12]利用DWI和DTI序列評(píng)估2型糖尿病患者腎功能，研究發(fā)現(xiàn)ADC (皮質(zhì)、髓質(zhì)、實(shí)質(zhì))與腎功能實(shí)驗(yàn)室參數(shù)(肌酐、胱抑素C)與呈負(fù)相關(guān)。DWI 和DTI 均可早期檢測(cè)出糖尿病患者腎臟損害，但其中髓質(zhì)FA 值敏感性優(yōu)于實(shí)質(zhì)ADC 值。DWI 不僅與慢性腎功能損害的腎功能密切相關(guān)，DWI還能檢測(cè)腎功能的急性變化。Yu等[13]以新西蘭兔為研究對(duì)象制造急性腎損傷模型的研究顯示，實(shí)驗(yàn)組髓質(zhì)ADC 平均值變化率明顯高于對(duì)照組，擴(kuò)散MRI 可以評(píng)估腎功能急性變化并且評(píng)估敏感性明顯優(yōu)于血清內(nèi)皮素-1[13]。此外，DWI還可以預(yù)測(cè)腎功能惡化的腎移植患者活檢的嚴(yán)重程度。具體而言，DWI 定性評(píng)估(腎臟均質(zhì)/異質(zhì)性)聯(lián)合定量評(píng)估(ADC、f、D*和D)組合分析來確定患者腎病理層面是正常或輕微或嚴(yán)重，從而避免腎活檢[14]。

當(dāng)前醫(yī)學(xué)界普遍認(rèn)可DWI 評(píng)估腎功能的潛力。DWI 識(shí)別早期腎功能損害的敏感性優(yōu)于臨床指標(biāo)，提高了早期診斷疾病的能力，此外其預(yù)測(cè)腎組織活檢的情況為治療方案制訂提供了重要依據(jù)。然而，在活體組織中不僅水分子的自由擴(kuò)散，還有微循環(huán)毛細(xì)血管灌注效應(yīng)的影響，ADC值沒有考慮微循環(huán)的影響，不足以反映體內(nèi)水分子的實(shí)際擴(kuò)散情況，降低了評(píng)估腎功能的準(zhǔn)確性。此外，手工勾畫ROI 會(huì)帶來主觀誤差，往后使用腎臟的自動(dòng)分割可能會(huì)是一個(gè)研究方向。

2.2 IVIM

IVIM屬于DWI衍生技術(shù)，其通過雙指數(shù)函數(shù)擬合不同b值下的擴(kuò)散加權(quán)成像信號(hào)衰減獲得組織的毛細(xì)血管灌注和水分子擴(kuò)散信息。IVIM 可以獲得三個(gè)參數(shù)：擴(kuò)散系數(shù)(D 值)、假擴(kuò)散系數(shù)(D*值)和灌注系數(shù)(f值)。

在腎臟IVIM檢查中，運(yùn)用IVIM評(píng)估腎功能是研究的一大熱點(diǎn)，IVIM 可以評(píng)估目前腎功能狀態(tài)和腎移植患者腎功能恢復(fù)情況。Mao 等[15]對(duì)CKD 患者和健康志愿者的腎臟進(jìn)行IVIM檢查發(fā)現(xiàn)，IVIM 參數(shù)特別是腎實(shí)質(zhì)f 值與腎功能和腎臟病理評(píng)分顯著相關(guān)，未來利用IVIM 無創(chuàng)評(píng)估CKD 腎功能和病理情況是可行的。之后，Su?kowska 等[16]的研究也得出了相似的結(jié)論。Feng 等[17]研究IVIM 檢測(cè)糖尿病患者早期腎功能變化的能力。研究分析發(fā)現(xiàn)在出現(xiàn)蛋白尿以前IVIM 就可以檢測(cè)出糖尿病患者皮髓質(zhì)高灌注和水分子擴(kuò)散受限，IVIM能夠發(fā)現(xiàn)糖尿病患者早期腎功能改變和診斷腎功能損害的嚴(yán)重程度，在該病隱匿階段就進(jìn)行檢測(cè)干預(yù)可避免疾病的進(jìn)展。Cheng等[18]研究IVIM識(shí)別高尿酸血癥患者早期腎功能變化的效能，表明IVIM影像參數(shù)能夠識(shí)別高尿酸血癥患者的腎組織擴(kuò)散和灌注變化，其中D值評(píng)估腎功能最敏感。但I(xiàn)VIM參數(shù)和腎小球?yàn)V過率之間沒有顯著相關(guān)性，究其原因可能是腎小球?yàn)V過率主要反映腎小球的功能但高尿酸血癥引起的腎損傷常發(fā)生在腎髓質(zhì)。IVIM在識(shí)別腎移植患者腎功能延遲性恢復(fù)方面也具有一定價(jià)值。Hashim等[19]研究顯示移植腎功能延遲恢復(fù)的腎移植患者的腎皮質(zhì)、髓質(zhì)和整個(gè)腎實(shí)質(zhì)的f 值與腎功能準(zhǔn)時(shí)恢復(fù)患者相比均顯著降低。此外f 值與移植腎功能延遲恢復(fù)程度和恢復(fù)時(shí)間呈負(fù)相關(guān)。

IVIM 通過腎臟毛細(xì)血管灌注和水分子擴(kuò)散兩方面信息準(zhǔn)確、全面地反映組織中微環(huán)境的生理和病理變化，從而能在實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)異常前就發(fā)現(xiàn)多種疾病(如慢性腎臟病、糖尿病腎病、高尿酸腎損害等)的早期腎功能損害，實(shí)現(xiàn)疾病的早期識(shí)別和診療。此外IVIM 還能預(yù)測(cè)腎移植患者腎功能恢復(fù)情況，但I(xiàn)VIM 在低b 值范圍采樣不足，未能充分準(zhǔn)確研究f 值與移植腎功能延遲恢復(fù)的關(guān)系，未來有待改進(jìn)。多參數(shù)磁共振或多檢查方式聯(lián)合評(píng)估腎功能情況可能會(huì)是未來的研究方向。

2.3 DTI

DTI 是在DWI 序列的基礎(chǔ)上發(fā)展起來的，通過施加多個(gè)不同方向的擴(kuò)散敏感梯度場(chǎng)得到水分子在三維空間中的擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)信息即水分子擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)幅度信息ADC 值和擴(kuò)散各向異性的信息各向異性分?jǐn)?shù)(fractional anisotropy，F(xiàn)A)值。由于腎小管、直小血管呈輻射狀分布和腎小球?yàn)V過液、血液流動(dòng)存在方向性，使得腎臟損傷時(shí)DTI 可以檢查到其病理改變引起的水分子擴(kuò)散信息變化[20]。

DTI 在預(yù)測(cè)各種病因腎功能受損患者的腎纖維化和腎功能不全方面有一定的價(jià)值，給腎臟疾病診斷和預(yù)后評(píng)估提供了潛在有用指標(biāo)。Nassar 等[21]對(duì)56 例慢性腎臟病患者行DTI檢查和腎活檢，22例健康對(duì)照者行DTI檢查，結(jié)果顯示患者腎皮質(zhì)FA值升高并與血清肌酐、腎小球?yàn)V過率相關(guān)，腎皮質(zhì)ADC值降低并與腎纖維化百分比呈負(fù)相關(guān)。另有研究發(fā)現(xiàn)慢性腎臟病患者在腎功能的下降前就出現(xiàn)腎臟間質(zhì)纖維化的增加[22]。還有不少研究者進(jìn)一步分析了慢性腎臟病亞組人群中DTI 的診斷效能，如慢性腎小球腎炎[23]、糖尿病腎病[24]、狼瘡性腎炎[25]、高尿酸血癥腎病[26]等患者，研究均顯示利用DTI 評(píng)估腎功能是可行的。此外，DTI 通過FA 值的變化可無創(chuàng)性評(píng)估注射對(duì)比劑后腎臟發(fā)生的變化。Wang等[27]研究大鼠反復(fù)暴露對(duì)比劑后1 h、24 h 及120 h 的DTI、病理和免疫組化結(jié)果，發(fā)現(xiàn)24 h 時(shí)ADC 值變化最顯著，即在急性腎損傷的急性階段，DTI 就可以可靠地估計(jì)局部腎損傷。同時(shí)發(fā)現(xiàn)在120 h 后FA值仍未恢復(fù)提示短時(shí)間內(nèi)重復(fù)注射碘沙醇可引起急性腎損傷并造成長(zhǎng)期的不良后果。

綜上所述，DTI可通過評(píng)估水分子擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)幅度和擴(kuò)散各向異性信息變化來監(jiān)測(cè)腎組織病理學(xué)改變及功能。但很難確定部分疾病發(fā)展過程中涉及的復(fù)雜機(jī)制與FA 值關(guān)系，未來可聯(lián)合ASL、IVIM 和BOLD-MRI 來分析疾病發(fā)展過程中腎臟病理生理變化對(duì)DTI參數(shù)的影響。

3 ASL

ASL MRI是一種無創(chuàng)的功能性磁共振技術(shù)，它利用動(dòng)脈血液中的水分子作為內(nèi)源性對(duì)比劑來獲得組織灌注信息[28,29]。無需使用外源性對(duì)比劑的ASL MRI 獲得的腎血流量與動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI測(cè)量的腎血流量具有良好的一致性[30]，為測(cè)量腎臟灌注提供了一種更方便實(shí)用的替代方法。目前ASL 的讀出序列主要分為2D 和3D 兩大類。ASL 按標(biāo)記方法分為3 類：①脈沖動(dòng)脈自旋標(biāo)記；②連續(xù)動(dòng)脈自旋標(biāo)記；③偽連續(xù)動(dòng)脈自旋標(biāo)記。在評(píng)估CKD 患者腎功能分期方面，偽連續(xù)動(dòng)脈自旋標(biāo)記優(yōu)于脈沖動(dòng)脈自旋標(biāo)記[31]。

ASL 利用腎臟灌注改變?cè)u(píng)估腎功能的研究主要集中在慢性腎臟病、腎移植及腎癌部分腎切除術(shù)后等患者。有研究者對(duì)健康志愿者和CKD 患者行腎臟ASL 檢查發(fā)現(xiàn)，CKD 患者腎皮質(zhì)血流量值明顯低于健康志愿者[32]。在此基礎(chǔ)上，有研究者發(fā)現(xiàn)隨著糖尿病腎病患者腎功能惡化，ASL監(jiān)測(cè)到腎血流量也相應(yīng)地減少。并且腎血流率與腎小球?yàn)V過率水平呈強(qiáng)正相關(guān)[33]。提示ASL成像在早期識(shí)別CKD及CKD分期診斷中具有潛在價(jià)值。Niles 等[34]利用動(dòng)脈自旋標(biāo)記和血氧水平依賴磁共振成像對(duì)移植供體-受體進(jìn)行為期2 年的腎臟灌注和氧合情況縱向評(píng)估發(fā)現(xiàn)，供體和受體的皮質(zhì)灌注相對(duì)于基線均呈進(jìn)行性下降。利用ASL 對(duì)移植供者和受者的腎功能進(jìn)行長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)可能會(huì)實(shí)現(xiàn)并發(fā)癥的早期診斷和長(zhǎng)期結(jié)果的改善，但目前缺乏腎移植后發(fā)生臨床顯著的同種異體移植物功能障礙或排斥反應(yīng)者的ASL 數(shù)據(jù)。此外通過測(cè)量和比較早期腎癌患者腎部分切除后前、后的腎血流灌注參數(shù)可以評(píng)估健側(cè)腎及殘余腎的功能[35]。

ASL可以無創(chuàng)地獲得準(zhǔn)確的腎臟灌注信息，其可靠性和可重復(fù)性已得到認(rèn)可。目前已被應(yīng)用于評(píng)估多種疾病的腎功能情況，幫助醫(yī)生評(píng)估病情。ASL 應(yīng)用前景廣闊，但如何提高掃描技術(shù)減少呼吸運(yùn)動(dòng)偽影、提高圖像信噪比，腎臟掃描策略、數(shù)據(jù)分析的規(guī)范等問題仍有待解決。

4 結(jié)論與展望

目前，功能磁共振已經(jīng)能夠從氧合代謝、水分子擴(kuò)散、微循環(huán)灌注等方面對(duì)患者腎功能受損情況進(jìn)行定量分析。其臨床價(jià)值在于早期發(fā)現(xiàn)腎功能受損、評(píng)估腎功能損傷程度進(jìn)而幫助臨床醫(yī)生早期診斷疾病、為患者制訂最優(yōu)的診療方案和監(jiān)測(cè)藥物療效，以提升患者生活質(zhì)量。此外多模態(tài)的功能磁共振也是近年來的研究熱點(diǎn)，多模態(tài)磁共振可以給臨床醫(yī)生提供更全面的腎臟的病理生理學(xué)特征，但目前大多數(shù)還處于科研階段。因?yàn)槟壳按殴舱襁€存在掃描時(shí)間較長(zhǎng)、呼吸運(yùn)動(dòng)干擾、磁化率偽影、掃描方案不統(tǒng)一及后處理技術(shù)不成熟等局限和挑戰(zhàn)，但相信隨著磁共振技術(shù)及后處理的不斷發(fā)展，功能磁共振成像將廣泛應(yīng)用于臨床工作，其評(píng)估腎功能的應(yīng)用價(jià)值將會(huì)得到更全面的展現(xiàn)。

作者利益沖突聲明：全部作者均聲明無利益沖突。