張 林 綜述，蘆 起 審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院新生兒科/兒童發(fā)育疾病研究教育部重點實驗室/國家兒童健康與疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心/兒童發(fā)育重大疾病國家國際科技合作基地/兒科學(xué)重慶市重點實驗室，重慶 400014)

壞死性小腸結(jié)腸炎(NEC)是一種嚴(yán)重危及新生兒健康的疾病，也是造成早產(chǎn)兒及極低出生體重兒死亡最常見的疾病[1]，同時新生兒也是臨床上需要大量輸血的一個群體。因此，對于輸血潛在的不良反應(yīng)受到臨床工作者的高度重視，尤其是因輸血引起的NEC[2]。有研究表明，輸血是引起新生兒NEC的一個危險因素[3-9]，但有研究表明輸血和NEC并不存在相關(guān)性[10]，可能是輸血前嚴(yán)重的貧血導(dǎo)致了NEC的發(fā)生[11-12]。因此，關(guān)于輸血、貧血在NEC發(fā)生、發(fā)展中的作用需引起重視。本文綜述了輸血、貧血與NEC的相關(guān)性及相關(guān)干預(yù)措施的介入，以期為預(yù)防NEC提供一些建議。

1 輸血與NEC的相關(guān)性

MCGRAD等[13]早在1987年就首次闡述了輸血與NEC的相關(guān)性，其回顧性分析了其所在醫(yī)院的33例NEC的患兒，結(jié)果表明輸血會增加NEC的發(fā)病率(OR=15.1,95%CI2.59～92.51)，盡管其作用機制目前尚不明確，但近年來，越來越多的臨床研究都證實了這一點[14]。通過對這些研究歸納、總結(jié)后發(fā)現(xiàn)，輸血相關(guān)性NEC多發(fā)生在輸血后的48 h以內(nèi)，通常在新生兒出生后的3～5周，對于胎齡更小、出生體重更低的患兒發(fā)生輸血相關(guān)性NEC 風(fēng)險更高。此外，一些研究發(fā)現(xiàn)，合并先天性心臟病尤其是動脈導(dǎo)管未閉的患兒發(fā)生輸血相關(guān)性NEC的概率更高[15-16]。也有研究發(fā)現(xiàn)，AB型血的患兒發(fā)生輸血相關(guān)性NEC后惡化概率更高(HR=2.87，95%CI1.40～5.89)[17]，但也有一些研究由于納入不同血型患兒的數(shù)量及研究設(shè)計的差異并未發(fā)現(xiàn)血型與NEC發(fā)病率的相關(guān)性[15]。

一項meta分析發(fā)現(xiàn)，輸血將導(dǎo)致NEC的發(fā)病率增高[10]，尤其是在輸血后48 h以內(nèi)；而后在2018年發(fā)表的回顧性研究meta分析表明，輸血與NEC的發(fā)生存在較弱的相關(guān)性(OR=1.13,95%CI0.99～1.29)，且納入的各研究之間具有高度異質(zhì)性(I2=92%)[18]，對于上述2篇meta分析所得出的不同結(jié)果，可能是由于陽性結(jié)果或發(fā)表偏移，由于早期的研究報道了輸血與NEC的相關(guān)性，而后期的研究則否定了這種相關(guān)性。此外，在2017年的一篇納入隨機試驗比較限制性輸血策略和自由輸血策略的meta分析中并未發(fā)現(xiàn)輸血量的增加會引起NEC發(fā)病率的升高(OR=0.6,95%CI0.30～1.21)。目前，關(guān)于輸血與NEC的關(guān)系尚無統(tǒng)一結(jié)論，其機制尚不完全清楚，且目前的研究多以回顧性研究為主，隨機對照試驗顯著偏少，循證證據(jù)等級并不高，仍需要進行大規(guī)模、多中心、前瞻性的研究。

2 輸血引起NEC的可能機制

從理論上來講，對于早產(chǎn)兒，輸血或者貧血都可以改變腸道灌注進而引起或者加重腸道損傷，其中作用機制可能與早產(chǎn)兒內(nèi)臟血管床的不成熟，輸血后導(dǎo)致缺血腸道的再灌注損傷有關(guān)[19]，以及類似于輸血相關(guān)性肺損傷的免疫機制[20]，多種潛在的生物活性介質(zhì)(如白細胞衍生因子、血小板衍生因子、紅細胞儲存損傷釋放的鐵及血紅素及細胞外囊泡)引起一系列促炎反應(yīng)，導(dǎo)致機體對細菌抗原或其他抗原的過度免疫反應(yīng)[21]。其中，紅細胞儲存損傷是一個重要原因，紅細胞儲存后所引起鐵的氧化損傷及代謝損傷，引起一氧化氮減少及紅細胞變形能力的下降，最終導(dǎo)致微血管灌注不良及組織氧輸送障礙，引起或加重腸道缺血[22]；也有研究分析了極低出生體重兒輸血前后糞便鈣衛(wèi)蛋白的濃度，該研究發(fā)現(xiàn)輸血后糞便鈣衛(wèi)蛋白濃度較基線水平升高更多，在多次輸血患兒中尤其明顯，且糞便鈣衛(wèi)蛋白濃度在紅細胞壓積越低、輸注儲存大于21 d的紅細胞，患兒紅細胞濃度更高。

輸血后所導(dǎo)致的一系列免疫炎性反應(yīng)可能是多因素共同作用的結(jié)果，尚有待更有說服力的基礎(chǔ)實驗進一步證實。

3 輸血相關(guān)性NEC的結(jié)局

有研究報道，輸血相關(guān)性NEC結(jié)局較其他原因?qū)е碌腘EC結(jié)局及預(yù)后更差，尤其是導(dǎo)致手術(shù)干預(yù)率的增高[23-24]，上述研究在死亡率和住院時間上也并未得到一致結(jié)論；同時，早期的一篇納入6篇研究的meta分析發(fā)現(xiàn)，輸血相關(guān)NEC死亡率較非輸血相關(guān)性NEC高[10]，這提示輸血可能會引起更重的腸道損傷；然而有研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)中所見腸道損傷嚴(yán)重程度在輸血相關(guān)性NEC與非輸血相關(guān)性NEC中并無統(tǒng)計學(xué)差異[25]。眾所周知，早產(chǎn)本身就是許多疾病及影響患兒死亡率的一個重要危險因素之一。因此，對于輸血相關(guān)性NEC的臨床結(jié)局需要對干擾因素進行仔細評估，應(yīng)充分考慮影響患兒發(fā)病率及死亡率的危險因素，如患兒本身疾病的嚴(yán)重程度及其本身的成熟度等。

4 貧血與輸血相關(guān)性NEC的關(guān)系

隨著對輸血相關(guān)性NEC研究的進一步深入，貧血在其中所起的作用逐漸引起研究者們的重視。有些回顧性研究發(fā)現(xiàn)，重度貧血是NEC的一個危險因素[11,26-28]。YOSHIDA等[22]及SAYARI等[23]均發(fā)現(xiàn)，紅細胞壓積越低發(fā)生NEC的風(fēng)險越高，這表明維持一個短暫的高水平的血紅蛋白對NEC的發(fā)生可能具有保護作用。同時有研究報道，對于出生后8周內(nèi)有嚴(yán)重貧血的患兒(血紅蛋白濃度小于或等于 8 g/dL)發(fā)生NEC的風(fēng)險增高[11]。在2017年進行的一項病例交叉研究也未發(fā)現(xiàn)輸血與NEC的相關(guān)性(OR=1.80,95%CI0.60～5.37)，在該研究的亞組分析中發(fā)現(xiàn)貧血(血紅蛋白 9.3 g/dL)的患兒(OR=6,95%CI0.7～5.0)發(fā)生NEC的風(fēng)險比未貧血的患兒(OR=1,95%CI0.2～5.0)高，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.19)。

目前，對于貧血引起NEC的作用機制尚不明確。此前有研究表明，貧血會損害內(nèi)臟灌注，增加氧氣攝取[29]；同時近期一項前瞻性隊列研究發(fā)現(xiàn)，貧血可能會導(dǎo)致肝-脂肪酸結(jié)合蛋白水平的升高，進而引起腸道損傷[30]，且腸道損傷會隨著貧血程度的加重[30]及持續(xù)時間的延長而加重[12]；也有研究提示，貧血可能通過增強早產(chǎn)兒巨噬細胞功能而引起腸道炎性反應(yīng)和屏障功能破壞，從而導(dǎo)致腸道損傷引起NEC的發(fā)生[31]，這些基礎(chǔ)研究進一步支持了貧血在NEC發(fā)生、發(fā)展過程中的重要性。然而，輸血與貧血本就是一個互為因果的關(guān)系，對于輸血與貧血的因果關(guān)系差異也具有重要意義。因此，對于貧血在NEC中的作用還有待進一步大規(guī)模、前瞻性研究證實。

5 喂養(yǎng)和輸血相關(guān)性NEC的關(guān)系

有研究報道，喂養(yǎng)對輸血相關(guān)性NEC的影響，尤其是在輸血前后禁食，輸血期間進食可能與腸系膜上動脈血流速度衰減有關(guān)，從而改變內(nèi)臟灌注，而禁食可減少餐后腸系膜缺血的風(fēng)險，進而減少輸血相關(guān)性NEC的發(fā)生[32]，這在2017年進行的一篇系統(tǒng)評價[33]中也得到了證實，但由于該篇系統(tǒng)評價納入的均為非隨機對照試驗，證據(jù)等級并不高。隨后進行的一項回顧性研究[34]發(fā)現(xiàn)，標(biāo)準(zhǔn)化的緩慢腸內(nèi)喂養(yǎng)顯著降低了輸血相關(guān)性NEC的發(fā)生，同時還不影響患兒糾正年齡到2歲時的生長發(fā)育水平。然而，BAJAJ等[35]發(fā)現(xiàn)，在輸血期間停止喂養(yǎng)后NEC的發(fā)病率并無明顯下降；同時SAHIN 等[36]進行的一項隨機對照試驗也不提倡在輸血期間停止喂養(yǎng)，他們對研究中納入的154例有過輸血病史的患兒分析發(fā)現(xiàn)，輸血期間禁食組和繼續(xù)喂養(yǎng)組在NEC的發(fā)病率上并無明顯差異(禁食組vs. 繼續(xù)喂養(yǎng)組:0vs. 3.4%,P=0.49)，以及2019年進行的一項期望納入隨機及半隨機對照試驗的Cochrane系統(tǒng)評價[37]也表示目前的隨機對照試驗證據(jù)不夠充分支持禁食是否能降低輸血相關(guān)性NEC的發(fā)生率。此外，關(guān)于輸血時禁食時間的長短尚無定論。國內(nèi)有研究報道，輸血時暫停喂養(yǎng)6 h可降低輸血相關(guān)性NEC的發(fā)生率[38]。因此，基于目前的臨床研究結(jié)論，對于輸血期間是否禁食及禁食時間的長短的臨床證據(jù)尚不充分，仍需要設(shè)計合理的隨機對照試驗。

6 小 結(jié)

基于目前的臨床證據(jù)，輸血相關(guān)性NEC的提出并無不合理之處，但隨著臨床工作者認識的加深，貧血在其中所起的作用可能更為顯著。因此，目前關(guān)于輸血、貧血在NEC中的作用尚無一致結(jié)論，且其中的作用機制尚不明確，因此對于建立一個輸血或者貧血引起腸道損傷動物模型的基礎(chǔ)研究是很有必要的，更需要一個大型的、多中心的、設(shè)計合理的、前瞻性研究來進一步評估輸血、貧血與NEC的相關(guān)性。同時，臨床上臨床醫(yī)師更關(guān)注的是如何預(yù)防和降低住院期間NEC的發(fā)生率及死亡率。因此，對于某些干預(yù)措施的評估，比如在輸血期間是否禁食及禁食的時間長短尚有待進一步研究，以及能否通過在輸血期間補充一氧化氮，增加紅細胞中一氧化氮含量來改善微循環(huán)灌注尚有待研究；另外，對于如何更好地預(yù)防貧血和減少輸血的發(fā)生仍需進一步研究，以及在輸血前仔細的評估新生兒的臨床情況及制定合適的輸血策略都是至關(guān)重要的。