武凌鴿，徐 燕，李乃適

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院 1內(nèi)分泌科 國(guó)家衛(wèi)健委內(nèi)分泌重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 2呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，北京 100730

免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immune checkpoint inhibitors,ICIs)是近年來(lái)惡性腫瘤治療領(lǐng)域的一項(xiàng)重大突破。其通過(guò)針對(duì)T細(xì)胞的調(diào)節(jié)，增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)，改善惡性腫瘤患者的預(yù)后，現(xiàn)已獲批應(yīng)用于臨床，治療多種腫瘤[1-2]。目前細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4(cytotoxic T lymphocyte associated protein-4,CTLA-4)

單克隆抗體和程序性死亡受體1(programmed death-1,PD-1)及其配體1(programmed death-ligand 1,PD-L1)單克隆抗體是應(yīng)用最廣泛的ICIs[3-4]。然而，ICIs在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)也攻擊正常細(xì)胞，出現(xiàn)免疫相關(guān)不良事件(immune-related adverse events，irAEs)。內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病是ICIs治療中發(fā)生率較高的irAEs，其中以甲狀腺毒癥在內(nèi)的甲狀腺功能障礙最為常見(jiàn)[5]，因此，應(yīng)加強(qiáng)對(duì)此類(lèi)疾病的鑒別診斷和處理。本文討論的甲狀腺毒癥定義為任何原因引起的甲狀腺激素過(guò)多，實(shí)驗(yàn)室表現(xiàn)為游離甲狀腺素(free thyroxine，F(xiàn)T4)和/或游離三碘甲腺原氨酸(free triiodothyronine，F(xiàn)T3)升高[6]；一般來(lái)說(shuō)，血清促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone,TSH)水平較低。本文對(duì)ICIs導(dǎo)致甲狀腺毒癥的相關(guān)發(fā)生機(jī)制、臨床表現(xiàn)、轉(zhuǎn)歸及處理對(duì)策等進(jìn)行綜述，以期為irAEs的監(jiān)測(cè)與管理提供參考。

1 免疫檢查點(diǎn)抑制劑的藥理作用及免疫相關(guān)不良事件發(fā)生機(jī)制

1.1 藥理作用

免疫監(jiān)視是指正常人體免疫系統(tǒng)識(shí)別并殺死惡性細(xì)胞的過(guò)程，其主要由淋巴細(xì)胞介導(dǎo)，免疫監(jiān)視能力減弱對(duì)癌癥進(jìn)展十分重要[7]。某些腫瘤細(xì)胞因其基因出現(xiàn)不穩(wěn)定性突變，從而可以逃脫免疫監(jiān)視[8]。免疫檢查點(diǎn)是指存在于免疫細(xì)胞表面、與免疫功能調(diào)節(jié)相關(guān)的小分子，包括CTLA-4和PD-1等，在人體免疫系統(tǒng)中起保護(hù)作用，防止T細(xì)胞過(guò)度激活而導(dǎo)致炎癥損傷。CD28是T細(xì)胞表達(dá)的免疫檢查點(diǎn)，可與抗原呈遞細(xì)胞上的配體B-7結(jié)合而激活T細(xì)胞[9]。CTLA-4具有比CD28更高的親和力，可與配體B-7結(jié)合以減弱T細(xì)胞活性。與CTLA-4相似，PD-1與其特定的配體PD-L1、PD-L2結(jié)合，可下調(diào)T細(xì)胞和B細(xì)胞活性[1,10]。

ICIs是針對(duì)特定免疫檢查點(diǎn)的特異性抗體，與其結(jié)合后可促使T細(xì)胞大量增殖活化，增強(qiáng)機(jī)體對(duì)腫瘤抗原的免疫攻擊，殺滅腫瘤細(xì)胞。如抗CTLA-4抗體(包括伊匹木單抗、替西木單抗等)可靶向阻斷CTLA-4，抗PD-1抗體(包括帕博利珠單抗、納武利尤單抗、替雷利珠單抗等)及抗PD-L1抗體(包括阿特珠單抗、阿維魯單抗、度伐單抗等)可靶向阻斷PD-1/PD-L1途徑，從而活化T細(xì)胞，破壞腫瘤抗原的免疫耐受性，促使T細(xì)胞識(shí)別并殺死腫瘤細(xì)胞[1]。

1.2 免疫相關(guān)不良事件發(fā)生機(jī)制

在殺滅腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，ICIs導(dǎo)致的免疫系統(tǒng)活性增強(qiáng)將破壞對(duì)其他正?？乖哪褪苄浴＿@種增強(qiáng)活化的T細(xì)胞如不能識(shí)別自體細(xì)胞，進(jìn)而攻擊人體正常器官系統(tǒng)，則會(huì)導(dǎo)致irAEs[11]，細(xì)胞因子增加和補(bǔ)體介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)也可能參與這一過(guò)程[4]。ICIs治療相關(guān)的irAEs涉及皮膚、結(jié)腸、肝、肺和內(nèi)分泌器官等[12]，內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病是最常見(jiàn)的irAEs，包括甲狀腺功能障礙、垂體炎、糖尿病、原發(fā)性腎上腺功能不全等。其中，甲狀腺功能障礙是最常見(jiàn)的ICIs相關(guān)內(nèi)分泌不良反應(yīng)之一[13]，包括甲狀腺功能減退和甲狀腺毒癥兩種表現(xiàn)，主要由ICIs相關(guān)甲狀腺炎導(dǎo)致，也存在ICIs相關(guān)Graves病的報(bào)道。

2 免疫檢查點(diǎn)抑制劑致甲狀腺毒癥發(fā)病機(jī)制相關(guān)研究

2.1 致甲狀腺炎發(fā)病機(jī)制

2.1.1 細(xì)胞學(xué)變化

關(guān)于ICIs引起細(xì)胞學(xué)變化導(dǎo)致甲狀腺炎的機(jī)制尚未清晰闡明。Delivanis等[14]研究發(fā)現(xiàn)，在外周血細(xì)胞總數(shù)不變的前提下，帕博利珠單抗誘導(dǎo)的甲狀腺炎患者循環(huán)中CD14+CD16+單核細(xì)胞表面人類(lèi)白細(xì)胞抗原(human leukocyte antigen,HLA)DR表達(dá)上調(diào)，HLA-DR表達(dá)上調(diào)激活單核細(xì)胞可能是帕博利珠單抗誘導(dǎo)甲狀腺炎的潛在機(jī)制，但具體信號(hào)通路尚不清楚。Angell等[15]對(duì)1例接受納武利尤單抗和伊匹木單抗聯(lián)合治療導(dǎo)致甲狀腺炎的患者進(jìn)行甲狀腺細(xì)針穿刺活檢，發(fā)現(xiàn)除橋本甲狀腺炎典型的淋巴細(xì)胞和組織細(xì)胞聚集體外，還存在大量壞死細(xì)胞及CD163+組織細(xì)胞和淋巴細(xì)胞。雖然自身免疫性甲狀腺疾病患者的甲狀腺組織中可以發(fā)現(xiàn)CD163+細(xì)胞，但通常不與壞死細(xì)胞并存。這一特殊的病理發(fā)現(xiàn)可能為免疫治療相關(guān)甲狀腺炎提供了細(xì)胞學(xué)依據(jù)，但目前證據(jù)尚不足，有待大樣本研究進(jìn)一步證實(shí)。

2.1.2 甲狀腺組織PD-L1/L2表達(dá)的特殊性

Yamauchi等[16]對(duì)5例甲狀腺癌患者的癌旁正常甲狀腺組織進(jìn)行PD-L1和PD-L2 mRNA檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)二者均呈強(qiáng)表達(dá)，提示甲狀腺可能為細(xì)胞毒性T細(xì)胞的首選目標(biāo)。Inoue等[17]發(fā)現(xiàn)PD-L1和PD-L2的高表達(dá)與惡性黑色素瘤患者的納武利尤單抗治療反應(yīng)相關(guān)，納武利尤單抗可能導(dǎo)致正常甲狀腺組織的免疫耐受性降低。由此推斷PD-1配體在甲狀腺中的高表達(dá)是造成ICIs相關(guān)甲狀腺炎的可能發(fā)病機(jī)制，但其相關(guān)分子機(jī)制需更多研究闡明。

2.1.3 甲狀腺相關(guān)自身抗體的作用

甲狀腺相關(guān)自身抗體如甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體(thyroid peroxidase antibody,TPO-Ab)、甲狀腺球蛋白抗體(thyroglobulin antibody,TgAb)是否會(huì)對(duì)甲狀腺irAEs產(chǎn)生主要影響尚無(wú)明確結(jié)論，目前研究?jī)H為起始階段。部分研究發(fā)現(xiàn)ICIs相關(guān)甲狀腺功能障礙患者的TPO-Ab和TgAb升高[14,16,18-25]，且與甲狀腺irAEs的發(fā)生相關(guān)。Kimbara等[26]對(duì)168例接受納武利尤單抗治療的晚期實(shí)體瘤患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)基線TPO-Ab和TgAb陽(yáng)性的患者發(fā)生ICIs相關(guān)甲狀腺功能障礙的比率為40%(14/35)，而基線TPO-Ab和TgAb陰性的患者發(fā)生率僅為7%(9/133)(OR=9.19,95% CI:3.53～23.9，P<0.01)；其中，基線TgAb升高與發(fā)生甲狀腺功能障礙呈顯著相關(guān)(OR=26.5，95% CI:8.18～85.8)。Osorio等[27]的研究也證實(shí)TPO-Ab和/或TgAb陽(yáng)性與發(fā)生甲狀腺功能障礙相關(guān)。由此可見(jiàn)，基線和治療過(guò)程中的TPO-Ab、TgAb升高可能與ICIs致甲狀腺功能障礙有關(guān)，但其具體因果關(guān)系與發(fā)病機(jī)理尚不清楚，需大規(guī)模臨床研究及相關(guān)基礎(chǔ)研究證實(shí)。

2.1.4 遺傳學(xué)研究

遺傳學(xué)方面，有研究表明歐洲人和亞洲人CTLA-4的單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism,SNP)，如CT60、JO31、JO30、JO27-1與甲狀腺炎有關(guān)，同時(shí)也與Graves病相關(guān)[28]，這可能導(dǎo)致某些特定基因的人群更易感甲狀腺炎。但irAEs的發(fā)生是否與CTLA-4的SNP相關(guān)，目前尚無(wú)相關(guān)研究證實(shí)。

2.2 致Graves病發(fā)病機(jī)制

相關(guān)研究提示CTLA-4和PD-L1基因的SNP與甲狀腺irAEs的發(fā)生相關(guān)。Azmat等[29]報(bào)道1例伊匹木單抗致Graves病的案例，提出“CTLA-4抑制劑可激活TSH受體抗體，從而在易感人群中引起Graves病”的假設(shè)。Heward等[30]的研究發(fā)現(xiàn)CTLA-4 G等位基因與Graves病存在關(guān)聯(lián)，且與診斷Graves病時(shí)FT4的濃度存在相關(guān)性，表明該基因可能與Graves病的嚴(yán)重程度關(guān)系密切。Daroszewski等[31]也發(fā)現(xiàn)Graves病患者的血清CTLA-4轉(zhuǎn)錄物水平升高，同樣支持這一假設(shè)。Ting等[32]關(guān)于CTLA-4基因多態(tài)性的研究發(fā)現(xiàn)rs231775和rs3087243可能與中國(guó)成人及兒童Graves病相關(guān)。在甲狀腺相關(guān)眼病方面，高加索人和意大利人CTLA-4外顯子1 SNP的G等位基因攜帶者患病風(fēng)險(xiǎn)增加[33-34]，但在其他人群的研究未證實(shí)其與甲狀腺相關(guān)眼病存在關(guān)聯(lián)[35-38]。有研究證實(shí)PD-L1基因的3個(gè)SNP rs822339、rs2282055和rs1411262與Graves病易感性相關(guān)[39]。Hayashi等[40]也發(fā)現(xiàn)PD-L1內(nèi)含子4中8923位的A/C SNP與Graves病相關(guān)。

3 不同免疫檢查點(diǎn)抑制劑與甲狀腺毒癥的相關(guān)性

由于免疫檢查點(diǎn)抑制劑激活免疫系統(tǒng)，可能攻擊人體正常組織器官導(dǎo)致相應(yīng)的免疫毒性反應(yīng)產(chǎn)生，理論上各種ICIs均可能導(dǎo)致irAEs。Barroso-Sousa等[5]納入38項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)共7551例使用ICIs治療的患者數(shù)據(jù)進(jìn)行薈萃分析，發(fā)現(xiàn)甲狀腺毒癥總發(fā)生率為2.9%；接受聯(lián)合治療的患者比單用伊匹木單抗治療的患者出現(xiàn)甲狀腺毒癥的風(fēng)險(xiǎn)更高(OR=4.27，95% CI:2.05～8.90,P=0.001)；使用PD-1抑制劑的患者比使用伊匹木單抗的患者發(fā)生甲狀腺功能減退的風(fēng)險(xiǎn)更高(OR=1.89，95% CI:1.17～3.05,P=0.13)；使用PD-1抑制劑的患者比使用PD-L1抑制劑的患者發(fā)生甲狀腺毒癥的風(fēng)險(xiǎn)更高(OR=5.36,95% CI:2.04～14.08,P=0.002)；在不同的PD-1抑制劑中，使用納武利尤單抗與帕博利珠單抗的甲狀腺毒癥發(fā)生率分別為2.5%與3.8% (P=0.04)。de Filette等[41]納入101項(xiàng)臨床研究共15 986例接受ICIs治療的患者數(shù)據(jù)進(jìn)行薈萃分析，其甲狀腺毒癥的發(fā)生率分別為：帕博利珠單抗3.7%，納武利尤單抗2.8%，阿維魯單抗2.3%，伊匹木單抗1.4%，伊匹木單抗聯(lián)合納武利尤單抗9.4%，伊匹木單抗聯(lián)合帕博利珠單抗10.4%。兩項(xiàng)薈萃分析均提示，CTLA-4抑制劑和PD-1抑制劑聯(lián)合治療比單藥治療的甲狀腺毒癥發(fā)生率高，而PD-1抑制劑比PD-L1抑制劑的甲狀腺毒癥發(fā)生率高，但此結(jié)論仍有待大規(guī)模臨床研究進(jìn)一步證實(shí)。

4 免疫檢查點(diǎn)抑制劑致甲狀腺毒癥的臨床特點(diǎn)

4.1 臨床表現(xiàn)

ICIs致甲狀腺毒癥的臨床特點(diǎn)多為甲狀腺炎的初期表現(xiàn)，癥狀較輕且無(wú)特異性，多在定期監(jiān)測(cè)甲狀腺功能的過(guò)程中被發(fā)現(xiàn)。其中，體重下降、心動(dòng)過(guò)速(心率>90次/min)是最常見(jiàn)的癥狀，極少數(shù)患者發(fā)展為Graves病，表現(xiàn)為隨時(shí)間推移的甲狀腺毒癥持續(xù)不緩解。Lee等[20]研究發(fā)現(xiàn)，在發(fā)展為甲狀腺毒癥irAEs并有體重記錄的患者中，91%(20/22)接受PD-1抑制劑和CTLA-4抑制劑聯(lián)合治療與89%(8/9)接受PD-1抑制劑單藥治療的患者均出現(xiàn)體重減輕；在有心率記錄的患者中，聯(lián)合治療與單藥治療患者發(fā)生心動(dòng)過(guò)速的比率分別為38%(8/21)和29%(5/17)。但這些癥狀在惡性腫瘤患者中普遍存在，并非甲狀腺毒癥的特異性癥狀。此外，在表現(xiàn)為甲狀腺毒癥的35例患者中，出現(xiàn)嚴(yán)重甲狀腺毒癥的患者少見(jiàn)，僅2例接受聯(lián)合治療的患者出現(xiàn)發(fā)熱、乏力和心率>130次/min。Barroso-Sousa等[5]的薈萃分析表明，發(fā)展為ICIs相關(guān)甲狀腺毒癥的患者中僅3.6%癥狀明顯，同樣證實(shí)此觀點(diǎn)。

目前僅有4例ICIs致Graves病的病例報(bào)道[29,42-44]。所有記錄起病癥狀的患者均表現(xiàn)為心悸，其他癥狀包括體重減輕、食欲增加、懼熱、震顫等?；颊邚闹委煶跗谥涟l(fā)病時(shí)間約3周至8年不等；其中2例促甲狀腺素受體抗體(thyroid stimulating hormone receptor antibody,TRAb)陽(yáng)性[29,42]，其余2例TRAb始終陰性，經(jīng)131I攝取率和99mTc核醫(yī)學(xué)影像檢查診斷為Graves病[43-44]。

現(xiàn)有報(bào)道ICIs致甲狀腺相關(guān)眼病的患者共5例[45-49]，其臨床表現(xiàn)除特征性突眼外，均伴有結(jié)膜炎、復(fù)視、眼瞼下垂、眶周水腫、眼球固定等癥狀。5例患者發(fā)病時(shí)均無(wú)甲狀腺功能亢進(jìn)相關(guān)臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查改變，其中2例TRAb陽(yáng)性，1例未進(jìn)行檢測(cè)，另2例TRAb為陰性，通過(guò)眼部影像學(xué)診斷為甲狀腺相關(guān)眼病[45,49]。

4.2 自然病程與轉(zhuǎn)歸

ICIs致甲狀腺炎的自然病程主要分為甲狀腺毒癥、甲狀腺功能正常、甲狀腺功能減退3個(gè)階段。多數(shù)ICIs致甲狀腺毒癥患者在數(shù)周內(nèi)轉(zhuǎn)為甲狀腺功能減退，而接受聯(lián)合治療的患者轉(zhuǎn)為甲狀腺功能減退所需的時(shí)間可能更短。Lee等[20]回顧了45例ICIs相關(guān)甲狀腺功能障礙患者病史，發(fā)現(xiàn)78%(35/45)的患者最初表現(xiàn)為甲狀腺毒癥，其中80%(28/35)的甲狀腺毒癥患者發(fā)展為甲狀腺功能減退。發(fā)病時(shí)程方面，伊匹木單抗-納武利尤單抗聯(lián)合治療組甲狀腺毒癥的發(fā)病中位時(shí)間(即從首次使用ICIs至生化指標(biāo)首次提示甲狀腺毒癥時(shí)間的中位數(shù))為21 d，而PD-1抑制劑單藥治療組的發(fā)病中位時(shí)間為47 d，可見(jiàn)聯(lián)合治療組的持續(xù)時(shí)間顯著縮短(P=0.006)。ICIs相關(guān)甲狀腺毒癥從發(fā)生到演變?yōu)榧谞钕俟δ軠p退的中位時(shí)程約為4～7周[14,16,18,20]。

4.3 鑒別診斷

因接受ICIs治療的患者多為惡性腫瘤，需定期行碘造影劑檢查以評(píng)估腫瘤進(jìn)展情況。碘致甲狀腺功能亢進(jìn)是指與攝碘量增加有關(guān)的甲亢，簡(jiǎn)稱(chēng)“碘甲亢”，可能為ICIs相關(guān)甲狀腺毒癥病因之一。碘甲亢與其他原因所致的甲狀腺毒癥臨床癥狀相似，鑒別診斷較為困難。碘甲亢易感人群多為老年人(≥65歲)，既往存在單純或彌漫性結(jié)節(jié)性甲狀腺腫、Graves病、長(zhǎng)期服用含碘藥物(如胺碘酮)、來(lái)自碘缺乏地區(qū)等[50]，此類(lèi)人群在ICIs治療期間若出現(xiàn)甲狀腺毒癥應(yīng)高度警惕碘甲亢。放射性碘攝取檢查對(duì)碘甲亢與甲狀腺毒癥的鑒別具有提示作用，Graves病通常表現(xiàn)為放射性碘高攝取，而甲狀腺炎的碘攝取則多為低攝取，在碘暴露后的1～2個(gè)月內(nèi)，碘甲亢患者的放射性碘攝取值通常較低。此外，評(píng)估尿碘濃度(根據(jù)尿碘/肌酐比值和24 h尿碘水平)對(duì)碘甲亢的鑒別也有一定幫助。

ICIs致甲狀腺炎與Graves病的鑒別方面，因ICIs致甲狀腺炎的發(fā)病時(shí)間及持續(xù)時(shí)間均較短，而Graves病的持續(xù)時(shí)間不等，若不及時(shí)干預(yù)則甲狀腺毒癥的持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)；TRAb陽(yáng)性可能更傾向于診斷Graves病，但目前報(bào)道的ICIs致Graves病的病例TRAb陽(yáng)性率并不高；甲狀腺炎的超聲表現(xiàn)多為低血流，而Graves病則相反；甲狀腺炎的放射性碘攝取通常顯著減低，而Graves病則通常為高攝取。另外，有研究指出18F-脫氧葡萄糖(18F-fluorodeoxyglucose,18F-FDG)正電子發(fā)射斷層顯像/計(jì)算機(jī)體層成像有助于發(fā)現(xiàn)甲狀腺炎的早期跡象[14,24-25]，若甲狀腺攝取18F-FDG彌漫性增加則更傾向于甲狀腺炎。

5 免疫檢查點(diǎn)抑制劑致甲狀腺毒癥的處理對(duì)策

5.1 甲狀腺炎的處理對(duì)策

根據(jù)ICIs致甲狀腺炎的起病時(shí)間及由甲狀腺毒癥轉(zhuǎn)為甲狀腺功能減退的時(shí)程長(zhǎng)短，每3～4周監(jiān)測(cè)甲狀腺功能有助于及時(shí)發(fā)現(xiàn)異常并在必要時(shí)進(jìn)行干預(yù)[51]。甲狀腺毒癥時(shí)期的癥狀大多輕微且無(wú)特異性，可不予特殊處理，支持治療即可[20,25]；有明顯癥狀者(如心動(dòng)過(guò)速、震顫、焦慮、懼熱等)可加用β受體阻滯劑至癥狀消失后停藥[51]。Peiró等[52]曾使用較大劑量糖皮質(zhì)激素[潑尼松0.8 mg/(kg·d)]成功緩解2例ICIs致甲狀腺毒癥患者的病情。但目前尚無(wú)β受體阻滯劑或糖皮質(zhì)激素治療效果的系統(tǒng)性研究。因甲狀腺毒癥轉(zhuǎn)為甲狀腺功能減退過(guò)程持續(xù)時(shí)間不長(zhǎng)，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)甲狀腺功能，并及時(shí)給予替代治療，可避免其對(duì)患者生活及腫瘤治療方面產(chǎn)生不利影響。

5.2 Graves病的處理對(duì)策

目前文獻(xiàn)報(bào)道的4例ICIs致Graves病患者處理方法與Graves病的治療相似，即明確診斷后，予以抗甲狀腺藥物治療。1例67歲男性黑色素瘤患者接受伊匹木單抗治療，診斷為Graves病后，口服甲巰咪唑30 mg/d，并維持該劑量，完成所有療程后行手術(shù)切除黑色素瘤病灶及甲狀腺[29]。1例55歲男性黑色素瘤患者接受替西木單抗治療第8年診斷為Graves病，予卡比馬唑40 mg/d治療，8周后FT4恢復(fù)正常水平，12個(gè)月后停藥[42]。1例51歲男性患者接受納武利尤單抗治療，診斷為Graves病后，口服甲巰咪唑20 mg/d，60 d后甲狀腺功能恢復(fù)正常，甲巰咪唑減量為5 mg/d[43]。另1例66歲男性非小細(xì)胞肺癌患者接受納武利尤單抗治療，診斷為Graves病后，口服甲巰咪唑15 mg/d，3個(gè)月后在維持甲狀腺功能正常的情況下減量為7.5 mg/d[44]。該4例患者均無(wú)甲狀腺疾病的既往史和家族史，文獻(xiàn)均考慮為ICIs相關(guān)Graves病，且抗甲狀腺藥物治療取得了較好療效。

目前報(bào)道的5例ICIs致甲狀腺相關(guān)眼病(治療時(shí)均未出現(xiàn)甲狀腺毒癥，僅1例在隨訪2年后出現(xiàn)甲狀腺功能異常[53])患者均接受糖皮質(zhì)激素治療，治療劑量為潑尼松200 mg/d至甲潑尼龍1 g/d不等，患者病情均有一定程度好轉(zhuǎn)[45-49]。

5.3 甲狀腺危象的處理對(duì)策

ICIs致甲狀腺危象較罕見(jiàn)，目前文獻(xiàn)報(bào)道僅3例[54-56]，均以典型的高代謝癥狀起病，病因均考慮為甲狀腺炎，其處理對(duì)策以激素和抗甲狀腺藥物為主，但治療方案不完全相同。其中2例僅使用了中至大劑量糖皮質(zhì)激素，而未使用抗甲狀腺藥物，1例僅使用甲巰咪唑治療；3例患者均較快解除甲狀腺危象，3～5周后甲狀腺功能基本恢復(fù)正常。分析原因，考慮ICIs相關(guān)甲狀腺炎致甲狀腺細(xì)胞被迅速破壞，導(dǎo)致大量甲狀腺激素被釋放，從而誘發(fā)甲狀腺危象。ICIs致甲狀腺危象的相關(guān)研究目前較少，需積累更多臨床資料以加深對(duì)該疾病的認(rèn)識(shí)。

6 免疫檢查點(diǎn)抑制劑致甲狀腺毒癥的預(yù)后

ICIs致甲狀腺毒癥患者多數(shù)臨床轉(zhuǎn)歸為甲狀腺功能減退，應(yīng)用甲狀腺素替代治療后，一般不影響生活質(zhì)量。關(guān)于ICIs致甲狀腺功能障礙患者生存期的相關(guān)研究較少，可能與較好的免疫治療效果及更長(zhǎng)的生存期相關(guān)。Osorio等[27]對(duì)48例接受帕博利珠單抗治療的晚期非小細(xì)胞肺癌患者進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能障礙患者的中位生存期顯著高于甲狀腺功能正常的患者(40個(gè)月比14個(gè)月，HR=0.29,95% CI:0.09～0.94,P=0.029)；前者無(wú)進(jìn)展生存期雖然較后者更長(zhǎng)，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(8個(gè)月比2個(gè)月，HR=0.58，95% CI：0.27～1.21,P=0.14)。但該結(jié)論尚需大樣本研究進(jìn)一步證實(shí)。

7 小結(jié)

甲狀腺毒癥在ICIs治療相關(guān)irAEs中較為常見(jiàn)，其臨床表現(xiàn)多為懼熱、體重減輕等非特異性癥狀。因此，臨床醫(yī)生在使用ICIs的過(guò)程中，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)甲狀腺功能相關(guān)指標(biāo)，及時(shí)予以診治，避免延誤病情。多數(shù)ICIs相關(guān)甲狀腺毒癥患者癥狀較輕，無(wú)需特殊治療，部分患者可加用β受體阻滯劑對(duì)癥治療。對(duì)于ICIs導(dǎo)致的Graves病，以抗甲狀腺藥物和β受體阻滯劑等對(duì)癥治療為主；對(duì)于極少量甲狀腺危象病例，考慮為ICIs相關(guān)甲狀腺炎所致，按照甲狀腺危象治療常規(guī)進(jìn)行處理可得到有效控制，而糖皮質(zhì)激素的使用是否值得推薦尚待進(jìn)一步證實(shí)。隨著ICIs的廣泛應(yīng)用，免疫治療相關(guān)甲狀腺毒癥將越來(lái)越常見(jiàn)，對(duì)其開(kāi)展全方位、多角度的研究具有重要臨床意義。

作者貢獻(xiàn)：武凌鴿負(fù)責(zé)文獻(xiàn)檢索、數(shù)據(jù)分析及文章初稿撰寫(xiě)；李乃適、徐燕負(fù)責(zé)文章初稿修訂；李乃適負(fù)責(zé)文章審校。

利益沖突：無(wú)