談桂君 綜述，吳秀書 審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，重慶 400016)

顱內(nèi)靜脈竇血栓形成是一種少見的腦血管疾病，其發(fā)病人數(shù)占腦血管疾病的0.5%～1.0%[1]。該病形成的主要機(jī)制為各種因素所致的高凝狀態(tài)，但具體機(jī)制尚不清楚，可能的影響因素主要有妊娠期、口服避孕藥、局部感染、顱骨創(chuàng)傷、副腫瘤綜合征、G20210A 突變、蛋白S或蛋白C缺乏等。臨床表現(xiàn)包括顱內(nèi)壓增高(如頭痛、視乳頭水腫、視力障礙)，伴或不伴癲癇發(fā)作和局灶性神經(jīng)功能缺損。這些癥狀的根本原因是靜脈回流受阻所致靜脈壓力增高，進(jìn)而導(dǎo)致顱內(nèi)局灶性實(shí)質(zhì)性水腫或顱內(nèi)出血。部分患者由于顱內(nèi)壓急劇升高，腦內(nèi)出血或腦疝形成致臨床癥狀快速惡化，最終導(dǎo)致死亡。

顱內(nèi)靜脈竇血栓形成的主要治療方法為抗凝治療，即使對于存在顱內(nèi)出血的患者，也推薦使用治療劑量的低分子肝素行皮下注射，但是仍有9%～13%的患者預(yù)后較差[2]。既往有研究提示，男性、昏迷、精神行為異常、腦出血、下肢靜脈血栓、惡性腫瘤為顱內(nèi)靜脈竇血栓形成預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素，上述因素大于或等于3個是患者預(yù)后不良的強(qiáng)烈警示，這類患者應(yīng)考慮血管內(nèi)治療[3]。近年來，醫(yī)學(xué)技術(shù)迅速發(fā)展，藥物溶栓、機(jī)械取栓及靜脈竇內(nèi)支架置入的血管內(nèi)治療在部分顱內(nèi)靜脈竇血栓患者，尤其是在重癥患者的治療中嶄露頭角，國內(nèi)外已有相關(guān)報(bào)道。本文綜述了顱內(nèi)靜脈竇血栓形成的血管內(nèi)治療進(jìn)展。

1 靜脈藥物溶栓

1.1靜脈溶栓藥物選擇 在現(xiàn)有研究中，尿激酶及重組組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA)是目前最常用的2種靜脈溶栓藥物。1971年研究者們開始嘗試使用尿激酶進(jìn)行靜脈溶栓，這種由泌尿系統(tǒng)上皮細(xì)胞分泌的纖維蛋白水解酶,能將纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶。纖溶酶能將凝血因子和纖維蛋白原降解為可溶性的小分子片段，是發(fā)揮溶栓作用的關(guān)鍵。rt-PA在血管損傷時結(jié)合到血栓表面，激活纖溶酶原生成纖溶酶。1983年科學(xué)家們首次通過大腸埃希菌逆轉(zhuǎn)錄人組織型纖溶酶原激活劑(t-PA)的互補(bǔ)DNA,這種rt-PA在人體中的活性與天然t-PA無差異，可以幫助抵抗細(xì)胞凋亡，增強(qiáng)神經(jīng)元對能量缺失的耐受性，并促進(jìn)抗興奮性毒性[4]。

有研究者統(tǒng)計(jì)了1996—2001年發(fā)表于PubMed上關(guān)于顱內(nèi)靜脈竇血栓患者行藥物溶栓的病例報(bào)告，共72份研究，包括含169例患者，其中尿激酶使用約占藥物溶栓治療的75%，rt-PA約占22%。亞組分析中，接受尿激酶治療的患者可獲得相對更高的治愈率(63%vs.41%)；2種藥物出血并發(fā)癥發(fā)生率，治療后患者死亡率、致殘率和血管再通程度均無顯著差異，但rt-PA組嚴(yán)重出血發(fā)生率較高(OR=5.9，95%CI1.1～32.3)[5]。

巴曲酶是一種從Moojeni蛇毒中提取的凝血酶樣絲氨酸蛋白酶，通過從纖維蛋白原中釋放纖維蛋白肽A并產(chǎn)生水溶性纖維蛋白單體來發(fā)揮降解纖維作用[6]。近年來，有研究者將巴曲霉用于顱內(nèi)靜脈竇血栓的靜脈溶栓治療，并取得了較好的效果。DING等[7]進(jìn)行的一項(xiàng)真實(shí)世界研究將31例顱內(nèi)靜脈竇血栓患者分為巴曲酶組21例和對照組10例，結(jié)果顯示巴曲酶可能促進(jìn)血栓的再通和減輕靜脈竇狹窄，但該研究者同時提出此結(jié)論需通過隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。

1.2溶栓藥物使用途徑及劑量 溶栓藥物使用分為經(jīng)導(dǎo)管局部溶栓和系統(tǒng)性溶栓2種方式。當(dāng)前大多數(shù)研究者采取經(jīng)導(dǎo)管局部溶栓的方式達(dá)到溶栓目的，尿激酶及rt-PA為常用的局部溶栓劑，并在多數(shù)相關(guān)研究中取得較好的溶栓效果。然而，在嚴(yán)重高凝狀態(tài)或血栓累及多例靜脈竇的患者中，藥物溶栓療效可能有限。

局部經(jīng)導(dǎo)管溶栓分為局部一次性靜脈注射及局部持續(xù)性靜脈溶栓治療2種技術(shù)。有研究納入了截至2017年P(guān)ubMed和Medline網(wǎng)站上關(guān)于顱內(nèi)靜脈竇血栓血管內(nèi)治療的17個研究共計(jì)235例患者進(jìn)行文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，其中87.6%(218/235)的患者接受了血管內(nèi)溶栓治療，60.6%(132/218)的患者采用了經(jīng)導(dǎo)管一次性藥物推注，27.1%(59/218)的患者采用局部持續(xù)溶栓治療，持續(xù)溶栓時間為1 h至5 d[8]，但遺憾的是，該研究未對2種技術(shù)的療效行亞組分析。其原因可能在于患者還接受了其他可能影響預(yù)后的治療，如滲透劑、抗癲癇藥物和抗生素的使用，或同時行機(jī)械取栓等。這一缺憾在其他研究中得到了彌補(bǔ)，一項(xiàng)關(guān)于機(jī)械取栓與局部經(jīng)導(dǎo)管藥物溶栓聯(lián)合治療的研究得出，一次性經(jīng)導(dǎo)管靜脈推注溶栓與持續(xù)性溶栓對于行機(jī)械取栓的患者，其療效和安全性無顯著差異[9]。

目前，經(jīng)導(dǎo)管溶栓治療的藥物劑量、使用時間尚未統(tǒng)一。經(jīng)文獻(xiàn)檢索發(fā)現(xiàn)，rt-PA一次性靜脈推注最大劑量為30 mg，持續(xù)局部溶栓最大速度為1.5 mg/h，尿激酶一次性靜脈推注最大劑量為60萬U，持續(xù)局部溶栓最大速度為10萬U/h[10-11]。CANHO等[5]對169例靜脈竇血栓患者進(jìn)行了局部溶栓治療的系統(tǒng)回顧性研究，局部尿激酶使用的平均劑量為(2 292 448±2 269 174)U，總劑量為1.2萬 U(新生兒)至1 379萬 U；局部rt-PA使用的平均劑量為(78.4±64.7)mg，總劑量為8～300 mg；110例患者局部溶栓用藥時間1～244 h,平均(41±49)h(1～244 h)，其中62例(56%)用藥時間小于24 h，48例(44%)用藥時間大于24 h,該研究中總體治愈率為86%，不同患者用藥情況差異大，未進(jìn)行關(guān)于藥物使用的亞組分析。目前，關(guān)于溶栓藥物使用的研究多為小規(guī)模、單中心研究，且回顧性研究居多，病例的基礎(chǔ)疾病、有無獲得性高齡狀態(tài)、靜脈竇受累數(shù)目及部位，疾病轉(zhuǎn)歸的判斷方法均不相同，未來大樣本薈萃分析可能對該問題的解決有所幫助。

近年來，關(guān)于系統(tǒng)性溶栓研究較少。一項(xiàng)研究對截至2013年P(guān)ubMed上有關(guān)系統(tǒng)性溶栓的研究進(jìn)行了系統(tǒng)回顧，納入16篇報(bào)道共26例患者。在有藥物記錄的患者中，尿激酶的使用占19例，平均劑量2 965 625 U，總劑量為360 000～4 717 500 U(7例無數(shù)據(jù))，17例患者平均溶栓時間為107.1 h，時間范圍為2～216 h(2例無數(shù)據(jù))；rt-PA在2例患者中使用，其使用總劑量分別為378 mg和63 mg，溶栓時間信息缺失；在所有患者中，新發(fā)顱內(nèi)出血3例，其中2例因腦出血死亡(7.7%)[12]。目前，國內(nèi)外指南均未對系統(tǒng)性溶栓做出推薦，但仍有少許研究者報(bào)道了通過該方式取得較好臨床預(yù)后的案例，該方式是否有益于臨床需進(jìn)一步探討。

1.3溶栓評價 現(xiàn)有的基礎(chǔ)研究與臨床研究提示溶栓治療對顱內(nèi)靜脈竇血栓的早期治療或重癥患者治療可能有一定作用。一項(xiàng)單中心隨機(jī)對照研究將輕癥患者定義為格拉斯哥昏迷指數(shù)(GCS)評分大于10分，重癥患者定義為小于或等于10分，該研究提示局部溶栓在挽救重癥患者生命，改善患者預(yù)后方面明顯優(yōu)于抗凝治療；在輕癥患者中，溶栓與抗凝治療對患者預(yù)后無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[13]。在有關(guān)的基礎(chǔ)研究中，有研究通過大鼠形成上矢狀竇血栓模型，將大鼠隨機(jī)分為不治療組(對照組)、抗凝組(肝素組)、頸動脈溶栓組和局部溶栓組(每組50只)。每組取10只大鼠，分別于術(shù)后第3天，第1、2、3、4周進(jìn)行抗凝或溶栓治療。在治療后24 h內(nèi)進(jìn)行磁共振靜脈成像檢查及測定腦水腫程度和神經(jīng)功能。結(jié)果顯示局部和頸動脈溶栓治療較抗凝治療可明顯減輕大鼠腦水腫和實(shí)質(zhì)組織的組織病理學(xué)改變。上矢狀竇血栓發(fā)病后的前2周內(nèi)使用溶栓治療，可以較好地改善神經(jīng)功能[14]。有研究者得出相反的結(jié)論，一項(xiàng)前瞻性研究表明，溶栓治療較抗凝治療相比，在重癥顱內(nèi)靜脈系統(tǒng)血栓形成(CVST)患者的預(yù)后方面上未顯示出明顯優(yōu)勢[15]。當(dāng)今，國內(nèi)外暫無藥物溶栓預(yù)后與單純抗凝預(yù)后的大型對照試驗(yàn)的結(jié)果，此類試驗(yàn)的開展將為溶栓治療進(jìn)一步進(jìn)行規(guī)范及指導(dǎo)。

2 抗血小板治療

血小板糖蛋白GPⅡB/Ⅲa受體拮抗劑抑制纖維蛋白原與人血小板上αⅡbβ3受體的結(jié)合，阻斷血小板聚集的最后共同通路，已被廣泛應(yīng)用于急性冠脈綜合征及經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)(PCI)術(shù)中、術(shù)后的抗栓治療。目前，臨床上使用較多的可分為3類：非肽仿生物類、單克隆抗體片段類、合成肽類。

有研究者將抗血小板藥物應(yīng)用于顱內(nèi)靜脈竇血栓的治療中，其原理可能為血小板通過釋放多聚磷酸鹽、促炎介質(zhì)、磷脂酰絲氨酸、組織因子暴露微粒，以及通過刺激中性粒細(xì)胞以網(wǎng)狀形式釋放其核物質(zhì)(DNA、組蛋白和中性粒細(xì)胞顆粒成分)在靜脈血栓形成中發(fā)揮作用。而細(xì)胞外組蛋白可能通過誘導(dǎo)血管性血友病因子釋放的增加，從而激活血小板形成作用環(huán)路[2]。有研究通過大鼠動物實(shí)驗(yàn)來對比依諾肝素、GPⅡb/Ⅲa拮抗劑(阿昔單抗)治療顱內(nèi)靜脈竇血栓的療效，發(fā)現(xiàn)阿昔單抗組大鼠未發(fā)生出血等并發(fā)癥，且其血栓再通率均明顯高于空白對照組及依諾肝素組[16]。部分病例報(bào)道了血小板糖蛋白GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑的靜脈使用，取得了較好的療效[2,17]，但研究對象多為本身有高凝狀態(tài)或既往顱內(nèi)靜脈竇血栓形成病史的患者組成，其是否能廣泛應(yīng)用于臨床仍需可靠的試驗(yàn)數(shù)據(jù)支持。

3 機(jī)械取栓

對于血栓負(fù)荷較大，合并嚴(yán)重神經(jīng)功能缺損的急性或亞急性靜脈竇血栓患者，機(jī)械取栓術(shù)在既往病例中體現(xiàn)了明顯優(yōu)勢。接受取栓的患者往往臨床癥狀更重，70%～80%的患者實(shí)現(xiàn)滿意預(yù)后，操作并發(fā)癥和新發(fā)或惡化的腦出血發(fā)生率低于10%[8]。

研究者們嘗試了機(jī)械碎栓、吸栓、應(yīng)用流體技術(shù)或?qū)Ыz將血栓進(jìn)行物理分割,用球囊擴(kuò)張的方式松動血栓等，取栓裝置也不斷更迭，取栓方式根據(jù)具體病例行個體化選擇。

隨著技術(shù)的發(fā)展，國內(nèi)外應(yīng)用較多的取栓裝置有Angiojet 裝置、Penumbra 抽吸系統(tǒng)、Merci 取栓裝置、Solitaire AB或FR。Angiojet 裝置應(yīng)用伯努利原理，使用快速噴射流體噴射血栓部位,再經(jīng)流出腔將流體吸出,從而在導(dǎo)管尖端形成負(fù)壓吸栓，是目前使用最多的流變性血栓切除裝置，該裝置能夠快速、有效地清除大部分血栓，但由于該裝置體積大、靈活度差，無法進(jìn)入彎曲的血管入路，故處理迂曲的血栓時作用有限[18]。Penumbra抽吸系統(tǒng)由抽吸導(dǎo)管和分離器兩部分組成。分離器反復(fù)往復(fù)運(yùn)動以清除血栓，同時抽吸導(dǎo)管通過真空系統(tǒng)產(chǎn)生的負(fù)壓持續(xù)吸栓。Merci 取栓裝置為一種圈式取栓設(shè)備，該設(shè)備使用螺旋式的微絲，在血凝塊中推拉，從而增加了與溶栓藥物接觸的表面積，因此有研究者將其與他機(jī)械裝置或溶栓劑結(jié)合使用[1]。Solitaire為一種可回收的自膨式金屬支架，能在取栓操作中釋放支架2～3次以拉出血栓,以高效地實(shí)現(xiàn)血管再通，目前已較多地應(yīng)用于缺血性卒中患者。有研究者對截至2016年P(guān)ubMed和Medline上有關(guān)機(jī)械取栓的文獻(xiàn)行系統(tǒng)回顧。在使用取栓裝置的患者中，Angiojet裝置的使用占60例(25.5%)，Solitaire 占26例(11.1%)，Penumbra抽吸系統(tǒng)占21例(8.9%)，Merci取栓裝置占21例(8.9%)[8]。國內(nèi)外有研究報(bào)道了上述取栓裝置的成功使用，Penumbra系統(tǒng)及Merci裝置應(yīng)用數(shù)據(jù)相對有限，關(guān)于各種裝置的最佳適應(yīng)證仍需進(jìn)一步探討。

機(jī)械取栓在臨床治療中可與藥物溶栓聯(lián)合使用。一項(xiàng)回顧性研究統(tǒng)計(jì)了瑞典一家綜合卒中中心2006—2013年共73例顱內(nèi)靜脈竇血栓患者的血管內(nèi)治療方式，其中46例(63.0%)患者采用機(jī)械與藥物溶栓聯(lián)合治療，9例(11.8%)患者僅行機(jī)械取栓；在行機(jī)械取栓的患者中，91%的患者同時輔以球囊血管成形術(shù)[19]。另有一項(xiàng)大型、多中心研究統(tǒng)計(jì)了2004—2014年美國共1 284例相關(guān)患者的病例資料，其中269例(20.9%)單獨(dú)行機(jī)械取栓，297例(23.1%)行機(jī)械與藥物溶栓聯(lián)合治療[20]，該研究未對其療效行亞組分析，但可以看出研究者更偏向于機(jī)械取栓與藥物溶栓結(jié)合的治療方式。有研究中心通過回顧性分析后得出，機(jī)械取栓聯(lián)合藥物溶栓對于重癥出血性腦靜脈竇血栓患者，或可作為一種挽救生命的治療方法。通過取栓迅速清除血塊，同時經(jīng)導(dǎo)管溶栓提高局部藥物濃度，減少全身抗凝藥物的用量，降低其他部位出血的風(fēng)險(xiǎn)[21]。有多中心、小樣本研究得出對于機(jī)械取栓后未取得滿意再通的患者，持續(xù)局部藥物溶栓可以增加再通率，改善患者預(yù)后[10,22]。但另有研究得出相反的結(jié)果，有研究者發(fā)現(xiàn)機(jī)械取栓與藥物溶栓連用會增大圍手術(shù)期并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，如頭痛、癲癇發(fā)作等[23]。機(jī)械取栓聯(lián)合藥物溶栓是否優(yōu)于單獨(dú)行機(jī)械取栓暫無統(tǒng)一結(jié)論，需大型隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)行評估。

4 支架置入術(shù)

顱內(nèi)靜脈竇支架置入術(shù)在對特發(fā)性顱內(nèi)高壓和非血栓性靜脈竇狹窄所致顱內(nèi)高壓患者的治療中，已被證實(shí)具有良好的效果[24]。近年來，支架置入術(shù)也應(yīng)用于對取栓無效患者的補(bǔ)救和對靜脈竇血栓不完全再通所致的高顱壓治療，但療效暫未明確。

取栓無效患者或可采用支架置入作為補(bǔ)救措施。某中心研究并統(tǒng)計(jì)了該中心的5例患者及PubMed上報(bào)道的7例相關(guān)患者的資料，這12例患者在支架置入之前嘗試了各種不同的取栓方式，有7例患者嘗試了2種及以上的取栓方式，仍無療效。支架置入術(shù)后，僅1例患者支架后血栓再形成，預(yù)后較差[25]。對于取栓無效的嚴(yán)重病例，支架置入術(shù)可考慮作為一種補(bǔ)救措施。但目前相關(guān)研究較少，且陽性結(jié)果可能為選擇偏倚所致，故在實(shí)際應(yīng)用中需全面考慮患者情況，謹(jǐn)慎選擇。

關(guān)于支架置入術(shù)治療靜脈竇血栓再通不全的報(bào)道較少。未完全再通的靜脈竇血栓逐漸纖維化或鈣化，由此導(dǎo)致靜脈竇狹窄，并出現(xiàn)慢性進(jìn)展性的顱壓增高，這在動物模型及臨床病例中均有發(fā)現(xiàn)。有研究者報(bào)道了17例因顱內(nèi)靜脈竇血栓再通不全引起的靜脈竇狹窄，并行支架置入的患者，其置入位點(diǎn)選擇在壓力梯度大于8 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)的靜脈竇處。多數(shù)患者在隨訪期間高顱壓癥狀得到緩解或明顯改善，然而該研究同時提示相對較高的腦出血發(fā)生率(2/17)，其中1例患者因大量腦出血死亡，這可能與血栓后血管內(nèi)壁不規(guī)則、術(shù)中導(dǎo)絲操作困難，術(shù)后較大劑量抗凝藥物使用相關(guān)[26]。

5 顱內(nèi)靜脈竇血栓形成的病因治療

5.1感染性顱內(nèi)靜脈竇血栓形成 隨著抗生素的廣泛應(yīng)用，感染性顱內(nèi)靜脈竇血栓形成發(fā)病率低，相關(guān)研究報(bào)道較少，僅見于單中心、小規(guī)模研究及案例報(bào)道。其中，感染性海綿竇血栓形成相對多見?，F(xiàn)有研究結(jié)果顯示，感染性海綿竇血栓形成多為繼發(fā)感染，鼻咽部、口腔或中耳為常見的原發(fā)感染部位，葡萄球菌為最常見的病原菌，其次為及曲霉菌[27]。一些特殊病原菌感染可能會導(dǎo)致靜脈竇血栓的發(fā)生，如布魯氏菌、克氏疏螺旋體。有研究報(bào)道了單純皰疹病毒性腦炎可能誘發(fā)靜脈竇血栓形成[28]。

關(guān)于感染性顱內(nèi)靜脈竇血栓形成的治療暫無統(tǒng)一結(jié)論，但足量、足療程的抗感染治療是必要的。現(xiàn)有研究多經(jīng)驗(yàn)性地選用第三、四代頭孢菌素及萬古霉素先行抗感染治療，后通過細(xì)菌培養(yǎng)及藥敏結(jié)果調(diào)整抗感染方案。關(guān)于抗感染周期暫無共識，有學(xué)者提出抗生素使用至少3～4周，應(yīng)積極對原發(fā)感染部位行手術(shù)干預(yù)以清除感染灶?？鼓委熑杂袪幾h，有研究發(fā)現(xiàn)使用抗凝藥物的感染性靜脈竇血栓患者較未使用抗凝藥物的患者，具有更低的死亡率及更高的康復(fù)率[29]。但另有研究發(fā)現(xiàn)抗凝治療與患者預(yù)后無明顯相關(guān)性，并會增大出血風(fēng)險(xiǎn)[27]。

5.2非感染性顱內(nèi)靜脈竇血栓 非感染性顱內(nèi)靜脈血栓形成占靜脈竇血栓形成的大多數(shù)，其病因多樣，內(nèi)在機(jī)制為各種因素引起的高凝狀態(tài)，可分為遺傳性高凝狀態(tài)和獲得性高凝狀態(tài)。遺傳性高凝狀態(tài)多為基因突變所致的凝血功能異常，現(xiàn)研究較多的有蛋白C或蛋白S缺乏、抗凝血酶Ⅲ缺乏、G20210A突變及亞甲基四氫葉酸還原酶基因突變。這類患者多需要長期行抗凝治療，低分子肝素為常用藥物。獲得性高凝狀態(tài)的患者需盡可能消除病因，并根據(jù)頭顱影像學(xué)的變化來指導(dǎo)治療，多數(shù)患者無須長期用藥。

綜上所述，隨著顱內(nèi)靜脈竇血栓形成治療技術(shù)的逐漸發(fā)展，血管內(nèi)治療為抗凝治療無效患者提供新的希望。相對于標(biāo)準(zhǔn)抗凝治療而言，血管內(nèi)治療技術(shù)能更高效地開通血管，挽救患者的生命。臨床工作者們在大膽應(yīng)用血管內(nèi)技術(shù)的同時，更重要的是對患者的綜合評估，謹(jǐn)慎選擇治療方式。未來關(guān)于血管內(nèi)治療的大型對照研究將會進(jìn)一步規(guī)范并發(fā)展該技術(shù)，為患者創(chuàng)造更理想的治療效果。