向 倩，賈 萍 綜述，高凌云 審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心血管內(nèi)科,重慶 400016)

絕經(jīng)激素治療(MHT)是改善女性圍絕經(jīng)期癥狀最有效、最全面的治療方式，高達(dá)75%的女性因此獲益[1]。然而，有流行病學(xué)證據(jù)表明，使用MHT會(huì)增加心血管疾病的發(fā)病率，尤其是增加靜脈血栓栓塞(VTE)[2]、中風(fēng)和心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)[3]。本文就MHT造成的凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)及纖維蛋白溶解的影響，以及MHT相關(guān)血栓栓塞的研究進(jìn)展綜述如下。

由于女性在絕經(jīng)后缺少雌激素的保護(hù)作用，血液處于高凝狀態(tài)，血栓栓塞事件的發(fā)生率明顯上升。MHT可以通過影響凝血和纖維蛋白溶解活性[4-5]，促進(jìn)血栓形成。某些凝血因子如纖維蛋白原、凝血因子Ⅶ(FⅦ)和纖溶酶原激活物抑制劑(PAI-1)等已被確定為VTE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[6]。

1 MHT對(duì)凝血系統(tǒng)的影響

血液凝固是一系列復(fù)雜的酶促反應(yīng)過程，需要各種凝血因子的參與，按照一定順序相繼激活生成凝血酶，最終使纖維蛋白原變成纖維蛋白。凝血酶原酶復(fù)合物可通過內(nèi)源性凝血途徑和外源性凝血途徑生成，普遍認(rèn)為外源性凝血途徑在體內(nèi)生理性凝血反應(yīng)的啟動(dòng)中起關(guān)鍵性作用，由來(lái)自于血液之外的組織因子(TF)與FⅦa結(jié)合成復(fù)合物后，激活FⅩ為FⅩa并啟動(dòng)凝血反應(yīng)。

1.1FⅦ FⅦ主要在肝臟中表達(dá)，其活性水平可影響外源性凝血途徑，當(dāng)濃度增加或活性增強(qiáng)時(shí)血液處于高凝狀態(tài)，這對(duì)動(dòng)靜脈血栓的形成具有十分重要的意義。不同孕酮衍生物對(duì)FⅦ的影響不同。PEVERILL等[7]發(fā)現(xiàn)，雌激素聯(lián)合醋酸甲羥孕酮組Ⅶ抗原濃度、Ⅶ活化程度及Ⅶ活性水平均低于安慰劑組。HELLGREN等[8]研究結(jié)果顯示，與雌激素聯(lián)合曲美孕酮比較，地屈孕酮組會(huì)增加FⅦ活性和活化程度。

1.2凝血酶原片段1+2(F1+2) 在激活凝血酶原的過程中，F(xiàn)1+2是凝血酶原酶復(fù)合物從凝血酶原上解離出的多肽片段，是凝血酶生成的標(biāo)志物，被認(rèn)為是判斷早期血栓形成的最有效因子[9]。F1+2水平的升高預(yù)示著內(nèi)源性凝血酶的激活，是首次和再發(fā)血栓事件的危險(xiǎn)因素[10]，并且與心血管疾病發(fā)生緊密相關(guān)。

臨床研究表明，在對(duì)圍絕經(jīng)期女性進(jìn)行MHT時(shí)，F(xiàn)1+2水平增加[9,11]，表明體內(nèi)凝血酶生成增多。同樣，研究人員也在VTE患者中觀察到F1+2生成[12]。GOTTASTER等[13]研究結(jié)果顯示，MHT對(duì)F1+2沒有影響，但是在該研究過程中，受試者沒有出現(xiàn)VTE疾病的臨床證據(jù)，因此，可以認(rèn)為在沒有VTE事件臨床危險(xiǎn)因素的健康絕經(jīng)后婦女中，早期短暫增加的F1+2并不具有重要臨床意義。由于F1+2是一種重要的凝血標(biāo)志物，在使用MHT治療時(shí)，需要認(rèn)真判斷其對(duì)血栓形成性疾病的影響作用。

1.3活化蛋白質(zhì)C(APC) 在凝血過程中，F(xiàn)Ⅷa、FⅤa是FⅩ和凝血酶原激活的限速因子。蛋白質(zhì)C系統(tǒng)可使FⅧa和FⅤa滅活。蛋白質(zhì)C系統(tǒng)包括蛋白質(zhì)C、凝血酶調(diào)節(jié)蛋白、蛋白質(zhì)S和蛋白質(zhì)C的抑制物。蛋白質(zhì)C由肝合成，以酶原的形式存在于血漿中，凝血酶可激活蛋白質(zhì)C并使之活化，APC作為抗凝劑，通過滅活FⅤa和FⅧa，抑制FX和凝血酶原的激活，下調(diào)促凝血?jiǎng)┑募?jí)聯(lián)反應(yīng)。蛋白質(zhì)S是APC的輔因子，可大大增強(qiáng)APC對(duì)FⅧa和FⅤa的滅活作用。

活化蛋白C抵抗(APCR)是指當(dāng)FⅤ發(fā)生堿基突變后導(dǎo)致FⅤa被APC的滅活作用減弱，從而使血液處于高凝狀態(tài)。APCR發(fā)病率約為15%，在靜脈血栓患者中占比高達(dá)40%，是至今已知引起靜脈血栓的最常見危險(xiǎn)因素[14]，APCR試驗(yàn)是評(píng)估血漿中凝血現(xiàn)象的常用方法，強(qiáng)陽(yáng)性者比陰性者血栓形成風(fēng)險(xiǎn)約高4倍[15]。對(duì)MHT而言，增加抗APC是與外源性雌激素相關(guān)血栓風(fēng)險(xiǎn)增加的重要途徑[16]，早期檢測(cè)APC活性能夠評(píng)估患者凝血狀態(tài)，預(yù)測(cè)血栓風(fēng)險(xiǎn)。但是使用MHT的絕經(jīng)后女性抗APC生物學(xué)機(jī)制仍不清楚。有研究表明，口服MHT可以影響APC活性[17]，但是GOTTASTER等[13]的研究則未發(fā)現(xiàn)MHT對(duì)APC活性的影響，這種變化的臨床意義仍有待進(jìn)一步研究。

1.4抗凝血酶Ⅲ(ATⅢ) ATⅢ由肝和血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生，能與內(nèi)源性凝血途徑產(chǎn)生的凝血酶、FⅨa、FⅩa、FⅪa、和FⅫa等分子中的絲氨酸殘基結(jié)合，并抑制其活性。正常情況下，ATⅢ主要與內(nèi)皮細(xì)胞表面的硫酸乙酰肝素結(jié)合，增強(qiáng)血管內(nèi)皮的抗凝功能。ATⅢ水平的降低可能有助于凝血過程的增強(qiáng)，其先天性缺乏與復(fù)發(fā)性血栓形成有關(guān)[18]。SCARABIN等[19]比較了口服和經(jīng)皮吸收雌激素對(duì)凝血系統(tǒng)的影響，結(jié)果顯示，口服組ATⅢ水平顯著下降,而經(jīng)皮組ATⅢ無(wú)明顯變化。

2 MHT對(duì)纖溶系統(tǒng)的影響

正常情況下，血栓的溶解主要依賴于纖維蛋白溶解系統(tǒng)。若纖溶系統(tǒng)活動(dòng)亢進(jìn)，可因血栓的提前溶解而有出血傾向；而纖溶系統(tǒng)活動(dòng)低下，則不利于血管的再通，會(huì)加重血栓栓塞。纖溶系統(tǒng)主要包括纖維蛋白溶解酶原、纖溶酶、纖溶酶原激活物與纖溶酶原激活抑制物。纖溶可分為纖溶酶原的激活與纖維蛋白的降解這兩個(gè)基本階段。

2.1纖維蛋白原 纖維蛋白原是由肝臟合成，具有凝血功能的蛋白質(zhì)，也是動(dòng)脈血栓性疾病的重要危險(xiǎn)因素。纖維蛋白原水平升高時(shí)，血液處于高凝狀態(tài)，血流速度減慢，血液黏滯性增加，易于產(chǎn)生血栓，因此被認(rèn)為是VTE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[20]。DEMIROL等[21]的研究發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組比較，雌激素與醋酸甲羥孕酮組能更好地降低纖維蛋白原水平。HELLGREN[8]認(rèn)為，雌激素聯(lián)合地屈孕酮組的纖維蛋白原水平下降比雌激素聯(lián)合曲美孕酮組更為明顯，可以認(rèn)為低纖維蛋白原水平是MHT降低血栓風(fēng)險(xiǎn)的重要機(jī)制之一。

另外，纖維蛋白溶解活性降低也會(huì)導(dǎo)致血栓形成[22]。SIEGERINK等[23]的研究表明，血凝塊溶解時(shí)間(CLT)與深靜脈血栓形成有關(guān)，且CLT可以反映血漿的整體纖維蛋白溶解活性，已可成功用于確定有血栓形成風(fēng)險(xiǎn)女性的纖維蛋白溶解效率[24]。而PAI-1是CLT的主要決定因素。

2.2組織纖溶酶原激活物(t-PA)和PAI-1 生理?xiàng)l件下，血漿中的纖溶酶是以無(wú)活性纖溶酶原形式存在，纖溶酶原在其激活物的作用下發(fā)生有限水解，脫下一段肽鏈而被激活成纖溶酶。纖溶酶原激活物主要有t-PA和尿激酶型纖溶酶原激活物(u-PA)。t-PA是血液中主要的內(nèi)源性纖溶酶原激活物，正常情況下，剛分泌的t-PA具有較弱的纖溶酶原激活作用。在纖維蛋白存在的條件下，t-PA對(duì)纖溶酶原的親和力大大增加，使激活纖溶酶原的效應(yīng)增強(qiáng)約1 000倍；當(dāng)纖維蛋白過多存在時(shí)，纖維蛋白的溶解活性則更強(qiáng)。另外，降低纖維蛋白溶解活性也可導(dǎo)致血栓的形成。

D-二聚體是纖維蛋白降解產(chǎn)物，在臨床上常用作測(cè)量纖維蛋白溶解活性的指標(biāo)，主要反映纖維蛋白的溶解功能，其水平升高說(shuō)明體內(nèi)存在高凝狀態(tài)和繼發(fā)性纖維蛋白溶解亢進(jìn)。研究結(jié)果表明，MHT使用組的D-二聚體水平均升高，與靜脈血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)[6,23]。但是D-二聚體水平范圍為2～7 428 ng/mL[25]，具有高度的個(gè)體間變異，所以不能將D-二聚體水平與血栓栓塞事件的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)聯(lián)。在正常情況下，D-二聚體水平低于500 ng/mL時(shí)即可排除發(fā)生VTE風(fēng)險(xiǎn)，所以其只能作為一種具有高陰性預(yù)測(cè)值的敏感標(biāo)志物。

PAI-1是纖維蛋白溶解酶系統(tǒng)重要的抑制劑之一，其通過與t-PA和u-PA結(jié)合，使t-PA和u-PA滅活，纖溶酶生成減少，導(dǎo)致纖維蛋白降解減少，給血栓形成創(chuàng)造了有利條件。研究表明，在MHT治療后，t-PA和PAI-1抗原水平均降低，但t-PA活性沒有變化[13-15]。PAI-1活性降低，意味著PAI-1變化是女性纖維蛋白溶解增加的主要原因[26]。但是雌激素聯(lián)合不同孕激素及不同劑量的雌激素時(shí)，對(duì)PAI-1的影響有所區(qū)別。因此，選擇何種配伍治療方式對(duì)血栓形成的影響非常重要。

MHT可能會(huì)通過誘導(dǎo)凝血，使絕經(jīng)后女性更易形成血栓。有臨床試驗(yàn)研究表明，MHT會(huì)使既往有VTE病史的女性復(fù)發(fā)VTE風(fēng)險(xiǎn)升高[27]，所以應(yīng)該避免對(duì)這類女性進(jìn)行MHT。但是，絕經(jīng)前女性的內(nèi)源性雌激素可以調(diào)節(jié)內(nèi)膜增厚，減少斑塊的形成。如果絕經(jīng)后未開始MHT，那么雌激素的保護(hù)作用就會(huì)喪失，且很快就會(huì)發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化及靜脈血栓形成等心血管疾病。深入了解MHT對(duì)凝血因子和纖維蛋白溶解過程的影響，可以為絕經(jīng)后MHT對(duì)心血管疾病的影響提供理論支持。

3 MHT相關(guān)血栓栓塞的研究進(jìn)展

MHT的啟動(dòng)時(shí)間、用藥方案、給藥途徑及孕激素的種類等所導(dǎo)致的血栓栓塞性疾病風(fēng)險(xiǎn)不同。合理采用個(gè)體化MHT方案，有助于預(yù)防或降低血栓栓塞性疾病的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)。

3.1啟動(dòng)時(shí)間 對(duì)不同年齡段女性，MHT對(duì)心血管系統(tǒng)的影響不同?！督^經(jīng)激素治療的全球共識(shí)聲明》指出，總體上對(duì)于低于60歲或絕經(jīng)10年內(nèi)(窗口期)的女性，MHT益處大于風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于窗口期內(nèi)的女性，單獨(dú)應(yīng)用雌激素可降低冠心病發(fā)病率和全因病死率，雌孕激素聯(lián)合可降低全因病死率，但對(duì)冠心病發(fā)病率的影響證據(jù)尚不足。早、晚期雌二醇干預(yù)試驗(yàn)(ELITE)的研究結(jié)果顯示，年齡低于60歲、絕經(jīng)時(shí)間低于10年且無(wú)心血管疾病的絕經(jīng)期女性，應(yīng)用MHT不增加冠狀動(dòng)脈粥樣硬化和卒中風(fēng)險(xiǎn)。

3.2用藥方案 單用雌激素與雌、孕激素聯(lián)合運(yùn)用在心血管疾病方面的風(fēng)險(xiǎn)不同，單用雌激素更安全。雌、孕激素聯(lián)合運(yùn)用時(shí)的具體用藥方案上，連續(xù)聯(lián)合方案或序貫方案均有影響。從保護(hù)子宮內(nèi)膜的角度上看，連續(xù)聯(lián)合方案優(yōu)于序貫方案；但從血栓的角度上看，連續(xù)聯(lián)合方案則不如序貫方案。

3.3給藥途徑 婦女健康倡議(WHI)研究的長(zhǎng)期隨訪數(shù)據(jù)及Cochrane的分析顯示，低劑量口服MHT發(fā)生缺血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)可能較小，而經(jīng)皮MHT則無(wú)明顯風(fēng)險(xiǎn)[28]。經(jīng)皮吸收的雌激素之所以不增加血栓形成風(fēng)險(xiǎn),與其吸收、代謝特點(diǎn)有明顯關(guān)系。口服雌激素經(jīng)過肝臟的首過效應(yīng)，影響肝內(nèi)凝血因子與抗凝物質(zhì)的合成，導(dǎo)致凝血系統(tǒng)活性升高而纖溶系統(tǒng)活性相對(duì)降低，血液處于高凝狀態(tài)。經(jīng)皮吸收雌激素不經(jīng)過肝臟代謝,血清中的激素水平更穩(wěn)定[29]。

3.4孕激素的種類 有研究表明，不同類型孕激素引起的血栓形成風(fēng)險(xiǎn)不同，天然孕激素相對(duì)安全，醋酸甲孕酮顯著增加了VTE的風(fēng)險(xiǎn)[30]。meta分析結(jié)果顯示，黃體酮較其他孕激素導(dǎo)致VTE的風(fēng)險(xiǎn)更低，因此推薦使用天然雌、孕激素進(jìn)行MHT[31]。

綜上所述，MHT可能會(huì)增加血栓栓塞性疾病的風(fēng)險(xiǎn)，在使用MHT時(shí)應(yīng)充分考慮其絕經(jīng)時(shí)間、年齡、身體健康狀況等，個(gè)體化選擇合適的MHT治療方案，以達(dá)到最佳的獲益與風(fēng)險(xiǎn)比。